抗生素治療失敗的原因分析

1、治療失敗治療失敗的定義 治療過程中死亡治療過程中死亡 治療治療72小時(shí)后仍有持續(xù)發(fā)熱小時(shí)后仍有持續(xù)發(fā)熱 治療治療48小時(shí)后仍有持續(xù)菌血癥小時(shí)后仍有持續(xù)菌血癥影響抗生素療效的因素影響抗生素療效的因素致病菌致病菌宿主宿主藥物藥物診斷診斷原因一誤將非感染性疾病判斷為感染性疾病誤將非感染性疾病判斷為感染性疾病判斷是否細(xì)菌感染判斷是否細(xì)菌感染發(fā)熱發(fā)熱白細(xì)胞增高白細(xì)胞增高反應(yīng)蛋白增高反應(yīng)蛋白增高分泌物的性狀分泌物的性狀抗生素治療失敗的原因抗生素治療失敗的原因診斷錯誤診斷錯誤非感染性疾病非感染性疾病(CAP)肺梗塞肺梗塞左心功能不全左心功能不全肺水腫肺水腫間質(zhì)性肺疾病間質(zhì)性肺疾病嗜酸粒細(xì)胞性肺炎嗜酸粒細(xì)胞性

2、肺炎肺不張肺不張支氣管肺癌支氣管肺癌腫瘤腫瘤淋巴瘤淋巴瘤白血病白血病 肝癌肝癌 腎上腺腫瘤腎上腺腫瘤消化道腫瘤消化道腫瘤風(fēng)濕性疾病風(fēng)濕性疾病巨細(xì)胞動脈炎巨細(xì)胞動脈炎 Stills 病病 紅斑狼瘡紅斑狼瘡 系統(tǒng)性血管炎系統(tǒng)性血管炎 顳動脈炎顳動脈炎肉芽腫病肉芽腫病藥物熱Antibiotics Atropine Antihistamines Aspirin 原因二選用的抗生素選用的抗生素抗生素治療失敗的原因抗生素治療失敗的原因二重或多重感染二重或多重感染特殊病原體感染特殊病原體感染TB不典型致病菌不典型致病菌 肺炎支原體肺炎支原體 嗜肺軍團(tuán)菌嗜肺軍團(tuán)菌 肺炎衣原體肺炎衣原體抗生素治療失敗的原因抗生

3、素治療失敗的原因病毒病毒真菌真菌原蟲原蟲寄生蟲寄生蟲減少抗生素治療失敗，需要在使減少抗生素治療失敗，需要在使用抗生素前知道感染部位常見致用抗生素前知道感染部位常見致病菌的分布及藥物敏感的情況。病菌的分布及藥物敏感的情況。上呼吸道感染常見致病菌上呼吸道感染常見致病菌病毒病毒鼻病毒鼻病毒冠狀病毒冠狀病毒副流感病毒、流感病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒腺病毒病毒病毒呼吸道合胞病毒和柯薩奇病毒呼吸道合胞病毒和柯薩奇病毒急性中耳炎的細(xì)菌分布急性中耳炎的細(xì)菌分布32%22%16%3%2%/25%急性鼻竇炎常見病原菌急性鼻竇炎常見病原菌35%41%20%4%治療上呼吸道感染，首選判斷是否已有細(xì)菌感染，選擇抗生

4、素需覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌66%1%4%12%17%支氣管炎常見病原菌支氣管炎常見病原菌CAP常見致病菌常見致病菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 20-60%流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌 3-10%口腔厭氧菌口腔厭氧菌 6-10%金葡菌金葡菌 3-5%其它其它G-桿菌桿菌 3-10%呼吸道病毒呼吸道病毒 2-15%嗜肺軍團(tuán)菌嗜肺軍團(tuán)菌 2-8%肺炎衣原體肺炎衣原體 5-17%卡他莫拉菌卡他莫拉菌 1-3%第二代頭孢菌素第二代頭孢菌素抗菌譜廣抗菌譜廣對肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌佳對肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌佳副作用少副作用少生物利用度高生物利用度高組織濃度中組織濃度中新大環(huán)內(nèi)酯新大環(huán)內(nèi)酯組織濃度

