抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用

1、正常生理狀態(tài)下的凝血/抗凝-纖溶生理情況凝血抗凝/纖溶凝血 血管壁 血小板（、5、3、2等， 特別使血小板產(chǎn)生不可逆聚集）抗凝/纖溶 最重要：（占5070%）：凝血酶、和激肽釋 放酶 蛋白C ：依賴(lài)，V、，與3結(jié)合；增加 纖溶： 其他纖溶酶的抑制物：a2-纖溶酶抑制劑，a2-巨球蛋白， a1-抗胰蛋白酶凝血/抗凝-纖溶 激肽釋放酶前激肽釋放酶膠原暴露 3 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 肽A 肽B 內(nèi)源性途徑X 3+組織因子血管損傷外源性途徑血小板血管損傷血小板聚集血小板栓子+纖維蛋白穩(wěn)定的纖維蛋白凝血塊正常血液凝固模式V凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白降解產(chǎn)物（）尿激酶a

2、2a2a2凝血、纖溶平衡示意圖局部的纖溶與降解目前已認(rèn)識(shí)到纖溶系統(tǒng)不僅起著維持血液中凝血與纖溶平衡的作用，而且參與了細(xì)胞外基質(zhì)的降解激活的纖溶酶不僅可直接降解纖維蛋白及其它成分，且為基質(zhì)金屬蛋白酶（ ）的激活劑,活化腎臟疾病下（病理狀態(tài)）凝血/抗凝-纖溶的變化腎小球疾病的凝血及纖溶障礙機(jī)理原位或補(bǔ)體激活，組織損傷內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng)血小板聚集和活化腎小球內(nèi)微血栓形成腎臟損傷激素治療對(duì)凝血/纖溶的影響刺激血小板增生增加凝血因子活性通過(guò)封閉單核、巨噬細(xì)胞，阻止清除活化的凝 血因子降低肝素的釋放血漿a2水平升高腎病綜合征高凝狀態(tài)膜通透性增加腎小球?yàn)V過(guò) 大量蛋白 低蛋白血癥 血容量下降尿中丟

3、失增加， 肝臟合成增加，導(dǎo)致 血小板聚集 血液濃縮導(dǎo)致抗凝因子及 凝血因子、纖溶酶抑制纖溶酶原減少 因子及脂蛋白增加 高凝狀態(tài) 肝血流量下降皮質(zhì)激素治療 免疫損傷 應(yīng)用利尿劑，血液濃縮腎臟局部纖溶低下腎臟活性下調(diào)和/或1上調(diào)參與多種腎病的進(jìn)展，包括 血栓性微血管病腎損害 狼瘡性腎炎 新月體腎炎 放射性腎炎 系膜增生性腎炎腎臟局部纖溶低下伴腎功能異常者尿纖溶酶原激活物（）活性低下血漿中活性及尿活性明顯低于正常、1活性無(wú)明顯變化，尿活性降低早期腎組織抗原表達(dá)上調(diào)，晚期下調(diào)。腎組織抗原表達(dá)及尿活性均明顯下降凝血/抗凝-纖溶失衡后果 纖維蛋白在腎臟沉積 血管內(nèi)血栓 血管外沉積新月體巨噬細(xì)胞在新月體形成

4、中起重要作用 產(chǎn)生組織促凝劑-外源性系統(tǒng)-纖維蛋白-刺激腎小囊上皮細(xì)胞增生凝血后果凝血后果全身和/或腎臟局部的高凝狀態(tài)： 腎靜脈血栓/外周血管血栓腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、沉積和/或微血栓形成腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、沉積導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制凝血酶和纖維蛋白均能通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)制腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷活化的血小板、增殖合成凝血酶、1、8增殖 和微血栓腎臟微循環(huán)障礙內(nèi)皮細(xì)胞損傷1上調(diào)等抗凝治療的理論依據(jù)抗凝治療的理論依據(jù)腎病綜合征合并血栓栓塞并發(fā)癥雖然沒(méi)有全身的血栓前狀態(tài)，但腎小球局部有纖維蛋白相關(guān)抗原，尤其交聯(lián)纖維蛋白、二聚體的沉積，提示腎小球局部存在高凝狀態(tài)腎炎患者腎小球內(nèi)纖維

