符合FDA、歐盟清潔驗(yàn)證要求的GMP清洗設(shè)備

1、符合FDA、歐盟清潔驗(yàn)證要求的GMP清洗設(shè)備2/122清洗設(shè)備的應(yīng)用3/1221. GMP、FDA法規(guī)對(duì)清洗設(shè)備的要求及驗(yàn)收關(guān)注點(diǎn)2. GMP、FDA法規(guī)對(duì)清洗設(shè)備驗(yàn)證文件的要求3. 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的清潔驗(yàn)證4. 案例分享目錄4/122第一部分GMP、FDA法規(guī)對(duì)清洗設(shè)備的要求及驗(yàn)收關(guān)注點(diǎn)5/1222010年 US FDA 483缺陷分布6/122法規(guī)和指南清洗被視為一種工藝過(guò)程 遵照2011年1月份發(fā)布的FDA指南 - 工藝驗(yàn)證一般原則與慣例 ICH （國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）指南建議 Q8：制藥開(kāi)發(fā) Q9：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 Q10：藥品質(zhì)量體系7/122針對(duì)成品藥的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的FDA法規(guī)參見(jiàn)

2、21 CFR Part 210 和 211。 FDA 21CFR Part 211 211.63 設(shè)備設(shè)計(jì)，尺寸，及安放位置 211.65 設(shè)備構(gòu)造 211.67 設(shè)備清洗及維護(hù) 211.68 自動(dòng)化、機(jī)械及電子設(shè)備211.65 (設(shè)備制造) 提供了有關(guān)設(shè)備設(shè)計(jì)方面的限定信息: 設(shè)備表面與各種成分、中間體或藥品接觸不產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)和吸附作用，保證藥品的安全性、均一性、效價(jià)、質(zhì)量或純度不變 法規(guī)和指南8/122該行業(yè)依靠其他標(biāo)準(zhǔn)和指引進(jìn)行設(shè)備的設(shè)計(jì)： ASME BPE (生物工程設(shè)備) 設(shè)備設(shè)計(jì) 文件 GAMP (藥品自動(dòng)化生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范) 控制系統(tǒng) 21 CFR Part 11 (電子簽名和記

3、錄)法規(guī)和指南9/122 清潔的目標(biāo)： 降低或排除不可接受的污物、殘留物和/或微生物的濃度 維護(hù)產(chǎn)品完整性 批到批 產(chǎn)品到產(chǎn)品 符合規(guī)范條例（cGMP) 備注：手動(dòng)和自動(dòng)化清洗的許多步驟類(lèi)似自動(dòng)化清洗的優(yōu)勢(shì)10/122 去除殘留物的方法 人工清洗 機(jī)械清洗 CIP(在位清洗） COP(離位清洗）自動(dòng)化清洗的優(yōu)勢(shì)11/122人工清洗 難以驗(yàn)證 難以控制所有的清洗參數(shù) 清洗和沖洗效果不一致 難以文件化 不被FDA認(rèn)可 無(wú)法重現(xiàn)理想的清洗參數(shù) 例如高溫條件 難以控制費(fèi)用 水和清潔劑的消耗 勞動(dòng)密集型操作 存在化學(xué)品、熱水等的使用安全問(wèn)題自動(dòng)化清洗的優(yōu)勢(shì)12/122自動(dòng)化清洗的優(yōu)勢(shì)自動(dòng)化清洗 更容易驗(yàn)

4、證 對(duì)所有的清洗參數(shù)進(jìn)行控制 能夠獲得一致的清洗和沖洗結(jié)果 可以將工藝數(shù)據(jù)記錄下來(lái) 對(duì)于一些理想的清洗參數(shù)能夠復(fù)制 操作成本更低些 公用工程和清洗劑的消耗有限 減少勞力 能夠減少化學(xué)品、熱水等使用方面的安全問(wèn)題13/122第二部分GMP、FDA法規(guī)對(duì)清洗設(shè)備的要求14/122GMP清洗機(jī)的確認(rèn)SIA-系統(tǒng)影響性評(píng)估CCA-部件關(guān)鍵性評(píng)估DQ-設(shè)計(jì)確認(rèn)IQ-安裝確認(rèn)OQ-運(yùn)行確認(rèn)PQ-性能確認(rèn)15/122傳統(tǒng)的調(diào)試和確認(rèn)與 基于風(fēng)險(xiǎn)分析的調(diào)試和確認(rèn)傳統(tǒng)C&Q指南新型基于風(fēng)險(xiǎn)的方法工藝驗(yàn)證工程變更管理QA 變更控制IQ & OQ調(diào)試增強(qiáng)型設(shè)計(jì)審核設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)PQ工藝驗(yàn)證工程變更管理QA 變更控制性能測(cè)

5、試確證測(cè)試設(shè)計(jì)審核設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)PT16/122設(shè)備、設(shè)施與公用工程確認(rèn)V模型17/122系統(tǒng)影響性評(píng)估（SIA）這些系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及應(yīng)用決定它們的影響停車(chē)設(shè)施電梯辦公室空調(diào)系統(tǒng)冷卻水系統(tǒng)生產(chǎn)用空調(diào)系統(tǒng)樓宇控制系統(tǒng)蒸汽滅菌柜僅GEP GEP 和 確認(rèn)無(wú)影響間接影響直接影響純化水系統(tǒng)18/122系統(tǒng)影響性評(píng)估（SIA）ISPE-系統(tǒng)影響性評(píng)估流程確定系統(tǒng)確定系統(tǒng)范圍邊界系統(tǒng)是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響系統(tǒng)是否與直接影響系統(tǒng)相連接無(wú)影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)制定支持原理是是否否19/122系統(tǒng)影響性評(píng)估（SIA）判定問(wèn)題直接影響系統(tǒng)判定問(wèn)題1、系統(tǒng)是否直接影響關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵質(zhì)量屬性？2、系統(tǒng)是否與產(chǎn)品