5、高組織濃度高服用方便服用方便付作用少付作用少不典型致病菌佳不典型致病菌佳年輕患者可首選用于年輕患者可首選用于CAP對流感嗜血桿菌差對流感嗜血桿菌差肺炎鏈球菌耐藥率高肺炎鏈球菌耐藥率高喹諾酮類喹諾酮類抗菌譜廣抗菌譜廣組織濃度高組織濃度高服用方便服用方便對肺炎鏈球菌差對肺炎鏈球菌差付副作用多付副作用多小孩孕婦禁用小孩孕婦禁用影響藥物因素多影響藥物因素多抗菌能力較弱抗菌能力較弱藥物選擇不當(dāng)是抗生素治療失敗藥物選擇不當(dāng)是抗生素治療失敗的重要原因的重要原因呼吸機(jī)相關(guān)呼吸機(jī)相關(guān)HAPHAP患者死亡率的相關(guān)因素患者死亡率的相關(guān)因素變量變量 高危情況之種類高危情況之種類 相關(guān)相關(guān)OROR值值 95%95%可信

6、區(qū)間可信區(qū)間 P P值值潛在疾病潛在疾病UF/RFUF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018 8.84 3.62-22.22 0.0018急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭是是 11.94 4.75-3011.94 4.75-30 0.0065 0.0065惡化惡化休克休克存在存在 2.83 1.41-6.782.83 1.41-6.78 0.016 0.016抗生素治療抗生素治療不恰當(dāng)不恰當(dāng) 5.81 2.70-12.48 0.025.81 2.70-12.48 0.02ICUICU非心臟手術(shù)非心臟手術(shù) 3.36 1.70-6.713.36 1.70-6.71 0.06 0.06UF=U

7、F=最終結(jié)局為死亡的潛在疾病；最終結(jié)局為死亡的潛在疾?。籖F=RF=迅速引起死亡的潛在疾??；迅速引起死亡的潛在疾??；ARFARF急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭Adapted from Torres A et al Am Rev Respir Dis 1990;142:523-528.一項(xiàng)前瞻性研究：Independent Risk Factors for Hospital Mortality *Risk FactorAOR +95%CIP ValueInadequate anatimicrobial therapy4.263.35-5.440.001Acquired organ system3.25

8、2.98-3.540.001 Derangements(one-organ incremants) Use of vasopressors2.201.81-2.660.001 Underlying malignancy1.811.44-2.270.009APACHE II score(one-point increments)1.051.04-1.070.001Increasing age(1-yr increments)1.021.01-1.030.001Surgical patient0.400.33-0.490.001Intercept0.00130.0008-0.00210.001*

9、Includes logistic regression model,where hospital mortality is the dependent outcome varible and the study population was the entire patient cohort (n = 2000).+ AOR = adjusted odds ratio. 不適當(dāng)抗生素治療增加不適當(dāng)抗生素治療增加ICUICU感染肺炎病死率感染肺炎病死率P=0.03850 05 51010151520202525適當(dāng)治療(n=284)不適當(dāng)治療(n=146)死亡率死亡率% %16.224.7Ad

10、apted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.一項(xiàng)前瞻性單中心隊(duì)列研究在免疫功能正?；颊咧羞M(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究：用廣譜抗生素治療重癥用廣譜抗生素治療重癥CAP的療效的療效65.9%6.3%12.7%14.8%15.7%5.2%47.3%31.5%85%治愈68%0 02020404060608080廣譜抗生素廣譜抗生素*治療治療 (n=47)其他其他*治療治療 (n=19)初治的治愈率初治的治愈率根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果更改治療方案后的治愈率根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果更改治療方案后的治愈率 治療失敗后更改治療方案后的治愈率治療失敗

11、后更改治療方案后的治愈率病死率病死率*紅霉素紅霉素+妥布霉素或頭孢孟多妥布霉素或頭孢孟多*大多數(shù)為大多數(shù)為 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素Adapted from Pachon J et al Am Rev Respir Dis 1990;142:369-373.社區(qū)獲得性肺炎常不被覆蓋的致病菌社區(qū)獲得性肺炎常不被覆蓋的致病菌MRSA耐三代頭孢的耐三代頭孢的GNB真菌真菌耐其他抗生素的耐其他抗生素的GNB部分部分GPB軍團(tuán)菌軍團(tuán)菌Classification of Inadequate Antimicrobial Treatmen*Community-acquired in fections(

12、n = 442)ORSA not treated (n = 14)GNB resistant to the administered third-generation Cephalosporins+ (n = 13)Candida spp not treated(n = 10)GNB resistant to other noncephalosporin-administered Antibiotics + (n = 7)No antibiotic treatment initiated(n = 6)VRE not treated(n = 6)Inadequate treatment of o