5、蛋白相關(guān)抗原沉積與蛋白尿及腎功能減退顯著相關(guān)抗凝治療的理論依據(jù)無(wú)論抗凝藥還是纖溶劑使腎小球減少均能明顯減少蛋白尿、改善腎功能、延緩腎小球硬化的進(jìn)展抗凝治療具有抗凝以外的多方面的作用調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抑制炎癥反應(yīng)、舒張血管、抗補(bǔ)體、抗血小板活化、促進(jìn)纖溶和細(xì)胞外基質(zhì)降解、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成與組裝應(yīng)用抗凝及纖溶劑的臨床指征臨床指征腎靜脈血栓及外周靜脈血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其他原因乳糜腹水舌下靜脈瘀血征明顯腎病綜合征伴嚴(yán)重高脂血癥，利尿反應(yīng)差四肢干燥而腹水為突出表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血小板升高、血色素升高升高縮短血值正常，尿升高血液流變學(xué)證據(jù)血漿相關(guān)抗原升高血下降，1升高病理指標(biāo)微血栓毛細(xì)血管內(nèi)

6、瘀血新月體腎小球內(nèi)相關(guān)抗原存在腎組織表達(dá)下降共同指征病理指標(biāo)病理類(lèi)型 膜性腎病膜增生性腎炎新月體腎炎增生性腎炎（分級(jí)以上）血栓性血小板減少性紫癜其他指標(biāo)長(zhǎng)期使用大劑量激素者有腦血栓及腦梗塞病史者有血小板活化的證據(jù)： -血小板球蛋白（） 血小板顆粒膜蛋白-140（140）血液凈化中抗凝常用抗凝劑/纖溶劑常用抗凝劑/纖溶劑抗凝藥： 肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素、華法林血小板解聚藥： 潘生丁、阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯 吡格雷（泰嘉）、培達(dá)等纖溶藥物： 尿激酶、鏈激酶、蝮蛇抗栓酶、去纖 酶等中藥：保腎康、丹參、水蛭等其他：前列地爾、燈盞細(xì)辛等抗凝藥的機(jī)制及應(yīng)用普通肝素能夠催化抗凝血酶（），滅活凝血

7、酶（a）以及凝血因子a、a、a、a，從面發(fā)揮抗凝和抗栓作用。不同分子量肝素組分催化來(lái)活a以及a的強(qiáng)度是不同的。高分子量肝素主要催化a的滅活，主要催化a的滅活。如果定義普通肝素的抗a比率為1：1，則的抗a比率為1：21：4。肝素與低分子肝素中和內(nèi)皮細(xì)胞的電荷抑制脂多糖、干擾素-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞組織因子、1-2表達(dá)等普通肝素和均可以直接抑制血小板粘附，促進(jìn)組織因子途徑抑制物（）釋放有促纖溶的作用，本身具有促進(jìn)纖維蛋白溶解的作用阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和活化肝素及低分子肝素不依賴(lài)于的抗凝和抗栓作用肝素及低分子肝素不依賴(lài)于的非抗凝作用抗炎作用：防止多形核白細(xì)胞（）和淋巴細(xì)胞移出血管至炎癥外

8、抗補(bǔ)體活性降低炎細(xì)胞的活性，比如能與單核細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、降低單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞促凝活性能抑制產(chǎn)生超氧陰離子，抑制中性粒細(xì)胞酶阻抑肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子抑制系膜細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6（6）抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（1）肝素及低分子肝素不依賴(lài)于的非抗凝作用調(diào)節(jié)細(xì)增殖作用：小劑量肝素（中位有效劑量25）抑制系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，大劑量肝素（中位有效劑量200500）也能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖機(jī)制：促進(jìn)從無(wú)活性的復(fù)合物中釋放出來(lái)，后者促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖并抑制其他類(lèi)型細(xì)胞增殖；促進(jìn)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制介導(dǎo)的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖； 阻

