中草藥與化學(xué)藥的相互作用(精)

1、中草藥與化學(xué)藥的相互作用中草藥與化學(xué)藥的相互作用中山大學(xué)藥學(xué)院中山大學(xué)藥學(xué)院中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 黃黃 民民v背景背景v中草藥與化學(xué)藥相互作用概述中草藥與化學(xué)藥相互作用概述v中草藥與化學(xué)藥代謝性相互作用的評(píng)價(jià)技術(shù)中草藥與化學(xué)藥代謝性相互作用的評(píng)價(jià)技術(shù)與方法與方法v中藥與化學(xué)藥的相互作用的臨床意義中藥與化學(xué)藥的相互作用的臨床意義v國(guó)際上對(duì)中草藥管理的相關(guān)準(zhǔn)則及對(duì)其相互國(guó)際上對(duì)中草藥管理的相關(guān)準(zhǔn)則及對(duì)其相互作用研究的指導(dǎo)原則作用研究的指導(dǎo)原則v結(jié)語(yǔ)結(jié)語(yǔ) 1.1.背景背景 背背 景景v中草藥的應(yīng)用日趨廣泛： 約30%的英國(guó)人接受過(guò)草藥治療，一年的費(fèi)用約3100萬(wàn)英鎊； 德國(guó)應(yīng)

2、用草藥的藥費(fèi)更高達(dá)13億英鎊； 美國(guó)替代醫(yī)學(xué)（如：草藥、針炙、推拿等）的就診人數(shù)甚至超過(guò)就診于全科家庭醫(yī)生的次數(shù)。 中草藥的研發(fā) 21世紀(jì)制藥工業(yè)的熱點(diǎn)。 背背 景景v一般認(rèn)為：中草藥為天然的物質(zhì)，比較安全，不良反應(yīng)少，而且治療費(fèi)用較低，對(duì)某些西藥無(wú)效的疾病有一定療效。 v錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)：中藥不良反應(yīng)的發(fā)生數(shù)與嚴(yán)重程度均低于西藥；“中藥無(wú)毒性，無(wú)副作用，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)等”；中藥“有病能治病，無(wú)病能健身”。 中草藥導(dǎo)致的用藥風(fēng)險(xiǎn)受到重視和關(guān)注v19681999年間WTO收到8985份與草藥不良事件相關(guān)的報(bào)告v日本的小柴胡湯事件v歐洲的馬兜鈴酸事件v美國(guó)、加拿大的麻黃素減肥藥事件v我國(guó)中藥注射劑背背 景景背

3、背 景景v有資料表明，57.4%服用化學(xué)藥的患者同時(shí)服用中藥；13.7%服用中藥湯劑的患者又加服化學(xué)藥，中西藥聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)率相當(dāng)大。 v但在中草藥與化學(xué)藥合用的同時(shí)，一方可通過(guò)抑制或誘導(dǎo)藥物代謝酶在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾，或通過(guò)配伍不當(dāng)引起理化方面的配伍禁忌，結(jié)果使另一方療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗，從而產(chǎn)生相互作用。 2.2.中草藥與化學(xué)藥相互作用概述中草藥與化學(xué)藥相互作用概述Herb drug interactions 中草藥與化學(xué)藥的合用，增大了藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相互作用的可能性。有關(guān)中草藥和化學(xué)藥相互作用的報(bào)道不斷增多，這種相互作用發(fā)生率可能高于化學(xué)藥間的相互作用，

4、其原因可能為： Herb Drug Interactions其原因可能為：1)中草藥含有多種活性成分,每種成分或多或少都 對(duì)藥物相互作用有貢獻(xiàn),也增加了產(chǎn)生相互作用的機(jī)會(huì)。2)大多數(shù)中草藥未經(jīng)科學(xué)的臨床前和臨床評(píng)價(jià)。3)大多數(shù)中草藥缺乏良好的質(zhì)量控制而無(wú)法確定其成分。4)許多國(guó)家未設(shè)立綜合監(jiān)督體系以監(jiān)控中草藥不良反應(yīng)和中草藥與化學(xué)藥的相互作用。 Herb Drug Interactions1)含生物堿的中草藥與化學(xué)藥的相互作用如黃連、黃柏、烏頭、延胡索等，含有大量的生物堿。當(dāng)與含金屬離子的化學(xué)藥如，硫糖鋁、西地碘、枸椽酸鉍鉀合用時(shí)，金屬離子可和生物堿絡(luò)合產(chǎn)生沉淀，影響吸收，降低療效。當(dāng)與強(qiáng)堿性