6、或 工藝流直接接觸 ，并對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)？3、系統(tǒng)是否提供輔料或用于生產(chǎn)某一成分或溶劑，而這些物質(zhì)的質(zhì)量（或其缺失）可能對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)？4、系統(tǒng)是否用于清潔、消毒或滅菌，并且系統(tǒng)故障可能導(dǎo)致清潔、消毒或滅菌的失敗，從而給患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)？5、系統(tǒng)是否提供一個(gè)合適的環(huán)境（如：氮?dú)獗Ｗo(hù)，溫濕度的維護(hù)，且這些參數(shù)為產(chǎn)品CPP的一部分時(shí)） 來(lái)控制與患者相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)？6、系統(tǒng)是否產(chǎn)生，處理或存儲(chǔ)用于產(chǎn)品放行或拒收的數(shù)據(jù)，關(guān)鍵工藝參數(shù)，或21 CFR Part 11和EU GMP Vol. 4, Annex 11中相關(guān)的電子記錄？7、系統(tǒng)是否提供容器密封或產(chǎn)品保

7、護(hù)，如失敗將會(huì)給患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е庐a(chǎn)品質(zhì)量下降？8、系統(tǒng)是否提供產(chǎn)品識(shí)別信息（如：批號(hào)，有效期，防偽標(biāo)志）？9、系統(tǒng)是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有直接影響，但是支持直接影響系統(tǒng)？20/122部件關(guān)鍵性評(píng)估（CCA）關(guān)鍵非關(guān)鍵直接影響間接/無(wú)影響GEP+ 確認(rèn)GEP系統(tǒng)部件21/122部件關(guān)鍵性評(píng)估（CCA）確定部件/功能部件關(guān)鍵性評(píng)估關(guān)鍵部件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)一步控制措施接受風(fēng)險(xiǎn)非關(guān)鍵部件否調(diào)試采取當(dāng)前措施風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性降低采取當(dāng)前措施再次評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性高或中再次評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性中22/122部件關(guān)鍵性評(píng)估（CCA）判定問(wèn)題序號(hào)問(wèn)題1部件是否用于證明符合所注冊(cè)工藝的規(guī)定？2功能/部件是否用于控制一個(gè)關(guān)鍵工藝參

8、數(shù)？3功能/部件的正常操作或控制對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響。4從功能/部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文件的一部分？5部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸？6功能/部件是否用于獲得，維護(hù)或測(cè)量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對(duì)控制系統(tǒng)性能無(wú)獨(dú)立的驗(yàn)證？7功能/部件是否用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？23/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 評(píng)估為關(guān)鍵性部件將繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。24/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目示例功能/關(guān)鍵部件如注射用水的儲(chǔ)罐；反應(yīng)罐的攪拌和溫度傳感器等說(shuō)明/任務(wù)如注射用水的儲(chǔ)罐是用于注射用水的存儲(chǔ)和分配；反應(yīng)罐的攪拌是用于促進(jìn)產(chǎn)品的

9、反應(yīng)；反應(yīng)罐的溫度傳感器是用于反應(yīng)過(guò)程中溫度的監(jiān)控等。失效事件如儲(chǔ)罐的材質(zhì)不當(dāng)、焊接不符合要求、表面拋光度不符合要求、鈍化不符合要求；攪拌型式（框式、槳式）選擇不當(dāng)、攪拌參數(shù)范圍設(shè)置不合理；溫度傳感器精度不符合要求、不在校準(zhǔn)期內(nèi)等。最差情況影響該部件可能產(chǎn)生的最壞影響情況， 如造成交叉污染、混淆、產(chǎn)品滯留、產(chǎn)品暴露、人員和環(huán)境暴露等。25/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5、3、1高、中、低定性法定量法評(píng)價(jià)三要素嚴(yán)重性可能性可檢測(cè)性一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的判定依靠風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性或風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)（RPN）來(lái)定義26/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估27/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估28/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估29/12

10、2關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來(lái)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。 將采用如下方法來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別 可能性低 可能性中 可能性高 嚴(yán)重性高 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1 嚴(yán)重性中 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1 嚴(yán)重性低 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2 30/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在此步將對(duì)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行評(píng)價(jià)。 在進(jìn)行評(píng)價(jià)之后，將風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和可檢測(cè)性合并到一起來(lái)確定整體的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性，通過(guò)如下方式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性進(jìn)行評(píng)價(jià)：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性可檢測(cè)性低 可檢測(cè)性中 可檢測(cè)性高 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別高 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別高 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別中 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別高 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別中 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)

11、先級(jí)別低 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別中 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別低 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別低 31/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 評(píng)估的目的，是每個(gè)關(guān)鍵部件將根據(jù)其所執(zhí)行的功能而確定其最高的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為中、高級(jí)（RPN9）必須給出合理建議，并決定適宜的控制方法。32/122關(guān)鍵部件/功能風(fēng)險(xiǎn)控制1 需要進(jìn)行設(shè)計(jì)變更的內(nèi)容2 需要編寫(xiě)SOP的內(nèi)容3 需要增加技術(shù)規(guī)格的信息4 需要進(jìn)行確認(rèn)/驗(yàn)證的內(nèi)容5 其他，如培訓(xùn)等活動(dòng)33/122DQ-設(shè)計(jì)確認(rèn)目的設(shè)計(jì)確認(rèn)的目的設(shè)計(jì)確認(rèn)主要是對(duì)系統(tǒng)/設(shè)備選型和技術(shù)規(guī)格、技術(shù)參數(shù)和圖紙等文件的適用性的審查，通過(guò)審查確認(rèn)系統(tǒng)/設(shè)備用戶要求說(shuō)明中的各項(xiàng)內(nèi)容得以實(shí)施。考察系統(tǒng)/設(shè)

