藥物化學(xué)第二章

1、 Central Nervous System DrugsCentral Nervous System (CNS) disorderslAlzheimers Disease (阿爾茨海默氏癥)lParkinsons Disease (帕金森氏癥)lAttentiondeficit (抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征)lHyperactivity Disorder(多動(dòng)癥)lDepression (抑郁癥)lEpilepsy (癲癇)lSchizophrenia (精神分裂癥)lSmoking Cessation (戒煙)睡眠的作用睡眠的作用失眠的危害失眠的危害失眠怎么辦？失眠怎么辦？作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗

2、焦慮作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮l鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。l催眠藥催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。 小劑量小劑量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜中等劑量中等劑量催眠催眠大劑量大劑量麻醉、抗癲癇麻醉、抗癲癇過(guò)量過(guò)量死亡死亡1、巴比妥類（、巴比妥類（20世紀(jì)初）世紀(jì)初） 2、苯并二氮雜卓類（、苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)世紀(jì)60年代）年代） 3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀(jì)世紀(jì)90年代）年代）基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系分類分類命名命名合成通法合成通法臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名化學(xué)

3、命名發(fā)展及常用藥物發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系地西泮地西泮分類：分類：（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物雙取代衍生物巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物巴比妥類藥物NNHHOOOHHNNOOOHHRR5，5-雙取代雙取代（二）理化性質(zhì)：（二）理化性質(zhì)：弱弱酸性溶于氫氧化鈉溶于氫氧化鈉 或或 碳酸鈉溶液碳酸鈉溶液NNOOOHHRR通過(guò)成通過(guò)成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用2、水解性：、水解性： 酰脲結(jié)構(gòu)易水解酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易其鈉鹽

4、水溶液放置易水解放出氨氣水解放出氨氣.n水解速度與溫度、水解速度與溫度、pH有關(guān)有關(guān) : 10%溶液于溶液于35貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22% 如于如于1貯存，二個(gè)月基本無(wú)變化貯存，二個(gè)月基本無(wú)變化 pH,水解水解3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）：、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）：吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。H2O - PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O-

5、+ H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀，淀， 溶于過(guò)量的試劑和氨試液中溶于過(guò)量的試劑和氨試液中 Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH4 c.銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液 ，生成銀鹽沉淀，生成銀鹽沉淀HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRON aAgNO3Na2CO3AgNO3（三）構(gòu)效關(guān)系：（

6、三）構(gòu)效關(guān)系：作用的強(qiáng)弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；作用的強(qiáng)弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；作用時(shí)間的長(zhǎng)短與作用時(shí)間的長(zhǎng)短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)。取代基的代謝難易有關(guān)。RCOOHlgpKapHRCOO 分子形式透過(guò)生物膜分子形式透過(guò)生物膜離子形式產(chǎn)生作用離子形式產(chǎn)生作用)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解離率NHOOOR1HHN135 NNHOOONHOOOHNP = C0/CwNNOOOHHRR根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短分為長(zhǎng)時(shí)、中時(shí)、短時(shí)、超短時(shí)四類。分為長(zhǎng)時(shí)、中時(shí)、短時(shí)、超短時(shí)四類。（四）分類：（四）分類：（五）命名：（五）命名： 化學(xué)命名：

7、化學(xué)命名：以以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體）嘧啶三酮為母體NN通用名：通用名：-barbital，-巴比妥、巴比妥、-比妥比妥加氫加氫（六）合成方法：（六）合成方法：NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br（七）臨床應(yīng)用：（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點(diǎn)：成癮性、缺點(diǎn)：成癮性、耐受性耐受性、安全范圍窄、安全范圍窄使用受限使用受限基本概念：基本概念：根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度，根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方

8、式，宏觀上將藥物分為或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為和和藥物藥物。結(jié)構(gòu)特異性藥物生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切結(jié)構(gòu)特異性藥物生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)相關(guān) 結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系較淺，主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。的關(guān)系較淺，主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 藥物的結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥物的作用機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥物的作用機(jī)制有關(guān)。制有關(guān)。發(fā)展：發(fā)展：20世紀(jì)世紀(jì)60年代發(fā)展的年代發(fā)展的，療，療效好，安全效好，安全作用：作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物， 有些也用作抗癲癇藥有些也用作抗癲癇藥氯氮卓（利眠寧）氯氮卓（利眠寧