5、藥物合用，如碳酸氫鈉會(huì)影響生物堿類藥物的解離度、妨礙吸收，使治療作用降低。含顛茄類生物堿的中草藥與洋地黃類藥物合用時(shí)，前者可使胃排空減慢，腸蠕動(dòng)減慢，增加洋地黃類藥物的吸收，易導(dǎo)致洋地黃中毒。2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌）2)含甙類的中草藥與化學(xué)藥的相互作用如人參、黃芩、大黃、西洋參等富含甙類。不宜與酸性的化學(xué)藥如，維生素C、煙酸、谷氨酸等合用，因?yàn)樵谒嵝詶l件下，可使甙類分解為甙元和糖，使中藥療效減低。含氰甙成分的桃仁、杏仁、白果等，不能與麻醉、鎮(zhèn)靜、止咳藥如可待因、嗎啡、苯巴比妥等聯(lián)用，以免加重麻醉、鎮(zhèn)靜、止咳藥的呼吸抑制作用。2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌

6、）3)含鞣質(zhì)較多的中草藥與化學(xué)藥的相互作用如大黃、五倍子、老鶴草、地榆、虎杖、訶子等含鞣質(zhì)較多的中草藥，與紅霉素、利福平、制霉菌素、林可霉素等同服時(shí)，可生成鞣酸鹽沉淀物，不易被吸收，降低各自的生物利用度和藥效。含水合型鞣質(zhì)的五倍子、地榆、訶子對(duì)肝臟有一定毒性，與有肝毒性的化學(xué)藥，如氯丙嗪、紅霉素、利福平、異煙肼合用時(shí)，肝毒性增加易發(fā)生藥源性肝病。2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌）4)含酸性成分的中草藥與化學(xué)藥的相互作用含有機(jī)酸的中草藥如五味子、女貞子、山楂、山茱萸等，與碳酸氫鈉、胃舒平、氨茶堿等堿性藥物同服，由于酸堿中和，使中西藥均失效。與氨基甙類抗生素同服，可減少后者的吸收，影

7、響療效。與弱堿性化學(xué)藥如利血平、東莨菪堿等合用時(shí)，會(huì)使腎小管對(duì)后者的重吸收減少，排泄增多，降低療效。2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌）5)含堿性成分的中草藥與化學(xué)藥的相互作用與弱酸性化學(xué)藥如阿司匹林、水楊酸鈉、消炎痛、頭孢類抗生素等同用時(shí)，可使這些藥物的離子化程度增高，腎小管對(duì)其重吸收減少，排泄增加，血藥濃度降低，影響療效。與氨基甙類抗生素同服，使后者吸收增加，排泄減少，提高血藥濃度和療效。與左旋多巴同服，可使相當(dāng)部分左旋多巴分子降解，生成無(wú)生物活性的黑色素，降低療效。2.1常用中草藥與化學(xué)藥的相互作用 （配伍禁忌） 2.2 Examples of herb-drug inter

8、actions 2.2 Examples of herb-drug interactions 2.2 Examples of herb-drug interactionsDrugHerbResult of interactionDigoxinGum guar,St Johns wort,wheat branDecreased plasmadigoxin concentration AspirinGinkgoSpontaneous hyphemaVerapamilSt Johns wortDecreased bioavailability of verapamilWarfaringarlic,g

9、inkgo, ginseng,green tea St Johns wortOver-anticoagulationDecreased anticoagulant effectClinical interactions between herbal medicines and conventional cardiovascular drugsDrugHerbResult of interactionAlprazolamSt Johns wortKavaDecreased plasma levelsof alprazolam Semicomatose stateCaffeineEchinacea

10、Reduction of caffeineoral clearancePhenelzineGinsengSleeplessness, tremorand headachesTrazodoneGinkgoComaMidazolamEchinacea St Johns wortIncreased (oral midazolam) or decreased (systemic midazolam) clearanceDecreased plasma levelsof midazolamClinical interactions between herbal medicines and convent

11、ional drugs affecting the central nervous systemDrugHerbResult of interactionestradiolnorethindrone St Johns wortBreakthrough bleedingcyclosporine St Johns wortdecreased plasma levels M e t f o r m i n chlorpropamidegum guargarlic and karelareduced the absorptionfall in glucose levelspenicillingum g

12、uarthe peak penicillin concentrationand the AUC were reducedprednisoloneliquoriceincreased the plasma prednisolone concentrationsClinical interactions between herbal medicines and other drugs代謝性藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí),在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾,結(jié)果使療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒副作用,或療效減弱甚至治療失敗。由于代謝是大多數(shù)藥物藥動(dòng)學(xué)的重要環(huán)節(jié),因此,代謝性藥物相互作用具有重要的