12、備是否適合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、設(shè)備控制、校準(zhǔn)、維修保養(yǎng)等方面的要求。提供有用的信息以及必須的建議，以利于系統(tǒng)/設(shè)備的制造、安裝和驗(yàn)證。34/122DQ-設(shè)計(jì)確認(rèn)內(nèi)容設(shè)計(jì)確認(rèn)的內(nèi)容先決條件確認(rèn)圖紙確認(rèn)設(shè)備結(jié)構(gòu)確認(rèn)工藝要求確認(rèn)材料材質(zhì)及表面處理確認(rèn)自控系統(tǒng)確認(rèn)儀器儀表確認(rèn)公用系統(tǒng)確認(rèn)清潔確認(rèn)安全確認(rèn)35/122IQ-安裝確認(rèn)目的安裝確認(rèn)的目的目的為檢查和證明GMP清洗機(jī)是按照相應(yīng)設(shè)計(jì)文件以及生產(chǎn)商/供應(yīng)商提供安裝手冊(cè)要求進(jìn)行安裝，各部件安裝正確，能夠滿足中國(guó)GMP和設(shè)計(jì)要求。安裝確認(rèn)將確定支持文件、質(zhì)量文件存在；儀器儀表已經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)。安裝確認(rèn)檢查的結(jié)果將按照該驗(yàn)證方案進(jìn)行記錄。36/122IQ-安裝確

13、認(rèn)內(nèi)容安裝確認(rèn)的內(nèi)容先決條件確認(rèn)文件確認(rèn)安裝確認(rèn)P&ID圖確認(rèn)部件確認(rèn)材料/材質(zhì)確認(rèn)表面處理確認(rèn)儀器儀表校準(zhǔn)確認(rèn)公用系統(tǒng)確認(rèn)潤(rùn)滑劑確認(rèn)排水能力確認(rèn)輸入/輸出確認(rèn)電控柜和電路圖確認(rèn)軟件安裝確認(rèn)過(guò)濾器完整性確認(rèn)安全閥檢查37/122OQ-運(yùn)行確認(rèn)目的運(yùn)行確認(rèn)的目的目的是通過(guò)記錄在案的測(cè)試，確定GMP清洗機(jī)系統(tǒng)所有關(guān)鍵組件按照設(shè)計(jì)在已定的限度和容許范圍內(nèi)能夠正常的使用，穩(wěn)定可靠，能夠滿足中國(guó)GMP和設(shè)計(jì)的要求。運(yùn)行確認(rèn)的測(cè)試和檢查的結(jié)果將按照該驗(yàn)證方案進(jìn)行記錄。38/122OQ-運(yùn)行確認(rèn)內(nèi)容運(yùn)行確認(rèn)的內(nèi)容先決條件確認(rèn)儀器儀表確認(rèn)上電確認(rèn)操作順序確認(rèn)急停功能確認(rèn)參數(shù)設(shè)置確認(rèn)斷電再恢復(fù)確認(rèn)權(quán)限確認(rèn)人機(jī)界

14、面顯示導(dǎo)航確認(rèn)報(bào)警確認(rèn)聯(lián)鎖確認(rèn)通訊確認(rèn)時(shí)鐘準(zhǔn)確度確認(rèn)打印功能確認(rèn)循環(huán)階段確認(rèn)噴淋球覆蓋范圍確認(rèn)蠕動(dòng)泵流量檢測(cè)高效過(guò)濾器檢查39/122PQ-性能確認(rèn)目的性能確認(rèn)的目的性能確認(rèn)方案的目的是提供文件證據(jù)證明所需GMP清洗機(jī)，能基于批準(zhǔn)的工藝方法和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，作為組合或分別進(jìn)行有效的重復(fù)的運(yùn)行。性能測(cè)試應(yīng)在真實(shí)生產(chǎn)條件或模擬生產(chǎn)條件下進(jìn)行，應(yīng)收集確認(rèn)數(shù)據(jù)并記錄在附件的測(cè)試報(bào)告上。性能確認(rèn)是正式測(cè)試的最后步驟，以及確認(rèn)需求矩陣中識(shí)別為進(jìn)行性能確認(rèn)測(cè)試的系統(tǒng)正式運(yùn)行前正確性能的文件證據(jù)。當(dāng)最終性能確認(rèn)報(bào)告批準(zhǔn)后，系統(tǒng)可用于正常生產(chǎn)操作或用于工藝驗(yàn)證。40/122PQ-性能確認(rèn)內(nèi)容性能確認(rèn)的內(nèi)容先決條件確認(rèn)

15、文件確認(rèn)測(cè)試儀器儀表校準(zhǔn)確認(rèn)清洗性能確認(rèn)41/122第二部分基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的清潔驗(yàn)證42/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔驗(yàn)證的魚(yú)骨圖預(yù)防不成功的清潔驗(yàn)證人員材料測(cè)量設(shè)備環(huán)境方法人員 根據(jù)此魚(yú)骨圖對(duì)影響清潔驗(yàn)證的所有因素進(jìn)行分析，確定每個(gè)影響因素應(yīng)該如何控制，制訂相應(yīng)的控制方法。43/122風(fēng)險(xiǎn)分析清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估HVAC的級(jí)別溫濕度清潔設(shè)備儲(chǔ)存的條件環(huán)境44/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估HVAC的級(jí)別（非關(guān)鍵）l環(huán)境因素對(duì)清潔驗(yàn)證的影響至關(guān)重要，一個(gè)良好的環(huán)境能夠保證 清潔驗(yàn)證順利的進(jìn)行。環(huán)境因素嚴(yán)重影響著清潔驗(yàn)證過(guò)程中的微 生物殘留項(xiàng)目，不同級(jí)別的環(huán)境有不同的微生物和塵粒數(shù)要求， 在進(jìn)行清潔驗(yàn)證之前，必