13、ther GPB(OSSA,Enterococcus spp) (n = 4)Miscellaneous(n = 5)醫(yī)院及醫(yī)院及ICU獲得性肺炎不易被覆蓋的致病菌獲得性肺炎不易被覆蓋的致病菌耐三代頭孢的耐三代頭孢的GNB耐其他抗生素的耐其他抗生素的GNBMRSA部分部分GPBNosocomial infections(n = 286)GNB resistant to the administered third-generation Cephalosporins +(n = 39)GNB resistant to other noncephalosporin-administered Ant

14、ibiotics (n = 21)ORSA not treated( n= 15)VRE not treated (n = 7)No antibiotic treatment initiated(n = 5)Inadequate treatment of other GPB(CNS,Enterococcus spp) (n = 3)Clostridium difficile not treated(n = 2)Miscellaneous(n = 7) OSSA=oxacillin-sensitive S aureus;GNS=coagulase-negative Staphylococci.+

15、 Includes ceftriaxone and ceftazidime.+ Other antibiotics inluded:ampicillin-sulbactam(n=2),cefazolin (n=2),ampicillin(n=1)oxacillin(n=1),and pip/taz(n=1).Otherantibiotics:cefazolin(n=6),pipercillintaz(n=3),imipenem(n=2),mezlocillin(n=2),ciprofloxacin(n=2),cefepime (n=2),ampicillin(n=1),oxacillin(n=

16、1),aminglycoside(n=1),trimethoprim-sulfamethoxazole(n=1)ICUICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆蓋的致病菌感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆蓋的致病菌分離微生物名稱分離微生物名稱總株數(shù)總株數(shù)抗生素使用恰當(dāng)抗生素使用恰當(dāng)抗生素使用不當(dāng)抗生素使用不當(dāng)抗生素不能抗生素不能 （株數(shù)）（株數(shù)） （株數(shù)）（株數(shù)） （覆蓋菌株（覆蓋菌株% %）綠膿桿菌綠膿桿菌174174 110 110 64 36.8 64 36.8金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌102102 72 72 30 29.4 30 29.4不動桿菌屬不動桿菌屬 5656 28 28 28

17、28 50.0 50.0克雷伯桿菌屬克雷伯桿菌屬 2121 19 19 2 9.5 2 9.5肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 2121 18 18 3 3 14.3 14.3流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌 2121 20 20 1 4.8 1 4.8大腸桿菌大腸桿菌 1616 12 12 4 4 25.0 25.0腸桿菌屬腸桿菌屬 1616 8 8 8 8 50.0 50.0奇異變形桿菌奇異變形桿菌 1515 11 11 4 4 26.7 26.7粘質(zhì)沙雷氏菌粘質(zhì)沙雷氏菌 1414 9 9 5 5 35.7 35.7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intersive Ca

18、re Med. 1996;22:387-394.一項(xiàng)為期一年的前瞻性、多中心研究原因三細(xì)菌對抗生素的耐藥細(xì)菌對抗生素的耐藥多重耐藥陽性球菌多重耐藥陽性球菌MRSAMRSA凝固酶陰性葡萄球菌（凝固酶陰性葡萄球菌（CNSCNS） MRSEMRSE 甲氧西林耐藥溶血性葡萄球菌甲氧西林耐藥溶血性葡萄球菌青霉素耐藥肺炎鏈球菌（青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSPPRSP）萬古霉素耐藥腸球菌（萬古霉素耐藥腸球菌（VREVRE）萬古霉素中介金葡菌萬古霉素中介金葡菌多重耐藥陽性球菌多重耐藥陽性球菌紅霉素耐藥紅霉素耐藥-溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌紅霉素耐藥化膿性鏈球菌紅霉素耐藥化膿性鏈球菌耐大環(huán)內(nèi)酯類耐大環(huán)內(nèi)酯類- -