9、抑 )和1的釋放肝素及低分子肝素不依賴(lài)于的非抗凝作用其機(jī)制：通過(guò)直接活化受體或促進(jìn)與受體的相互作用，通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮()，促進(jìn)的形成促進(jìn) 敏感鉀通道活化使血管平滑肌松弛另抑制1的釋放，并減弱血管對(duì)外源1的反應(yīng)肝素具有擴(kuò)張血管和降低血壓的作用：對(duì)脂質(zhì)代謝的影響：低分子肝素可以促進(jìn)脂蛋白脂酶的釋放和保護(hù)其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素?zé)o作用調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)降解酶活性，促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解肝素及低分子肝素不依賴(lài)于的非抗凝作用普通肝素與低分子肝素的區(qū)別 普通肝素 低分子肝素治療方案 復(fù)雜 簡(jiǎn)單，劑量單一生物利用

10、度 低 高半衰期 23h 35h出血傾向 較大 小血小板減少 易產(chǎn)生 不易骨質(zhì)疏松 抑制骨形成只只影響骨形成 促進(jìn)骨吸收降脂作用 無(wú) 有 主要作用 滅活a 催化a的滅活不同低分子肝素的比較 抗的活性 抗 性質(zhì) 產(chǎn)地 劑型 劑量 （）立邁青 100 4.0 鈣鹽 中國(guó)兆科 粉劑 2500/5000克塞 100 3.8 鈉鹽 法國(guó) 水劑 速避林 95 3.6 鈉鹽 賽諾菲 水劑 0.30.6法安明 140 2.7 鈉鹽 瑞典 水劑 5000栓復(fù)新 80 3.5 鈉鹽 意大利 水劑 0.4天普洛新 不詳 2.54.0 鈣鹽 中國(guó) 水劑 5000吉派林 不詳 34.1 鈉鹽 中國(guó) 水劑 香豆素類(lèi)華法林

11、抑制肝臟合成凝血酶原、凝血因子X(jué)、，通過(guò)與維生素K的竟?fàn)帉?duì)抗而發(fā)揮其藥理作用13d才起作用，停藥數(shù)天后才消失抗凝劑的用法肝素：50100 14d為1療程低分子肝素：5000u，4060,皮下注射 或靜點(diǎn),312月華法林：2.53低分子肝素治療增殖性腎炎41例增殖性腎炎: 腎病綜合征27例,急進(jìn)性腎炎綜合征5例,慢性腎炎綜合征9例,均為激素治療不敏感的患者 有中等度以上系膜細(xì)胞增殖及不同程度硬化,并有新月體形成、粘連、微血栓及纖維蛋白相關(guān)抗原()沉積等腎小球內(nèi)凝血表現(xiàn) 病理診斷包括局灶節(jié)段腎小球硬化(9例)、新月體腎炎(4例)、膜增殖性腎炎(6例)、腎病(11例)和狼瘡性腎炎(11例)低分子肝素

12、治療增殖性腎炎 表1尿蛋白和肌酐清除率變化(x) 組別 例數(shù) 尿蛋白(24h) 肌酐清除率()對(duì)照組0周 20 5.810.69 59.504.43 4周 20 4.600.71* 62.434.73 8周 14 3.981.10* 58.576.53 12周 7 4.531.49* 57.007.93觀察組0周 21 6.220.89 50.106.19 4周 21 2.770.59* 56.106.10 8周 11 3.100.68* 57.208.53 12周 7 2.370.84* 58.3411.13注:配對(duì)檢驗(yàn)治療前后比較,*P0.05,*P0.01;兩組治療前后差值比較,P0.0