16、須確保HVAC系統(tǒng)PQ已經(jīng)完成，不同級(jí) 別不同的測(cè)試項(xiàng)目 -A級(jí) / B級(jí) / C級(jí) / D級(jí)l空調(diào)管路清洗：目視合格45/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析房間溫濕度（非關(guān)鍵）lGMP要求 -必要的溫濕度要求 -公司可根據(jù)不同的工藝確定l房間清洗：目視合格46/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清潔設(shè)備儲(chǔ)存的條件（關(guān)鍵）l清洗后的設(shè)備必須儲(chǔ)存在干燥的環(huán)境中，必要時(shí)增加外來(lái)的覆蓋 物，因?yàn)橐粋€(gè)潮濕的環(huán)境很容易促進(jìn)微生物的滋長(zhǎng)。 -干凈設(shè)備保存時(shí)間（CEHT） -臟設(shè)備保存時(shí)間（DEHT） l保存時(shí)間主要針對(duì)微生物測(cè)試47/122風(fēng)險(xiǎn)分析清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析方法取樣方法清洗SOP的T.A.C.T方法48/122清潔驗(yàn)證

17、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析方法（關(guān)鍵）l清潔驗(yàn)證前，要完成清潔驗(yàn)證相關(guān)的分析方法驗(yàn)證；l分析方法最好專(zhuān)門(mén)針對(duì)被檢測(cè)物；l只要最差條件的殘留限度中包含所有的被分析物，可以采用非特定 的分析方法，比如TOC；l一般使用實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)有的分析方法；l必須通過(guò)方法驗(yàn)證證明分析方法的適用性。49/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估取樣方法（關(guān)鍵）l取樣方法應(yīng)該與分析方法驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行；l取樣方法要進(jìn)行回收率的研究，回收率應(yīng)該包括如下內(nèi)容； -直接分析加樣溶液確保理論的加樣量是準(zhǔn)確的； -了解產(chǎn)品中是否有揮發(fā)性組分-如果有，你的理論加樣量和在干燥表面上存在的 數(shù)量將不一致； -如果有揮發(fā)性組分，應(yīng)該考慮組分揮發(fā)量。 -以空白Coupon

18、試驗(yàn)作為對(duì)照，證明沒(méi)有來(lái)自于MOC表面或取樣材料的 干擾； -空白的棉簽分析也可以作為棉簽法的空白對(duì)照-了解取樣材料對(duì)組分的影 響，有助于確認(rèn)取樣系統(tǒng)。l取樣時(shí)要嚴(yán)格執(zhí)行取樣SOP 。50/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清洗SOP的T.A.C.T（關(guān)鍵）l清潔依據(jù)工藝控制； - T=Time 時(shí)間 - A=Action 怎樣清潔 - C=Concentration 濃度/化學(xué)性質(zhì) - T=Temperature 溫度l設(shè)備的清洗SOP是執(zhí)行清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵，在清潔驗(yàn)證執(zhí)行前，清洗 SOP必須被批準(zhǔn)；l清洗SOP中必須明確規(guī)定T.A.C.T參數(shù)，SOP必須清晰易懂，操作人 員必須清楚SOP的每一步的重要性

19、。l清潔也依據(jù)清潔的條件； - W=Water 水 - I=Individual performing cleaning 清潔的人員 - N=Nature of soil 污染物的性質(zhì) - S=Surface being cleaned 被清潔的表面51/122風(fēng)險(xiǎn)分析清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估人員培訓(xùn)經(jīng)驗(yàn)細(xì)心其它干擾52/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估培訓(xùn)（關(guān)鍵）l檢查人員需要正式培訓(xùn)/證書(shū)l檢查的流程要寫(xiě)入SOP -方法要有一致性l檢查要求應(yīng)明確 -設(shè)備難清潔的位置 -設(shè)備拆卸的程度 -檢查工具/方法的標(biāo)準(zhǔn)化 -殘留物的類(lèi)型：相關(guān)的產(chǎn)品/清洗工藝53/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估經(jīng)驗(yàn)（關(guān)鍵）l取樣人員要盡量采用有

20、經(jīng)驗(yàn)的人員執(zhí)行，必須嚴(yán)格執(zhí)行取樣SOP；l一般取樣人員要通過(guò)回收率考試方能執(zhí)行取樣；l為避免操作人員的發(fā)揮，要反復(fù)對(duì)相關(guān)SOP進(jìn)行培訓(xùn)，做到所有 人員操作的一致性。54/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估細(xì)心&其它干擾l取樣人員和清洗操作人員在執(zhí)行過(guò)程中一定要注意細(xì)節(jié)，對(duì)于某些 檢測(cè)方法具有很高的靈敏度，粗放的操作會(huì)對(duì)結(jié)果造成干擾。55/122風(fēng)險(xiǎn)分析清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估材料清洗劑清洗工具水的質(zhì)量殘留物56/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清洗劑&清洗工具（關(guān)鍵）l清洗劑 -成分單一、制藥行業(yè)允許的清洗劑 -測(cè)定清洗劑的殘留 -大宗芳香型（不允許） -根據(jù)設(shè)備使用的清洗劑類(lèi)型進(jìn)行分組l清洗工具 -沒(méi)有脫落物質(zhì) -重要清