19、林可霉素類林可霉素類- -鏈陽霉素鏈陽霉素B B的化膿性鏈球菌（的化膿性鏈球菌（MLSBMLSB耐藥）耐藥）耐大環(huán)內(nèi)酯類耐大環(huán)內(nèi)酯類- -林可霉素類林可霉素類- -鏈陽霉素鏈陽霉素B B的的-溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌常見的耐藥革蘭陰性菌常見的耐藥革蘭陰性菌大腸桿菌和肺炎克雷伯菌大腸桿菌和肺炎克雷伯菌-2001年，累計(jì)有年，累計(jì)有150種以上的超廣譜種以上的超廣譜 -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶（酶（ESBL） 綠膿桿菌綠膿桿菌-對抗生素高度多重內(nèi)源性耐藥機(jī)制對抗生素高度多重內(nèi)源性耐藥機(jī)制-死亡率最高死亡率最高腸桿菌腸桿菌-易發(fā)生易發(fā)生AmpD基因突變，應(yīng)用頭孢菌素后，基因突變，應(yīng)用頭孢菌素后，產(chǎn)生大量的產(chǎn)生

20、大量的Bush I型型 -內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致耐藥內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致耐藥不充分初始治療患者更改抗生素的原因不充分初始治療患者更改抗生素的原因MRSA=MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌Adapted from Kollef MH,Ward S Chest 1998;113(2):412-420.一項(xiàng)前瞻性單中心隊(duì)列研究耐氨基糖甙類、耐氨基糖甙類、環(huán)丙沙星和環(huán)丙沙星和亞胺培南的亞胺培南的革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌10100 02 24 46 68 8N=4423975耐耐3 3代頭孢菌素代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌的革蘭陰性桿菌 需覆蓋需覆蓋MRSAMRSA加用萬古霉素加用萬古霉素需抗真菌需

21、抗真菌/ /病毒治療病毒治療1212141416161818202022222424患者例數(shù)第第 三三 代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后 的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產(chǎn)產(chǎn) ESBLESBL 的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯 等等高產(chǎn)高產(chǎn) AMP CAMP C 酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA ，VREVRE ，PRPPRSP對三代頭孢菌素耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代

22、頭孢菌素 萬古霉素萬古霉素ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行1982年英國發(fā)現(xiàn)一株耐頭孢他啶的產(chǎn)酸克雷伯菌，與TEM-1相比僅有一個氨基酸的差異1983年德國發(fā)現(xiàn)首例 ESLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，與SHV-1相比，僅有一個氨基酸的差異1992年法、英、葡醫(yī)院分離出的KP中有14% 16%產(chǎn)ESBL，而在EC中的比例僅為0.1%ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行19921996，美國一醫(yī)院的EC和KP的檢出率分別為 1%和4%；1996年另兩家醫(yī)院ESBL的檢出率分別是35%和42%ESBL除南極洲外均有發(fā)現(xiàn)。歐洲以TEM-3為主，美國以TEM-10, 12, 16為主，而SHV-2, 5似乎世界內(nèi)流行19

23、97年瑞士發(fā)現(xiàn)SHV亞型韓國報(bào)道存在產(chǎn)SHV-11, 2的細(xì)菌90年代以來，已成為全球性問題ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行 香港： 90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%) 95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%) 廣州： 95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙東) 96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%) 98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%) 2000年后？ 北京：北京：CTX-M-3，11上海：上海：CTX-M-3廣州：廣州：CTX-M-3，11杭州：杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22 中國中

24、國ESBL的主要基因型的主要基因型ESBL 基本概念細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對所有青霉素類、頭孢類和單酰胺類抗生素耐藥，而對碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感對酶抑制劑敏感ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生；為絲氨酸蛋白酶衍生物，水解內(nèi)酰胺環(huán)體外試驗(yàn)：對三代頭孢和氨曲南抑菌環(huán)縮小，但不一定在耐藥范圍加入克拉維酸可使抑菌環(huán)擴(kuò)大臨床對內(nèi)酰胺類耐藥，對碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感由質(zhì)粒介導(dǎo)，往往由普通的內(nèi)酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來，能水解氧亞氨基-b-內(nèi)酰胺抗生素，目前已有兩百多種，多重耐藥ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)*

25、安曲南 (aztreonam)(ATM)頭孢他啶(ceftazidime)(CAZ)頭孢噻肟(cefotaxime)(CTX)頭孢曲松(ceftriaxone)(CRO)ESBLs的代表性菌株大腸埃希菌肺炎克雷伯菌粘質(zhì)沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌等 廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素和窄譜頭孢菌素(一、二代頭孢)，三代頭孢菌素對其穩(wěn)定 ESBLs能分解三代頭孢(頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松)以及單環(huán)酰胺類的氨曲南，但大多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株對復(fù)合三代頭孢(如舒普深)敏感，幾乎所有產(chǎn)ESBLs菌株對泰能敏感 頭孢他啶可以選擇出產(chǎn)生ESBLs的菌株 產(chǎn)