9、）1960年首先于用于臨床。年首先于用于臨床。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化后得到結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化后得到地西泮（安定）。地西泮（安定）。（二）發(fā)展及常用藥物（二）發(fā)展及常用藥物氯氮卓（利眠寧）氯氮卓（利眠寧）地西泮（安定）地西泮（安定）地西泮的代謝產(chǎn)物地西泮的代謝產(chǎn)物地西泮的取代基改變產(chǎn)物地西泮的取代基改變產(chǎn)物 在在4,5位并入四氫惡唑環(huán)，可使作用增強(qiáng)。位并入四氫惡唑環(huán)，可使作用增強(qiáng)。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵鹵沙沙唑侖唑侖HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑侖唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖氟他唑侖Flutazolam在苯二氮卓

10、環(huán)在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對(duì)代位上并合三唑環(huán)，增加了對(duì)代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖三唑侖Triazolam【三唑侖】（【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）麻醉藥） 強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每定的五十至一百倍，每次用藥次用藥0.25mg0.5mg，可以伴隨酒精類共同服可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)

11、用，致眠效果大概持續(xù)六個(gè)小時(shí)以上。無(wú)任何六個(gè)小時(shí)以上。無(wú)任何味道，壓碎后溶于水中，味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）（咖啡除外）4片即可，片即可，十十 分鐘起效分鐘起效.母環(huán)：母環(huán)：1 1，4 4苯并二氮雜卓苯并二氮雜卓惡唑類（三）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系（三）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系 1、結(jié)構(gòu)中、結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。 2、1位位N上引入上引入長(zhǎng)鏈烴基長(zhǎng)鏈烴基可延長(zhǎng)作用時(shí)間；可延長(zhǎng)作用時(shí)間； 3位的一個(gè)氫原子可被位的一個(gè)氫原子可被羥基羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性取代，雖然活性稍有下降，但毒性

12、 很低。很低。 7位引入位引入吸電子基團(tuán)吸電子基團(tuán)（如（如-NO2 ）能增強(qiáng)生理活性）能增強(qiáng)生理活性; 5位苯環(huán)的位苯環(huán)的2位引入位引入吸電子基團(tuán)吸電子基團(tuán)（如（如-Cl）可使活性增強(qiáng)。）可使活性增強(qiáng)。3、在、在1,2 位或位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在位并入雜環(huán)，例如：在1,2 位并入位并入三唑環(huán)三唑環(huán)或或咪咪唑環(huán)唑環(huán)，在，在4,5位并入位并入四氫噁唑環(huán)四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對(duì)受體的親和，由于提高了藥物對(duì)受體的親和力和藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強(qiáng)。力和藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強(qiáng)。（四）化學(xué)命名（四）化學(xué)命名地西泮化學(xué)名：地西泮化學(xué)名：（五）地西泮的性質(zhì)（五）地西泮的性質(zhì):1、性

13、質(zhì)：遇酸、性質(zhì)：遇酸(或堿液或堿液)受熱易被水解受熱易被水解 -水解性水解性可逆性水解可逆性水解在肝臟進(jìn)行 去甲基（NHCH3）C-3的羥基化 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出藥物代謝藥物代謝掌握掌握三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥1、酒石酸唑吡坦、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦、阿吡坦3、佐匹克隆、佐匹克隆掌握掌握 antipsychotics陽(yáng)性癥狀陽(yáng)性癥狀指精神功能的異常亢進(jìn)，包括幻覺、妄想、指精神功能的異?？哼M(jìn)，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障礙、反復(fù)的行為紊亂和失控。明顯的思維形式障礙、反復(fù)的行為紊亂和失控。陰性癥狀陰性癥狀指精神功能的減退或缺失，

14、包括情感平淡、指精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語(yǔ)貧乏、意志缺乏、無(wú)快感體驗(yàn)、注意障礙。言語(yǔ)貧乏、意志缺乏、無(wú)快感體驗(yàn)、注意障礙。I型精神分裂癥型精神分裂癥陽(yáng)性癥狀陽(yáng)性癥狀生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功能亢進(jìn)；功能亢進(jìn)；II型精神分裂癥型精神分裂癥陰性癥狀陰性癥狀腦細(xì)胞喪失退化腦細(xì)胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能沒有特別變化（額葉萎縮），多巴胺功能沒有特別變化腦內(nèi)多巴胺的分布及主要功能腦內(nèi)多巴胺的分布及主要功能 ：黑質(zhì)黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有的紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有的DA占全腦含量的占全腦含量的70%以上，以上，是錐體外系是錐體外系 運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞，主要調(diào)控錐體外系