21、洗劑變更導(dǎo)致清潔驗(yàn)證重新進(jìn)行57/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估水的質(zhì)量（關(guān)鍵）l不同的水代表不同的潔凈要求 -注射用水 -微生物 -內(nèi)毒素 -純化水 -微生物58/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估殘留物（關(guān)鍵）l清潔驗(yàn)證執(zhí)行的焦點(diǎn)l對(duì)公司內(nèi)部產(chǎn)品進(jìn)行分組分類(lèi) -固體制劑 -液體制劑 -膏劑l根據(jù)產(chǎn)品的毒性、溶解度、批量、最低治療劑量分類(lèi)59/122風(fēng)險(xiǎn)分析清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估測(cè)量分析取樣設(shè)備的校準(zhǔn)回收率試驗(yàn)60/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析&取樣（關(guān)鍵）l樣品分析所用的所有儀器必須進(jìn)行檢定，并在有效期內(nèi)；l樣品檢測(cè)及分析要嚴(yán)格按照相關(guān)SOP進(jìn)行。61/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)備的校準(zhǔn)-1（關(guān)鍵）l校準(zhǔn)的定義； -根

22、據(jù)被認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)設(shè)備的滿量程或使用量程進(jìn)行測(cè)試（如果需要， 也要進(jìn)行調(diào)整），以確保他們的準(zhǔn)確性； -為產(chǎn)品、設(shè)備和員工的安全所需要； -GMP中有要求。62/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)備的校準(zhǔn)-2（關(guān)鍵）l校準(zhǔn)要考慮的因素； -要求證明該校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)有可追溯性； -在任何操作之前，確認(rèn)所有工藝設(shè)備和儀器的校準(zhǔn)狀態(tài)； -任何會(huì)影響到校準(zhǔn)的事故要報(bào)告，以確保校準(zhǔn)結(jié)果是有效的或具有重現(xiàn)性； -確保規(guī)程清晰明確，包括要明確寫(xiě)出何時(shí)需要調(diào)整-定義允許范圍一定要認(rèn)真 -IQ/OQ應(yīng)該能證實(shí)儀器范圍和準(zhǔn)確度對(duì)于要求的工藝控制能力是合適的。l校準(zhǔn)和清潔 -對(duì)于所有要保證T.A.C.T的設(shè)備，都需要校準(zhǔn)； -考慮傳

23、感器（例如，電動(dòng)噴淋球上的傳感器）是否是校準(zhǔn)的一部分或者PM 程序的一部分； -確保工藝檢測(cè)/控制和清潔檢測(cè)/控制的公用儀表的量程和精確度都適用于這 兩個(gè)功能。63/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估回收率試驗(yàn)（關(guān)鍵）l完成不同材質(zhì)回收率，進(jìn)行對(duì)比，為降低風(fēng)險(xiǎn)，選擇最低回收率；l一個(gè)人進(jìn)行3次操作；l應(yīng)大于或等于50%l三次結(jié)果RSD應(yīng)不大于20% 。64/122風(fēng)險(xiǎn)分析清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)備清洗設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備設(shè)備材料幾何形狀65/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估l設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸的表面是清潔驗(yàn)證成功的關(guān)鍵； l我們應(yīng)該準(zhǔn)備什么？ -設(shè)備設(shè)計(jì)/建造 -設(shè)備性能 -取樣點(diǎn)的選擇 -設(shè)備性能文件設(shè)備的特點(diǎn)66/122清潔

24、驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估l根據(jù)cGMP生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施應(yīng)該被設(shè)計(jì)為易于清潔和維護(hù)-其它關(guān)鍵 的屬性應(yīng)取決于生產(chǎn)工藝的特點(diǎn) -弧形角 -焊縫 -密封接縫或裂縫，如需要（使用不受溫度影響的/耐化學(xué)腐蝕的防漏劑 或密封劑） -衛(wèi)生法蘭連接 -最小的死角 -具有坡度 -可以排空 -使用無(wú)添加，不產(chǎn)生反應(yīng)，不吸收的材料 -平滑，拋光處理設(shè)備的設(shè)計(jì)和構(gòu)造67/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)調(diào)研l(wèi)調(diào)研設(shè)備 l找出設(shè)計(jì)中的缺陷l找出有缺陷的風(fēng)險(xiǎn)l盡量降低風(fēng)險(xiǎn)l排序時(shí)，用設(shè)備同產(chǎn)品是否接 觸的性質(zhì)對(duì)設(shè)備的每個(gè)部分進(jìn) 行排序是有幫助的是否接觸產(chǎn)品？是否關(guān)鍵點(diǎn)（污染物可能不均一的分布在下一批產(chǎn)品中的點(diǎn)或可能與高活性物質(zhì)接

25、觸的點(diǎn)）非關(guān)鍵點(diǎn)或偶爾接觸高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)68/122產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)高低高通過(guò)改造降低風(fēng)險(xiǎn)是最好的行動(dòng)計(jì)劃重新施工仍然是最好的，但程序上的改進(jìn)也可能滿足要求低設(shè)備不可能有問(wèn)題，但是要注意清洗程序的設(shè)計(jì)不用擔(dān)心清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估69/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)備的性能-1（目標(biāo)）l采集： -設(shè)備設(shè)計(jì)數(shù)據(jù) - MOC/表面處理/幾何學(xué) -難以清潔點(diǎn) -清洗SOP和清洗劑的類(lèi)型 -設(shè)備表面積數(shù)據(jù) -設(shè)備系列數(shù)據(jù)l開(kāi)發(fā)： -回收率研究-MOC一覽表 -取樣點(diǎn)的識(shí)別 -取樣方法的確定 -按與清潔程序和清洗劑相關(guān)性 對(duì)設(shè)備進(jìn)行分組或分類(lèi) -同組/類(lèi)等效原理 -限度確定70/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)備的性能-