13、5等用低分子量肝素針對(duì)有高凝狀態(tài)的66例成人腎病綜合征患者進(jìn)行了治療,有效防治血栓栓塞并發(fā)癥,但未報(bào)道尿蛋白和腎功能變化守田吉孝等用低分子量肝素治療10例增殖性腎炎并伴有不同程度硬化的患者進(jìn)行自身對(duì)照觀察,4周后尿蛋白由2.41.924h降至1.81.424h,但也未發(fā)現(xiàn)腎功能有改善低分子肝素治療增殖性腎炎血小板解聚藥的作用機(jī)理腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶5膜磷脂花生四烯酸2(H2)2環(huán)氧化酶誘導(dǎo)血小板聚集及血管收縮阿司匹林(-)噻氯匹定激活西洛他唑抑制氯吡格雷雙嘧達(dá)莫抑制2合成酶藏顆粒釋放反應(yīng)(,5)二次聚集受體單抗不同血小板解聚藥的比較 氯吡格雷 噻氯匹定 阿司匹林 西洛他唑作用機(jī)理 抑制血小板

14、 與氯吡格雷 抑制環(huán)氧 抑制磷酸二 受體,同 相似 化酶 酯酶,抑制 時(shí)抑制花生 ,膠原 四烯酸,膠原, 腎上腺素 凝血酶等引起 花生四烯酸生物利用度 口服易吸收 2448h 抗酸藥保護(hù) 雙分隔模型 2h達(dá)高峰 才發(fā)揮作用 劑及食物影響 t1/2 a:218h ,影響其吸收 藥效 為噻氯匹定 弱 對(duì)非2依 為阿司匹 6倍以上 賴(lài)的血小板聚 林的7.27.8 集無(wú)效 倍安全性 胃腸道發(fā)生 副作用多重 胃腸道反應(yīng)多 頭暈頭痛4.19% 率低于阿司 胃出血2.66% 消化道1.55% 匹林且輕 中粒減少 心悸1.19% 罕見(jiàn)中粒 (2.4%) 血小板減少 阿司匹林 40100 雙嘧達(dá)莫 150300

15、氯吡格雷 2550 西洛他唑 50100纖溶藥物的應(yīng)用尿激酶尿激酶()系促纖溶藥物改善腎病綜合征時(shí)高凝狀態(tài)和減輕腎病綜合征的癥狀,對(duì)降低腎病綜合征時(shí)并發(fā)血栓的危險(xiǎn)性具有一定的意義國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)具有降蛋白尿、改善腎功能作用重復(fù)活檢病例減少促纖溶藥物有可能可通過(guò)清除沉積的纖維蛋白，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，阻抑腎小球內(nèi)凝血向炎癥轉(zhuǎn)化而延緩的進(jìn)展尿激酶治療75例 分級(jí)級(jí)的腎?。ǎ╇S機(jī)分單用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（A）組(苯那普利10) 及尿激酶（）聯(lián)合苯那普利組（組），對(duì)比觀察兩組的療效及聯(lián)合 A對(duì)其血漿的影響。治療3個(gè)月時(shí)組與A組總有效率分別為69.57%、39.47%，P0.05。A組尿酶無(wú)顯著變化、

16、肌酐清除率（）顯著下降，及纖維蛋白原（）無(wú)顯著變化治療而組尿酶明顯下降、無(wú)明顯變化， 延長(zhǎng)、水平明顯降低，可使患者低下的血漿 及尿活性得以恢復(fù)，而不影響其血漿1水平，使穩(wěn)定，80.95% (17/21)患者尿蛋白在1.0以下。37例中僅3例輕微出血。 結(jié)果表明 聯(lián)合治療中晚期病變療效優(yōu)于單用者，可使患者的纖溶能力提高，為一種安全有效的方案。 尿激酶的用法用法以每日6萬(wàn)u 加入5 250 中靜點(diǎn) ，連續(xù) 14天 或每日10萬(wàn)u，連續(xù)10天 為1療程,間隔2630天用1療程,連續(xù)用3個(gè)療程，以后依病情間隔12月使用1療程劑量因人而異,2萬(wàn)10萬(wàn)溶栓治療：6h內(nèi)溶栓最佳尿激酶治療的臨床研究以激素、利尿劑及尿激酶治療35例原發(fā)性腎病綜合征合并急性腎衰尿激酶6萬(wàn)至10萬(wàn)單位加5300靜點(diǎn)1020d,先用2至5d尿量增多后加