15、運(yùn)運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞，主要調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功能。動(dòng)功能。中腦中腦-邊緣系統(tǒng)：邊緣系統(tǒng)： 調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng)調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng) 中腦中腦-皮層系統(tǒng)：皮層系統(tǒng)： 調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理能力能力 結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)：漏斗系統(tǒng)： 調(diào)控垂體激素的分泌和體溫調(diào)節(jié)調(diào)控垂體激素的分泌和體溫調(diào)節(jié) 延髄化學(xué)感受區(qū)：延髄化學(xué)感受區(qū)： 調(diào)控嘔吐反應(yīng)調(diào)控嘔吐反應(yīng) 具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 l不產(chǎn)生成癮性不產(chǎn)生成癮性 藥物作用特點(diǎn)藥物作用特點(diǎn)nI型型精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)過(guò)多有關(guān)過(guò)多有關(guān)HOHONH2n 本類藥物能阻斷中腦本類

16、藥物能阻斷中腦- -邊緣系統(tǒng)及中腦邊緣系統(tǒng)及中腦- -皮皮質(zhì)通路的質(zhì)通路的DADA受體，減低受體，減低DADA功能功能 , 吩噻嗪類吩噻嗪類 2, 噻噸類（硫雜蒽類）噻噸類（硫雜蒽類） 3, 丁酰苯類丁酰苯類 4, 二苯氮卓類二苯氮卓類5, 其它類其它類氯丙嗪氯丙嗪 、氯氮平、氯氮平抑郁癥屬精神失常的一種，發(fā)病率逐年增高抑郁癥屬精神失常的一種，發(fā)病率逐年增高n臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 情緒異常低落情緒異常低落 常有強(qiáng)烈的自殺傾向常有強(qiáng)烈的自殺傾向第四節(jié)抗抑郁藥第四節(jié)抗抑郁藥 Antidepressants抑郁癥患者抑郁癥患者像打碎自己腦殼的像打碎自己腦殼的海明威和川端康成海明威和川端康成 n內(nèi)源性

17、則是由軀體內(nèi)源性則是由軀體內(nèi)部?jī)?nèi)部因素所引起的抑因素所引起的抑郁癥，帶有明顯的生物學(xué)特點(diǎn)，如遺傳成郁癥，帶有明顯的生物學(xué)特點(diǎn)，如遺傳成分比較突出，是抑郁癥的一種常見類型。分比較突出，是抑郁癥的一種常見類型。抑郁癥的機(jī)制抑郁癥的機(jī)制n與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低或受體功能低與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低或受體功能低下有關(guān)下有關(guān) 去甲腎上腺素（去甲腎上腺素（NENE） 5-5-羥色胺（羥色胺（5-HT5-HT） 多巴胺多巴胺NH2HOHOOHNHONH2H鹽酸丙咪嗪鹽酸丙咪嗪ImipramineImipramine Hydrochloride Hydrochloriden乙撐基替代吩噻嗪的硫乙撐基替代吩噻嗪

18、的硫NNHClNS ClN. HCl發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)n1940s 1940s 合成的二芐亞胺化合物之一合成的二芐亞胺化合物之一n動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn) -作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn)作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn) n臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效 n以后被用作抗抑郁藥以后被用作抗抑郁藥 NNHCl代謝途徑代謝途徑n在肝臟代謝在肝臟代謝n生成活性代謝物去甲丙咪嗪生成活性代謝物去甲丙咪嗪( (地西帕明）地西帕明） nImipramineImipramine和和DesipramineDesipramine均可進(jìn)入血腦屏均可進(jìn)入血腦屏障障NNHCl尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu2