26、2（現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估）l設(shè)定設(shè)備優(yōu)先權(quán)-（新的，非專(zhuān)用的主要的，下游的，非專(zhuān)用的， 次要的，上游的等等） l識(shí)別潛在的等效的設(shè)備-設(shè)備設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)l啟動(dòng)評(píng)估 -識(shí)別產(chǎn)品接觸的工藝設(shè)備的材質(zhì)和接觸點(diǎn) -利用圖紙，供應(yīng)商審計(jì)，現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè) -獲得整個(gè)設(shè)備產(chǎn)品接觸表面積值 -列出設(shè)備的清洗操作規(guī)程和清洗劑 -難于清洗的點(diǎn)應(yīng)與操作者面談71/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)備的性能-3（現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估）l重審任何潛在等效設(shè)備l等效性審核應(yīng)該包括 -制造/模式/幾何外形/特點(diǎn) -規(guī)模/尺寸/容量 -材質(zhì)/表面光滑度 -安裝和運(yùn)行確認(rèn)等效性 -工藝中相同位置/作用l等效性還基于 -用同一個(gè)程序清洗 -用同一種清洗劑清洗 -產(chǎn)品設(shè)備鏈的

27、公用72/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)備的性能-4（現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估）l識(shí)別取樣點(diǎn)和取樣技術(shù)l取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)基于 -難以清洗和幾何形狀復(fù)雜的點(diǎn)-危險(xiǎn)點(diǎn) -可能不成比例的對(duì)下一工序造成污染的點(diǎn)（比如，灌裝針頭，排放閥， 沖模，管道等）-關(guān)鍵點(diǎn) -殘留物對(duì)材質(zhì)和表面處理有親和性 -工藝中的作用可能導(dǎo)致殘留物積聚或難以清洗殘留物l取樣點(diǎn)的數(shù)量基于 -取樣點(diǎn)的數(shù)量適合于以上描述的情況 -設(shè)備的總尺寸73/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)備的性能-5（舉例）l1. 設(shè)備名稱(chēng)l2. 設(shè)備編號(hào)l3. 設(shè)備描述和工藝過(guò)程中的作用 -關(guān)鍵設(shè)計(jì)特點(diǎn) -關(guān)鍵性能（特別是影響清洗的性能） -關(guān)鍵點(diǎn)或熱點(diǎn) -等效性依據(jù)（如需要） l4.材

28、質(zhì)、原料、位置l5.取樣點(diǎn)選擇依據(jù)和取樣方法l6.采樣點(diǎn)的數(shù)碼照片 -重點(diǎn)取樣區(qū)域 -取樣點(diǎn)的文本描述l7.取樣點(diǎn)表面積計(jì)算l8.設(shè)備表面積計(jì)算74/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清洗設(shè)備（關(guān)鍵）l一般包括： -清洗站 -超聲波清洗機(jī)l確保生產(chǎn)設(shè)備或材料達(dá)到相應(yīng)的清潔度。75/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估生產(chǎn)設(shè)備（關(guān)鍵）l與產(chǎn)品接觸/不接觸l清洗類(lèi)型： - CIP - COP -手工清洗l所處潔凈級(jí)別76/122清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估生產(chǎn)設(shè)備取樣點(diǎn)分析(設(shè)備材料&幾何形狀)l難于清洗的幾何形狀（熱點(diǎn)）l對(duì)下一批造成污染的位置（關(guān)鍵點(diǎn)） l有代表性的位置77/122清潔驗(yàn)證的魚(yú)骨圖清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估人員材料測(cè)量設(shè)備環(huán)

29、境方法人員預(yù)防不成功的清潔驗(yàn)證78/122清潔驗(yàn)證的執(zhí)行首先了解你的目標(biāo)？79/122考慮這問(wèn)題-1l什么設(shè)備是你要研究的和你觀察到的范圍是什么？l你將評(píng)估什么殘留物？你評(píng)估他們用單一的實(shí)驗(yàn)還是需要多個(gè)實(shí)驗(yàn)？ -活性物質(zhì)/輔料 -微生物 -微粒l建立了什么樣的設(shè)備/產(chǎn)品的分組/分類(lèi)，哪個(gè)將用來(lái)作為驗(yàn)證原理的一部分？l使用什么樣的分析方法/取樣方法？確保每個(gè)分析物明確定義分析方法/取樣方法以及具體的操作程序80/122考慮這問(wèn)題-2l設(shè)備的什么位置進(jìn)行取樣？你已經(jīng)準(zhǔn)備了取樣圖嗎？l你將研究/觀察什么關(guān)鍵參數(shù)（TACT） -你將簡(jiǎn)單的監(jiān)測(cè)他們還是要對(duì)他們進(jìn)行考察？ -你將需要多個(gè)操作人員/班次執(zhí)行

30、清潔程序嗎? -你將實(shí)地考察清潔嗎？l你怎樣污染你的設(shè)備？ -日常生產(chǎn)-單一批次 -日常生產(chǎn)-階段性生產(chǎn)（天數(shù)/批次） -故意的最差情況的污染-是最差情況的一個(gè)依據(jù)81/122考慮這問(wèn)題-3l使用后清潔前最長(zhǎng)的時(shí)間是什么？最長(zhǎng)時(shí)間需要尋找？l限度是什么？你是否有結(jié)果解釋所有計(jì)算的清單？ l哪些清潔文件將作為驗(yàn)證記錄的一部分？ l你的研究包括設(shè)備的有效期研究嗎？或?qū)⑺珠_(kāi)研究嗎？ -使用后下批使用前的時(shí)間是什么？ -儲(chǔ)存條件是什么？（覆蓋，環(huán)境等等）82/122驗(yàn)證中要挑戰(zhàn)的最差情況 l 最差的條件一般包括在驗(yàn)證中l(wèi) 最差條件有助于保證我們的規(guī)程/工藝是可靠的l 通過(guò)證明耐用性，我們引入一個(gè)固有