26、生ESBL的病人53%曾經(jīng)在前一個月使用過頭孢他啶 在ESBL爆發(fā)流行之前頭孢他啶的用量是以前的六倍 頭孢他啶治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的兒科腫瘤病房發(fā)生ESBL爆發(fā)流行 Ann Intern Med 1993 ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型10產(chǎn)ESBL的大腸桿菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素大腸桿菌 克雷伯菌屬ESBL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株數(shù)7117244106泰能100100100100美唑88929486西叮70838660他啶76959097吡肟89948897氨曲南9932190噻肟191089曲

27、松293093*數(shù)據(jù)來源于協(xié)和醫(yī)院ddst method產(chǎn)ESBL大腸、克雷伯的敏感性*（%）抗生素Eco. KpnESBL(+) ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株數(shù)7117244106 阿米85948299舒普深19944295派拉035063特治星56897991特美叮7632083環(huán)丙20447586*數(shù)據(jù)來源于協(xié)和醫(yī)院AmpCAmpC酶水解以下抗生素：酶水解以下抗生素：青霉素類青霉素類 耐藥耐藥頭霉素類頭霉素類 耐藥耐藥1,2,31,2,3代頭孢菌素類代頭孢菌素類 耐藥耐藥 單環(huán)類單環(huán)類 耐藥耐藥加酶抑制劑復(fù)合藥加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）（克拉維酸，舒

28、巴坦，他唑巴坦） 耐藥耐藥 可分為誘導(dǎo)型，結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型?？煞譃檎T導(dǎo)型，結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。 亞胺培南或頭孢西丁頭孢他啶5 5種抗生素對種抗生素對 6060株株 耐頭孢他啶的耐頭孢他啶的腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬的活性腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬的活性020406080100哌拉曲松舒普深吡肟亞胺S%6種抗微生物藥對種抗微生物藥對109株腸桿菌屬的活性株腸桿菌屬的活性藥名藥名 敏感敏感 耐藥耐藥 MIC50 MIC90 亞胺培南亞胺培南 100 0 0.32 4頭孢吡肟頭孢吡肟 89 6 0.38 12頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 69 16 2 96頭孢他啶頭孢他啶 64 28 2 512 頭孢曲松頭孢

29、曲松 55 35 2 512 哌拉西林哌拉西林 51 46 16 512 Yingchun Xu,Minjun Chen etal.Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:135-142 14株陰溝腸桿菌耐藥株對株陰溝腸桿菌耐藥株對10種抗生素的種抗生素的MIC（ g/ml）菌株菌株 哌拉哌拉 哌唑哌唑 噻肟噻肟 曲松曲松他啶他啶曲南曲南吡肟吡肟 亞培亞培 慶大慶大 1641632128128320.250.50.5 251264 25625612812840.125 0.5 512864 128128128644232 66432 6464128640.5 0.

30、125 0.5 851264 2565122566440.125 0.5 13512642562562566440.125 0.5 1425632 1282561286420.125 0.5 1825664 1281281286440.25 0.25 1912816 64256128320.50.254 2012832 2562561283220.1251 23512128 1282562566440.2532 24 12816 128 256 128640.50.25 0.25 2525664 1282561286420.25 0.25 27512128 25651225612840.25

31、0.25 ESBL AmpC吳偉元，陳民鈞等。中國臨床藥理學(xué)雜志，2001,70:104-109 9090的基因與的基因與陰溝腸桿菌的陰溝腸桿菌的AmpCAmpC同同源源肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌質(zhì)粒介導(dǎo)的質(zhì)粒介導(dǎo)的MIRMIR1 1酶酶傳播傳播水解：頭孢西丁頭孢他啶頭孢噻肟頭孢曲松1988年美國年美國Papanicolaou質(zhì)粒型質(zhì)粒型AmpC酶酶00121817產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)質(zhì)粒粒 AmpC 酶酶的的大大腸腸桿桿菌菌敏敏感感性性（MIC g/ml)酶酶型型噻噻肟肟 他他啶啶 西西丁丁 氨氨曲曲南南吡吡肟肟 亞亞胺胺CMY-1 644256160.25 0.06CMY-2 16 128256640.5