13、臨床意義。2.3 代謝性相互作用這種代謝性相互作用96%是由CYP450酶介導(dǎo)的。 2.3 代謝性相互作用St. Johns WortSJW含20多種成分，包括黃酮醇、黃酮醇糖苷、雙黃酮、萘并二蒽酮類、?；g苯三酚、利膽醇等。St. Johns Wort圣約翰草在歐美各國(guó)廣泛用于輕、中度抑郁癥的治療。90年代以來(lái)發(fā)現(xiàn)SJW可引起臨床藥物相互作用，能與SJW發(fā)生相互作用的藥物包括環(huán)孢霉素、印地那韋等等。是中草藥-化學(xué)藥相互作用報(bào)道中最常見(jiàn)的草藥St. Johns WortSJW能誘導(dǎo)CYP3A4，是引起臨床藥物相互作用的重要原因.SJW與環(huán)孢霉素、印地那韋、地高辛合用，能顯著降低這些藥物的血藥濃

14、度。Drug Metab Rev.2003;35(1):35-98Induction of CYP3A4 and 2B6 by hyperforin of St. Johns wort through pregnane X receptor (PXR) activation. The binding of hyperforin to PXR produced a complex which was consequently bound by pregnane response element (PRE), leading to the expression of CYP3A4 and 2B6

15、and P-glycoprotein (PgP) .Lancet 2000;355:547-548CsA whole blood trough levels and daily CsA dosage. Example of a representative patient. Y1-axis: CsA whole blood trough level (ng/ml). Y2-axis: Daily dosage of CsA (mg/day). X-axis: Days after the transplant. 提示：SJW與經(jīng)CYP3A4代謝的藥物聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致代謝性相互作用，存在合用的危

16、險(xiǎn)。葡萄柚汁葡萄柚汁Grapefruit juice 葡萄柚汁 (GFJ) 是西方流行的天然植物飲料。 含有各種 呋喃香豆素衍生物，能抑制胃腸道的CYP3A4。 目前的研究表明GFJ能顯著提高CYP3A4底物，如一些 二氫吡啶類鈣拮抗劑、免疫抑制劑、抗HIV藥物的血藥濃度和AUC。Plasma concentrationsof 2-hydroxyatorvastatin acid (above) and 2-hydroxyatorvastatin lactone (below) after a single 10 mg dose of atorvastatin. Water intake gr

17、oup GFJ intake groupBritish Journal of Clinical Pharmacology 2003;57(4): 448455提示：葡萄柚汁與CYP3A4底物聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致代謝性相互作用，存在合并用藥的風(fēng)險(xiǎn)。大蒜Garlic 而大蒜中的成分可能是各種CYP酶亞型的底物、誘導(dǎo)劑和/或抑制劑（取決于大蒜添加物的類型、化學(xué)成分和用藥劑量）。Individual AUC(0, ) values for ritonavir after treatment with a 400-mg single dose of drug alone(A) and with garlic

18、 after the seventh dose of garlic(B). Vertical bars represent mean AUC values for ten participants.British Journal of Clinical Pharmacology 2003;55(2): 199202提示：大蒜與利托那韋等蛋白酶抑制劑聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致代謝性相互作用，存在合并用藥的危險(xiǎn)。Ginkgo biloba extract (GBE) 銀杏葉提取物 (GBE) 1 2 3 1 2 3CYP1A1CYP1A1CYP1A2CYP1A2 Analysis of rat liver

19、CYP1A1, CYP1A2 expression by Western blot (n=6).1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA marker0100200300400500600700control10mg/kg100mg/kgGroupsRelative Density(%)*0100200300400500600control10mg/kg100mg/kgGroupsRelative density(%)*Zhao LZ, Huang M* et al., Curr Drug Metab. 2006;7CYP2B1/2CYP

20、3A1 1 2 3 1 2 30100200300400500600700800control10mg/kg100mg/kgGroupsRelative density(%)*050100150200250300350400control10mg/kg100mg/kgGroupsRelative density(%)* Analysis of rat liver CYP2B1/2, CYP3A1 expression by Western blot (n=6). 1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA markerZhao LZ, Hu