19、-羥基化失活去甲丙咪嗪作用作用n本品適用于治療本品適用于治療 內(nèi)源性抑郁癥內(nèi)源性抑郁癥 外源性抑郁癥外源性抑郁癥 更年期抑郁癥更年期抑郁癥 也可用于小兒遺尿也可用于小兒遺尿 NNHCl氟西汀氟西汀nFluoxetineFluoxetinen百憂解百憂解 S S構(gòu)型為有效藥物構(gòu)型為有效藥物OHNFFFHCl*作用與機(jī)制作用與機(jī)制n選擇性選擇性5-5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRISSRI） 提高提高5-5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒病人的情緒 n用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)用于抗抑郁，選擇性強(qiáng) n與三環(huán)類抗抑郁藥相比與三環(huán)類抗抑郁藥相

20、比 療效相當(dāng)療效相當(dāng) 較少心臟毒性等副作用較少心臟毒性等副作用掌握掌握n作用于身體的傷害性刺激作用于身體的傷害性刺激, ,在腦內(nèi)的反映在腦內(nèi)的反映 保護(hù)性警覺機(jī)能，許多疾病的常見癥狀保護(hù)性警覺機(jī)能，許多疾病的常見癥狀 銳痛銳痛鈍痛，如鈍痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用部位作用部位 外周神經(jīng)外周神經(jīng) 中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn) 環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶 阿片受體阿片受體掌握掌握n對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物輕或消除的藥物 不影響不影響 意識(shí)意識(shí) 不干擾不干擾

21、神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo) 不影響不影響 觸覺及聽覺等觸覺及聽覺等掌握掌握鎮(zhèn)痛藥的作用鎮(zhèn)痛藥的作用n阿片生物堿類：?jiǎn)岱劝⑵飰A類：?jiǎn)岱萵合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶n半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡n內(nèi)源性阿片樣肽類內(nèi)源性阿片樣肽類掌握掌握鎮(zhèn)痛藥缺點(diǎn)：麻醉性鎮(zhèn)痛藥缺點(diǎn)：麻醉性n麻醉止痛（麻醉止痛（Narcotic Analgesics)Narcotic Analgesics)n“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品的藥品” n聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局 列為管制藥物列為管制藥物 毒品（嗎啡、可卡因、大麻毒品（嗎

22、啡、可卡因、大麻）掌握掌握n毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺聽、觸等幻覺 n用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮毒癮” n大劑量使用大劑量使用 則則 可刺激脊髓可刺激脊髓 造成驚厥造成驚厥 整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制 呼吸衰竭而死亡呼吸衰竭而死亡 珍愛生命，拒絕毒品珍愛生命，拒絕毒品嗎啡結(jié)構(gòu)確認(rèn)全過(guò)程嗎啡結(jié)構(gòu)確認(rèn)全過(guò)程:Laurent十1847年做出了第一次正確的元素分析C17H19NO3;Wright做出了海洛因(嗎啡的雙乙?；a(chǎn)物)從而確定了嗎啡含有2個(gè)羥基;Grimaux通過(guò)單甲基化合成codeine推測(cè)了其含有一個(gè)酚羥

23、基;又通過(guò)氧化codeine成codeinone確認(rèn)了分子中有一個(gè)二級(jí)羥基;而最后一個(gè)氧原子因?yàn)槿鄙倩钚员徽J(rèn)為是一個(gè)醚鍵氧;鈀催化氫化嗎啡消耗一當(dāng)量的氧氣,所以推測(cè)其含有一個(gè)孤立雙鍵；由于其堿性以及Vonbraon降解和Hofmann降解使得嗎啡被確認(rèn)為是一個(gè)環(huán)三級(jí)胺;鋅粉粗減壓蒸餾實(shí)驗(yàn)又可以推測(cè)其分子中含有加氧的菲結(jié)構(gòu);有了上述的粗略的推測(cè),Robinson又結(jié)合自己的實(shí)驗(yàn)推測(cè)出嗎啡的分子結(jié)構(gòu),并由隨后Gates的全合成工作證實(shí);1955年,Hodgkin發(fā)表了嗎啡的氫碘酸鹽二水化合物的單晶結(jié)構(gòu)研究;Kartha通過(guò)研究Codeine的氛溴酸鹽二水合化合物最終確定了嗎啡的絕對(duì)構(gòu)型.公元前公元