31、的安全因子， 有助于確保即使有污染物負(fù)荷的微小的改變，或存 在人員之間的差異，我們的工藝將仍然合格。83/122驗(yàn)證中要挑戰(zhàn)的最差情況最差條件理論依據(jù)l在清潔前的放置時(shí)間l人員/班次l工藝參數(shù)l初始污染條件，比如最長(zhǎng) 的階段性生產(chǎn)的時(shí)間和/ 或最大批量l殘留物在表面上干燥，如果 有吸濕性會(huì)吸收水分；l應(yīng)提供人和人之間或班次之 間的耐用性的代表性數(shù)據(jù)；l減少工藝參數(shù)（例如少于5 分鐘的清潔時(shí)間）將確保所 有的參數(shù)合格；l將確保任何條件，就污染負(fù) 載而言合格。84/122典型的清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容-1l范圍/目的 定義設(shè)備、規(guī)程，挑戰(zhàn)的實(shí)際操作，確保包括被驗(yàn)證的設(shè)備/產(chǎn)品的分組/分類(lèi)的參考文件；l責(zé)

32、任 驗(yàn)證的參與者和他們的職責(zé)l背景 描述任何前期工作的非強(qiáng)制部分；包括循環(huán)開(kāi)發(fā)的參考條件，以前的實(shí)驗(yàn)或與驗(yàn)證相關(guān)的研究。85/122典型的清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容-2l實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 這部分應(yīng)該定義關(guān)鍵的決定和理論依據(jù)，比如： -設(shè)備的設(shè)計(jì)或定義/范圍 -污染物選擇的標(biāo)準(zhǔn) -分析方法/取樣方法的選擇 -取樣位置的選擇 -挑戰(zhàn)的最差條件（污染負(fù)荷，保持時(shí)間，清潔參數(shù)等等） -所用的限度86/122典型的清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容-3l參考資料 -包括支持完成驗(yàn)證的條件，避免無(wú)關(guān)的通用性的參考文件 -清潔SOP -培訓(xùn)計(jì)劃 -理論依據(jù) -清潔設(shè)備和自動(dòng)化設(shè)備的IQ/OQ -分析方法/取樣方法SOP -分析方法驗(yàn)證總結(jié)

33、報(bào)告 -回收率總結(jié)報(bào)告 -要遵循的失敗調(diào)查/OOS程序87/122典型的清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容-4l驗(yàn)證程序 每個(gè)數(shù)據(jù)表格執(zhí)行的詳細(xì)情況并且附在驗(yàn)證報(bào)告后面，包括所有完成的文件都要附在后面；l接受標(biāo)準(zhǔn) 包括限度（或來(lái)源）和所有結(jié)果分析的需要的計(jì)算。l再驗(yàn)證的條件/參數(shù)l監(jiān)控條件/參數(shù)88/122典型的清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容-5這些活動(dòng)的順序依賴于清潔工藝。l執(zhí)行的數(shù)據(jù)表格 -儀器和校準(zhǔn)清單 -設(shè)備和范圍（如果進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)） -標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn) -方案驗(yàn)證/回收率實(shí)驗(yàn)（如果進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)） -見(jiàn)證清潔過(guò)程 -淋洗液樣品 -目視評(píng)估 -擦拭樣品 -取樣后的活動(dòng) -偏差總結(jié)89/122連續(xù)合格的意義 l 驗(yàn)證

34、指南經(jīng)常參照FDA關(guān)于連續(xù)合格的實(shí)驗(yàn)的要求l 連續(xù)合格意味著連續(xù)的實(shí)驗(yàn)，沒(méi)有中間發(fā)生失敗-它不意味著沒(méi)有中間生產(chǎn)；l 有失敗時(shí)，確保你理解和調(diào)查了它們是否真的失敗；u 外在原因的失敗：和工藝無(wú)關(guān)，因此只重復(fù)這個(gè)失敗的運(yùn)行（例如設(shè)備停機(jī)，沒(méi)有遵循SOP等等）u 內(nèi)在原因的失敗：工藝相關(guān)的，因此要重新做整個(gè)驗(yàn)證。90/122使用前與清潔后的間隔時(shí)間設(shè)備應(yīng)干燥，覆蓋或密閉保存使用前與清潔后的間隔時(shí)間 1 保持時(shí)間的研究或“設(shè)備有效期”微生物的繁殖依賴于： -儲(chǔ)存的條件（例如：溫度和環(huán)境的相對(duì)濕度， 覆蓋物的質(zhì)量/清潔程度和設(shè)備的干燥和清潔 程度） -儲(chǔ)存的位置（例如：清潔設(shè)備儲(chǔ)存間，或在需 要進(jìn)行清

35、潔的房間或在生產(chǎn)車(chē)間，該車(chē)間在設(shè) 備再使用前有其他用途） -污染物的種類(lèi) -起始的污染數(shù)量91/122使用前與清潔后的間隔時(shí)間當(dāng)心！改造的設(shè)備儲(chǔ)存間可能沒(méi)有合適的壓差來(lái)保持設(shè)備在潔凈的狀態(tài)中使用前與清潔后的間隔時(shí)間 2 保持時(shí)間的研究或“設(shè)備有效期”其它的預(yù)防措施： -考慮覆蓋的材料是否再使用 -將設(shè)備原理塵埃，粒子生產(chǎn)的活動(dòng)； -保證設(shè)備清潔的地方人員走動(dòng)很少； -確保人員去用設(shè)備帶有潔凈手套，穿潔凈服， 潔凈鞋等等。 -防止設(shè)備從潔凈生產(chǎn)區(qū)轉(zhuǎn)移到非控制區(qū)然后 又移回。92/122清潔驗(yàn)證報(bào)告的內(nèi)容-1l簽字頁(yè) 執(zhí)行之前批準(zhǔn)該方案的相應(yīng)人員的簽字。l目的/范圍 重申驗(yàn)證的目的和范圍，再次列出