21、ang M* et al., Curr Drug Metab. 2006;7提示：GBE與經(jīng)這些酶（CYP1A1/2，CYP2B1/2，CYP3A1）代謝的藥物合用時(shí)，可能影響這些藥物的代謝，從而產(chǎn)生相互作用。人參Ginseng人參Ginseng其中人參皂苷是最主要的藥理活性成分，目前已分離并完成結(jié)構(gòu)確認(rèn)的人參皂苷約有12種。人參Ginseng3.3.中草藥與化學(xué)藥代謝性相互作用中草藥與化學(xué)藥代謝性相互作用的評(píng)價(jià)技術(shù)與方法的評(píng)價(jià)技術(shù)與方法 研究中草藥與化學(xué)藥相互作用的方法有體外方法、體內(nèi)方法和計(jì)算機(jī)模擬方法。In Vitro Models體外研究中草藥-化學(xué)藥相互作用的技術(shù)和方法，如： 亞細(xì)胞

22、成分 (肝微粒體, 肝勻漿), 肝切片, 原代肝細(xì)胞, cDNA重組酶等。其中，肝微粒體系由于方便快捷易得，條件易于控制，重現(xiàn)性好，適于大批量操作，而被廣泛用于藥物對(duì)CYP酶的作用、藥物相互作用等方面的研究。 In Vitro Models本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)LC/MS/MS方法同時(shí)檢測(cè)6 6種探針的代謝物，以反映6種主要CYP450亞型活性的變化 。He F, Bi HC, Huang M* et al. Rapid Communications in Mass Spectro., 2007, 21(5);該 20種萜類中草藥單體 32種不同類別的黃酮類中草藥單體 丹參酮丹參酮IIA 、隱丹參酮、青

23、蒿素、隱丹參酮、青蒿素 、薄荷醇、樟腦、龍腦、龍膽苦苷、廣、薄荷醇、樟腦、龍腦、龍膽苦苷、廣木香內(nèi)酯、白果內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯木香內(nèi)酯、白果內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯 、銀杏內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯 C、黃芪甲苷、靈芝酸、黃芪甲苷、靈芝酸 A ；金絲桃苷、兒茶素、表兒茶素、葛根素、蘆丁、甘草苷金絲桃苷、兒茶素、表兒茶素、葛根素、蘆丁、甘草苷 、橙皮素、橙皮素 、柚皮、柚皮素素 、高良姜素、高良姜素 、山萘酚、山萘酚 、槲皮素、槲皮素 、異鼠李素、異鼠李素 等等。等等。In Vitro ModelsIn Silico MethodsIn Vivo Studies雖然體外模型能提供快速、高通量的研究中草藥-CYP相互作用

24、的手段和方法，體內(nèi)的相互作用研究仍有著不可取代的重要地位。In Vivo Studies體內(nèi)研究方法如：整體動(dòng)物試驗(yàn)：給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一定劑量的中草藥，考察其對(duì)探針底物在動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響。注意動(dòng)物數(shù)據(jù)外推至人的種屬差異。雞尾酒體內(nèi)探針?lè)?.4.中草藥與化學(xué)藥相互作用中草藥與化學(xué)藥相互作用的臨床意義的臨床意義 中草藥與化學(xué)藥相互作用是中草藥與化學(xué)藥相互作用是“雙刃劍雙刃劍”，如：，如： CYP450CYP450誘導(dǎo)劑能使藥物療效降低，但反過(guò)誘導(dǎo)劑能使藥物療效降低，但反過(guò)在藥物中毒搶救時(shí)卻被視為解毒劑；在藥物中毒搶救時(shí)卻被視為解毒劑； CYP450CYP450抑制劑可能導(dǎo)致治療窗窄的藥物毒抑制劑可

25、能導(dǎo)致治療窗窄的藥物毒副作用的發(fā)生，但有時(shí)可以在臨床被積極副作用的發(fā)生，但有時(shí)可以在臨床被積極利用。利用。 4.1 增加藥物療效中西藥物的協(xié)同、相加作用是臨床上所追求的。例如：口服環(huán)孢素A和鹽酸黃連素可使環(huán)孢素AUC增大；如豆科植物含有的異黃酮衍生物依普黃酮能改善骨質(zhì)疏松癥狀，與雌激素合用效果更佳。止血?jiǎng)┚S生素K、安絡(luò)血與三黃瀉心湯加味的方劑治療上消化道出血，有明顯的加速止血作用。 4.2 降低病人用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)例如：移植病人使用環(huán)孢素后，因免疫力降低，易患感冒等病癥，常并用小柴胡沖劑。有研究觀察到，并用后比用藥前全血環(huán)孢素濃度顯著增高，提示加服小柴胡沖劑能降低環(huán)孢素的用藥劑量，從而降低藥費(fèi)，但應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，以避免毒性的發(fā)生。 其它臨床意義，例如：4.3 發(fā)現(xiàn)一些肝藥酶處置的特異