32、0.06CMY-31664128320.25FOX-2 163225620.120.5FOX-3116641 0.06 0.12FOX-4 64128 256 6420.5LAT-112812864642LAT-396128256640.5LAT-4486480.125MOX-1512 16256 160.5如何推測大腸桿菌和肺炎克雷伯菌如何推測大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生質(zhì)粒產(chǎn)生質(zhì)粒 AmpC 酶酶 ？頭孢西丁或頭孢美唑R三代頭孢菌素R/I/S加酶抑制劑類R/I/S頭孢吡肟S碳青霉烯類SESBL與與AmpC 的差別的差別 ESBL 高產(chǎn)高產(chǎn)AmpC 質(zhì)粒質(zhì)粒AmpC SSBL 酶膜蛋白酶膜蛋白

33、 碳青霉烯類碳青霉烯類SS S S R頭孢吡肟頭孢吡肟S/I/RS S S/I/R R酶抑制復(fù)合藥酶抑制復(fù)合藥sR r R R三代頭孢菌素三代頭孢菌素R/I/s R R/I/s R R頭霉菌素頭霉菌素SR R R R主要主要 細(xì)菌：細(xì)菌：肺克肺克陰溝陰溝 肺克肺克 大腸大腸 嗜麥芽嗜麥芽大腸大腸枸櫞酸枸櫞酸 大腸大腸 肺克肺克 鮑曼鮑曼 沙雷沙雷 沙門菌沙門菌 綠膿綠膿綠膿綠膿 腸桿菌屬腸桿菌屬 沙雷菌屬沙雷菌屬 枸櫞酸菌屬等的治療建議枸櫞酸菌屬等的治療建議產(chǎn)誘導(dǎo)型產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶酶： 頭孢吡肟頭孢吡肟, 頭孢哌酮頭孢哌酮-舒巴坦，哌拉舒巴坦，哌拉-他唑巴坦他唑巴坦, 頭孢他啶頭孢他啶, 碳

34、青酶烯類碳青酶烯類,氟喹諾酮類氟喹諾酮類產(chǎn)結(jié)構(gòu)型產(chǎn)結(jié)構(gòu)型AmpC酶酶：頭孢吡肟頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產(chǎn)產(chǎn)ESBL：碳青霉烯類，哌酮：碳青霉烯類，哌酮-舒巴坦舒巴坦,哌拉哌拉-他唑巴坦他唑巴坦,頭孢吡肟頭孢吡肟（CTX-M），氟喹諾酮），氟喹諾酮產(chǎn)產(chǎn)SSBL：碳青酶烯類，碳青酶烯類，頭孢吡肟頭孢吡肟，氟喹諾酮類，氟喹諾酮類 或聯(lián)合阿米卡星或聯(lián)合阿米卡星抗生素治療失敗的原因抗生素治療失敗的原因腸道運(yùn)功能影響吸收腸道運(yùn)功能影響吸收蠕動過快蠕動過快腹瀉腹瀉 嘔吐嘔吐腸系膜動脈血流量減少腸系膜動脈血流量減少動脈血壓下降動脈血壓下降藥物顆大小藥物顆大小抗生素治療失敗的原因

35、抗生素治療失敗的原因理化因素理化因素與食物相互作用與食物相互作用與其他藥物相互作用與其他藥物相互作用如喹酮諾類如喹酮諾類二價(jià)陽離子鋁、鎂二價(jià)陽離子鋁、鎂肌注肌注肌肉血供肌肉血供血壓下降血壓下降施復(fù)捷口服吸收率高且不受食物影響959595959595959537375252020406080100Before mealAfter meal口服吸收率(%)施復(fù)捷施復(fù)捷頭孢克洛頭孢克洛頭孢呋辛酯頭孢呋辛酯食物對口服吸收率的影響*資料來源：實(shí)用抗菌藥物學(xué)1998，第二版；頭孢丙烯藥物說明書； 頭孢克洛藥物說明書；頭孢呋辛酯藥物說明書。施復(fù)捷血峰濃度不受食物影響10.510.510.510.512.41

36、2.46.26.25 57 7024681012Before mealAfter meal食物對藥物血峰濃度的影響（口服500mg）血峰濃度血峰濃度 mg/L施復(fù)捷施復(fù)捷頭孢克洛頭孢克洛頭孢呋辛酯頭孢呋辛酯*資料來源：實(shí)用抗菌藥物學(xué)1998，第二版；頭孢丙烯藥物說明書； 頭孢克洛藥物說明書；頭孢呋辛酯藥物說明書。施復(fù)捷的藥代動力學(xué)特點(diǎn)口服吸收率高達(dá)95，胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率低。在二代口服頭孢菌素中，唯有施復(fù)捷的吸收率和血峰濃度不受食物影響。血漿半衰期1.3小時(shí)，組織穿透性佳；組織半衰期4.5小時(shí)，確保更長的體內(nèi)有效藥物濃度持續(xù)時(shí)間。 尿中藥物濃度(口服500mg)可達(dá)到1000mg/L（頭孢克洛