36、支持分組/分類(lèi)是合理的。l背景 重申關(guān)于研究的所有信息。l描述 提供全面的系統(tǒng)描述，作為一個(gè)已執(zhí)行方案的總結(jié)，確保這個(gè)文件可以 獨(dú)立存在。93/122清潔驗(yàn)證報(bào)告的內(nèi)容-2l規(guī)程/實(shí)驗(yàn)方法/設(shè)備 定義已執(zhí)行方案中用到的元素，切記這些元素代表已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的操作狀 態(tài)和工藝狀態(tài)。l結(jié)果 提供一個(gè)總結(jié)性的結(jié)果，表述接受標(biāo)準(zhǔn)是否達(dá)到；使用表格或圖表以便 準(zhǔn)確的表達(dá)數(shù)據(jù)；列出發(fā)生的偏差并指出偏差發(fā)生的部分；提供證據(jù)表 明接受標(biāo)準(zhǔn)是如何達(dá)到的。l偏差 列出偏差和它們解決的方法，如果有對(duì)驗(yàn)證的影響/或?qū)罄m(xù)生產(chǎn)的影 響，要表述清楚。94/122清潔驗(yàn)證報(bào)告的內(nèi)容-3l再驗(yàn)證 表述在何種條件下，要求進(jìn)行再驗(yàn)證（

37、比如，關(guān)鍵工藝參數(shù)的改變，清潔劑的改變，設(shè)備改造，配方改變等等）。l結(jié)論 清楚表述方案最初目的是否達(dá)到；重新闡釋支持驗(yàn)證的分組/分類(lèi)；清楚表述由驗(yàn)證結(jié)果導(dǎo)致的任何規(guī)程的修改或者要求。l總結(jié)執(zhí)行的方案95/122審核和報(bào)告的批準(zhǔn)審核和報(bào)告的批準(zhǔn)l確保所有相關(guān)部門(mén)都認(rèn)同所收集的數(shù)據(jù)和結(jié)論的有 效性；l確保所有接受標(biāo)準(zhǔn)都達(dá)到；l確保所有相關(guān)部門(mén)都同意相關(guān)的法規(guī)和政策都符合 -特別是如果有對(duì)OOS或偏差的調(diào)查；l確保所有生產(chǎn)部門(mén)都了解未來(lái)生產(chǎn)的指南（比如， 應(yīng)遵循的清潔規(guī)程，額外的拆卸規(guī)程，檢查要求， 等等）96/122驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)應(yīng)該包括預(yù)防性維護(hù)校準(zhǔn)變更控制檢測(cè)再驗(yàn)證97/122預(yù)防

38、性維護(hù)的定義l確保設(shè)備正確運(yùn)行的計(jì)劃活動(dòng)l確保正在使用的操作設(shè)備無(wú)故障l確保持續(xù)符合驗(yàn)證時(shí)的參數(shù)lcGMP對(duì)此有要求l預(yù)防性維護(hù)不是維修或改造98/122預(yù)防性維護(hù)和清潔l清潔劑噴灑設(shè)備功能正常，沒(méi)有堵塞；l確保噴淋球/噴淋設(shè)施沒(méi)有堵塞并且可以自由旋轉(zhuǎn) （如果適用）l確保閥門(mén)可以正常開(kāi)啟并且進(jìn)行了良好的保養(yǎng)； -磨損、腐蝕、剝落、泄漏l對(duì)于手動(dòng)系統(tǒng)，應(yīng)確保 -對(duì)清潔工具進(jìn)行周期性檢查，如果需要，要進(jìn)行更新。99/122校準(zhǔn)的定義l 根據(jù)被認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)設(shè)備的滿量程或使用量程進(jìn)行測(cè)試（如果需要，也要進(jìn)行調(diào)整），以確保他們的準(zhǔn)確性l 為產(chǎn)品、設(shè)備和員工的安全所需要l GMP中有要求100/122校

39、準(zhǔn)要考慮的因素l 要求證明該校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)有可追溯性l 在任何操作之前，確認(rèn)所有工藝設(shè)備和儀器的校準(zhǔn)狀態(tài)l 任何會(huì)影響到校準(zhǔn)的事故要報(bào)告，以確保校準(zhǔn)結(jié)果是有效的或具有重現(xiàn)性l 確保規(guī)程清晰明確，包括要明確寫(xiě)出何時(shí)需要調(diào)整-定義允許范圍一定要認(rèn)真l IQ/OQ應(yīng)該能證實(shí)儀器范圍和準(zhǔn)確度對(duì)于要求的工藝控制能力是合適的101/122校準(zhǔn)和清潔l 對(duì)于所有要保證T.A.C.T的設(shè)備，都需要校準(zhǔn)l 考慮傳感器（例如，電動(dòng)噴淋球上的傳感器）是否是校準(zhǔn)的一部分或者PM程序的一部分l 確保工藝檢測(cè)/控制和清潔檢測(cè)/控制的公用儀表的量程和精確度都適用于這兩個(gè)功能102/122變更控制的定義l目的是通過(guò)審核和批準(zhǔn)變更以維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài) （比如，工藝控制）；l文件變更主要用于： -工藝改進(jìn)（計(jì)劃的變更） -維護(hù)/替換（計(jì)劃的或非計(jì)劃的）103/122變更控制范圍以下內(nèi)容必須存在變更控制l設(shè)備l電腦軟件l工藝指南/規(guī)程/表格（比如，可控的文件系統(tǒng)）l工藝和配方l原料/組件l測(cè)試方法/取樣方法104/122變更控制和清潔當(dāng)以下任一種變化發(fā)生時(shí)，考慮審核你的清潔方法的必要性；l用于清潔的溶劑和清潔劑l批量或者劑量l配方或中間體l工藝條件l工藝設(shè)備l清潔、取樣或測(cè)試的程序l階段性生產(chǎn)的時(shí)間l儲(chǔ)存時(shí)間或條件105/122監(jiān)測(cè)的定義在清潔驗(yàn)證完成之后，通過(guò)對(duì)設(shè)備的間歇取樣來(lái)證明與初始清潔結(jié)果相一致性 -經(jīng)常用手工清潔來(lái)確