24、前1500年時(shí)人類已經(jīng)有使用鴉片的記錄年時(shí)人類已經(jīng)有使用鴉片的記錄確切的來(lái)說(shuō),在荷馬的奧德賽中就有詳細(xì)的記載鴉片被用來(lái)平息人的疼痛并可以讓人“忘記所有的煩惱”的記錄,而且至今,仍然沒有一種天然或者合成的藥物能完全代替嗎啡。嗎啡的名字則來(lái)源于它本身嗎啡的名字則來(lái)源于它本身具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)定作用可以使人嗜睡,因此被法國(guó)化學(xué)家澤爾蒂納使用希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯(Morpheus)的名字將其命名為“嗎啡(Morphine)”。Gates的合成（的合成（31步，步，0.06%）Rice的合成的合成(14步，步，29%)一、阿片生物堿類一、阿片生物堿類鹽酸嗎啡（鹽酸嗎啡（Morphine Hydrochl

25、oride） 結(jié)構(gòu)特征：結(jié)構(gòu)特征：1、五個(gè)環(huán)組成的剛性分子、五個(gè)環(huán)組成的剛性分子 2、兩個(gè)羥基、兩個(gè)羥基 3、一個(gè)叔胺、一個(gè)叔胺 4、5個(gè)手性碳（個(gè)手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C環(huán)呈順式。環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式環(huán)呈順式 性質(zhì)：性質(zhì)：1、酸堿兩性、酸堿兩性2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，氧、日光、紫外線或鐵離子催、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，氧、日光、紫外線或鐵離子催化易氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡（偽嗎啡）化易氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡（偽嗎啡）3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰

26、化鐵（普魯士藍(lán)）顯藍(lán)綠色，可待因無(wú)此反應(yīng)，可供鑒別。化鐵（普魯士藍(lán)）顯藍(lán)綠色，可待因無(wú)此反應(yīng)，可供鑒別。 4、脫水重排反應(yīng)：?jiǎn)岱扰c鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生、脫水重排反應(yīng)：?jiǎn)岱扰c鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡，具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化成的阿撲嗎啡，具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化中國(guó)藥典用此反應(yīng)對(duì)鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查中國(guó)藥典用此反應(yīng)對(duì)鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時(shí)，水層呈綠色，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時(shí)，水層呈綠色，醚層呈紅色醚層呈紅色 嗎啡嗎啡作用：為作用：為阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)

27、痛作用強(qiáng)。 副作用：不良反應(yīng)多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。副作用：不良反應(yīng)多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。按國(guó)家頒布的按國(guó)家頒布的麻醉藥品管理?xiàng)l例麻醉藥品管理?xiàng)l例管理。管理。 掌握掌握二、半合成鎮(zhèn)痛藥二、半合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結(jié)構(gòu)中嗎啡結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)的改變官能團(tuán)的改變?nèi)?、全合成?zhèn)痛藥三、全合成鎮(zhèn)痛藥1）嗎啡烴類）嗎啡烴類嗎啡結(jié)構(gòu)中嗎啡結(jié)構(gòu)中基本骨架的改變基本骨架的改變-得到四個(gè)結(jié)構(gòu)類型得到四個(gè)結(jié)構(gòu)類型2）苯嗎喃類）苯嗎喃類3）哌啶類）哌啶類4）氨基酮類）氨基酮類鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶nPethidine Pethidine HydrochlorideHydrochloriden杜冷?。ǘ爬涠。―olantin

28、Dolantin）發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：先作阿托品樣藥物研究（解痙）先作阿托品樣藥物研究（解痙）發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：水解性（酯）水解性（酯）在酸催化下易水解在酸催化下易水解合成合成 OH,HCl, H2SO4OH105108.CH2O, H2SO4150156.CNNaNH2 / ref.SOCl2, C6H66367.CNH230.C. HClNOOClNCl. HClNOONOOHNNHONHOO肝臟代謝肝臟代謝n主要代謝方式主要代謝方式-酯水解、去甲基酯水解、去甲基 產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸產(chǎn)物：哌替啶

29、酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 n與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄 NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸結(jié)合物排出體外n阿片阿片 受體受體 激動(dòng)劑激動(dòng)劑 n用于各種劇烈疼痛的止痛用于各種劇烈疼痛的止痛 鎮(zhèn)痛活性鎮(zhèn)痛活性 為為MorphineMorphine的的1/10 1/10 但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少n起效快，作用時(shí)間短起效快，作用時(shí)間短 n常用于分娩疼痛常用于分娩疼痛 對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小 n 具有解痙作用具有解痙作用 n口服效果較嗎啡好口服效果較嗎啡好 作用及特點(diǎn)作用及特點(diǎn)四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛

30、物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥阿片受體阿片受體內(nèi)源性內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦啡肽腦啡肽n19751975年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn) n在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似 n與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生MorphineMorphine樣作用樣作用 Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與嗎啡作用相似的肽類至少現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與嗎啡作用相似的肽類至少15種，種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽藥物。統(tǒng)稱內(nèi)啡肽藥物。 缺陷：成癮性，穩(wěn)定性問(wèn)題缺陷：成癮性，穩(wěn)定性問(wèn)題未能用于未

31、能用于臨床臨床內(nèi)啡肽類藥物內(nèi)啡肽類藥物五、阿片受體模型五、阿片受體模型n平坦的芳環(huán)平坦的芳環(huán) n堿性中心堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上n有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方烴基突出于平面的前方共同的結(jié)構(gòu)特征為：共同的結(jié)構(gòu)特征為：三點(diǎn)結(jié)合的假想受體圖象三點(diǎn)結(jié)合的假想受體圖象n平坦的結(jié)構(gòu)平坦的結(jié)構(gòu)n平坦的芳環(huán)平坦的芳環(huán) n陰離子部位陰離子部位n方向合適的空穴，方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)與哌啶環(huán)相適應(yīng)n 堿性中心，堿性中心和堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上n 有哌啶或類似于哌啶的空間有哌啶或類似于哌啶的空間

32、結(jié)構(gòu)，烴基突出于平面的前方結(jié)構(gòu)，烴基突出于平面的前方n嗎啡和內(nèi)啡肽類的共同作用嗎啡和內(nèi)啡肽類的共同作用強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥解釋解釋NOHOHHO嗎啡甲硫氨酸腦啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH鎮(zhèn)痛藥研究方向鎮(zhèn)痛藥研究方向n一、尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥一、尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥n二、阿片受體和受體亞型的進(jìn)一步研究二、阿片受體和受體亞型的進(jìn)一步研究n三、尋找新的靶點(diǎn)三、尋找新的靶點(diǎn)n藥例藥例1 1、鎮(zhèn)痛新鎮(zhèn)痛新對(duì)對(duì)受體結(jié)合選擇性不受體結(jié)合選擇性不高，在與高，在與受體結(jié)合的同時(shí)，也能與受體結(jié)合的同時(shí)，也能與 受體受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用 n尋

33、找專屬性的尋找專屬性的受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑可能發(fā)現(xiàn)可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥 1 . 尋 找 專 屬 性 的尋 找 專 屬 性 的 受 體 激 動(dòng)受 體 激 動(dòng)研究結(jié)果：研究結(jié)果：受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑致幻、成癮致幻、成癮2. 2. 提高對(duì)提高對(duì) 受體亞型的選擇性受體亞型的選擇性n研究結(jié)果：研究結(jié)果：n發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 受體具有可能微小差別的二種亞型受體具有可能微小差別的二種亞型 1 1和和 2 2 n 1 1受體受體純鎮(zhèn)痛受體純鎮(zhèn)痛受體 n 2 2受體受體與一些副作用有關(guān)與一些副作用有關(guān) 如呼吸抑制作用等如呼吸抑制作用等 n尋找專屬性的尋

34、找專屬性的 1 1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑可能發(fā)現(xiàn)高效低可能發(fā)現(xiàn)高效低副作用的鎮(zhèn)痛藥副作用的鎮(zhèn)痛藥3. 3. 新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的研究新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的研究n谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn) n可望開發(fā)新型無(wú)成癮性的鎮(zhèn)痛藥，減可望開發(fā)新型無(wú)成癮性的鎮(zhèn)痛藥，減少阿片類藥物的用量和阿片類副反應(yīng)少阿片類藥物的用量和阿片類副反應(yīng) n1，鎮(zhèn)痛藥的，鎮(zhèn)痛藥的分類分類n2，嗎啡的結(jié)構(gòu)，嗎啡的結(jié)構(gòu)改造和修飾改造和修飾n3，半合成鎮(zhèn)痛藥半合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型和代表藥物的結(jié)構(gòu)類型和代表藥物n4，三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說(shuō)三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說(shuō)n5，典型藥物：，典型藥物：?jiǎn)岱取?/p>