37、為900mg/L），遠(yuǎn)超過常見致病菌MIC值?？股刂委熓〉脑蚩股刂委熓〉脑?時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素不注意藥物的半衰期不注意藥物的半衰期給藥給藥間隔不正確 濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素低劑量多次給藥低劑量多次給藥低劑量多次給藥TMIC 模式圖時(shí)間（時(shí)間（H）0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910100 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010TMIC二代口服頭孢菌素常用劑量給藥后二代口服頭孢菌素常用劑量給藥后對肺炎鏈球菌的對肺炎鏈球菌的PK/PDPK/PD* Current Infectious Dise

38、ase Reports 2001, 3: 29248402640.25500mg bid頭孢呋辛酯頭孢呋辛酯268452820.25500mg bid頭孢丙烯頭孢丙烯064016521.00500mg tid頭孢克洛頭孢克洛TMIC%MIC90TMIC%MIC90TMIC%MIC90PRSPPISPPSSP給藥方給藥方案案抗生素抗生素抗生素治療失敗的原因抗生素治療失敗的原因 時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素不注意藥物的半衰期不注意藥物的半衰期不注意藥物的半衰期不注意藥物的半衰期不注意藥物的半衰期不注意藥物的半衰期給藥給藥給藥給藥給

39、藥給藥間隔不正確間隔不正確間隔不正確濃度依賴性抗生素低劑量多次給藥抗生素治療失敗的原因抗生素治療失敗的原因 出現(xiàn)并發(fā)癥出現(xiàn)并發(fā)癥膿胸膿胸遷徙性病灶遷徙性病灶膿瘍膿瘍膿腫形成膿腫形成肺炎旁滲出肺炎旁滲出抗生素治療失敗的原因抗生素治療失敗的原因 藥物熱藥物熱用藥后用藥后7-10天出現(xiàn)天出現(xiàn)停藥后停藥后2-3天體溫可正常天體溫可正常多伴皮疹多伴皮疹(固定性紅斑、麻疹樣或猩紅固定性紅斑、麻疹樣或猩紅熱樣皮疹、多形性紅斑、脫脂性皮炎等熱樣皮疹、多形性紅斑、脫脂性皮炎等)可伴過敏癥狀可伴過敏癥狀(如關(guān)節(jié)腫痛、淋巴結(jié)腫如關(guān)節(jié)腫痛、淋巴結(jié)腫大、血管神經(jīng)性水腫等大、血管神經(jīng)性水腫等)幾乎所有的藥物都可引起藥物熱

40、幾乎所有的藥物都可引起藥物熱抗生素治療失敗的原因抗生素治療失敗的原因 宿主宿主因素年齡年齡基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)疾病免疫功能低下免疫功能低下呼吸機(jī)相關(guān)呼吸機(jī)相關(guān)HAPHAP患者死亡率的相關(guān)因素患者死亡率的相關(guān)因素變量變量 高危情況之種類高危情況之種類 相關(guān)相關(guān)OROR值值 95%95%可信區(qū)間可信區(qū)間 P P值值潛在疾病潛在疾病UF/RFUF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018 8.84 3.62-22.22 0.0018急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭是是 11.94 4.75-3011.94 4.75-30 0.0065 0.0065惡化惡化休克休克存在存在 2.83 1.41-6.782.83 1.41-6.78 0.016 0.016抗生素治療抗生素治療不恰當(dāng)不恰當(dāng) 5.81 2.70-12.48 0.025.81 2.70-12.48 0.02ICUICU非心臟手術(shù)非心臟手術(shù) 3.36 1.70-6.713.36 1.70-6.71 0.06 0.06UF=UF=最終結(jié)局為死亡的潛在疾??；最終結(jié)局為死亡的潛在疾?。籖F=RF=迅速引起死亡的潛在疾病；迅速引起死亡的潛在疾?。籄RFARF急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭Adapted from Torres A et al Am Rev Respir Dis 1990;142:523-528.一