35、哌替啶嗎啡、哌替啶中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)n作用部位：大腦、延腦和脊髓作用部位：大腦、延腦和脊髓 n有一定程度的選擇性有一定程度的選擇性 劑量劑量 ，作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度 ，作用范圍作用范圍 ，選擇性選擇性 第六節(jié)中樞興奮藥第六節(jié)中樞興奮藥 Central Stimulants使用時(shí)應(yīng)注意使用時(shí)應(yīng)注意n用量過(guò)大時(shí)用量過(guò)大時(shí), ,強(qiáng)烈的興奮導(dǎo)致驚厥強(qiáng)烈的興奮導(dǎo)致驚厥 過(guò)度抑制過(guò)度抑制, ,危及生命危及生命 n必須細(xì)心觀察病人用藥后的反應(yīng)，注意控必須細(xì)心觀察病人用藥后的反應(yīng)，注意控制用量制用量 分類：分類：依作用部位分類依作用部位分類n1 1，興奮大腦皮層的藥物，興奮大腦皮層的藥物( (精神興奮藥精神興奮藥)

36、 ) 咖啡因等咖啡因等n2 2，興奮延髓呼吸中樞，興奮延髓呼吸中樞 尼可剎米、洛貝林等尼可剎米、洛貝林等n3 3，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物 吡拉西坦、甲氯芬酯等吡拉西坦、甲氯芬酯等按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源分類按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源分類n生物堿類：咖啡因生物堿類：咖啡因n酰胺類衍生物：吡拉西坦酰胺類衍生物：吡拉西坦n苯乙胺類苯乙胺類 n其它類其它類 NNNNOO. H2ONH2NOO主要學(xué)習(xí)內(nèi)容主要學(xué)習(xí)內(nèi)容n1 1，咖啡因，咖啡因n2 2，吡拉西坦，吡拉西坦NNNNOO. H2ONH2NOO咖啡因咖啡因CaffeineCaffeinen三甲基黃嘌呤三甲基黃嘌呤NNNNOO. H2O1

37、37一杯茶一杯茶50mg 50mg 咖啡因咖啡因HCOOHOHONNNONOHNHNHOOOONaOHNNOONHNaNO2, H2SO4NNOONHNOHFe, HClNNOONH2NH2NNOONHNH2ONaOHNNOOHNNNaOHNNOONN. H2O(CH3)2SO41, 嘧啶環(huán)嘧啶環(huán)2, 嘌呤環(huán)嘌呤環(huán)半合成方法半合成方法茶堿的甲基化茶堿的甲基化甲基化甲基化咖啡因咖啡因理化性質(zhì)理化性質(zhì)n1 1，堿性，堿性n2 2，水解開環(huán)，水解開環(huán)n3 3，鑒別反應(yīng)，鑒別反應(yīng)NNNNOO. H2O堿性堿性n極弱，極弱， pKa(HBpKa(HB+ +) 0.6) 0.6 與強(qiáng)酸不能形成穩(wěn)定的鹽與強(qiáng)

38、酸不能形成穩(wěn)定的鹽n如鹽酸、氫溴酸如鹽酸、氫溴酸nCaffeineCaffeine可與有機(jī)酸或其堿金屬鹽等形成可與有機(jī)酸或其堿金屬鹽等形成復(fù)鹽，加大水中溶解度復(fù)鹽，加大水中溶解度 NNNNOO. H2O水解性水解性n水解開環(huán)（酰脲結(jié)構(gòu)）水解開環(huán)（酰脲結(jié)構(gòu)） 對(duì)堿不穩(wěn)定對(duì)堿不穩(wěn)定n與堿共熱與堿共熱, ,（開環(huán)、脫羧）生成（開環(huán)、脫羧）生成咖啡烴咖啡烴 NNNNOHHOONNNNOHH- CO2NaOH, H2ONNNNOOCaffeidine藥例藥例1 1：安鈉咖：安鈉咖n苯甲酸鈉咖啡因苯甲酸鈉咖啡因 n由于分子間形成氫鍵，水溶度增大由于分子間形成氫鍵，水溶度增大n可制成注射劑可制成注射劑 NNNNOO-OOHOH鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)n碘試液反應(yīng)碘試液反應(yīng) 紅棕色沉淀紅棕色沉淀 C8H10N4O2 . HI. 2I2 + NaOH C8H10N4O2 + NaI + 2I2 +