化學(xué)藥品藥學(xué)審評策略及審評案例分析學(xué)習(xí)

1、會(huì)計(jì)學(xué)1化學(xué)藥品藥學(xué)審評策略及審評案例分析化學(xué)藥品藥學(xué)審評策略及審評案例分析學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)第1頁/共53頁創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮及技術(shù)要求注冊分類3類新藥注冊分類3藥品的評價(jià)策略及案例分析仿制藥仿制藥審評策略及案例分析 口服固體制劑 注射劑改鹽、改劑型改鹽、改劑型品種的基本考慮補(bǔ)充申請補(bǔ)充申請審評案例分析基于科學(xué)的問題探討基于科學(xué)的問題探討明確問題，認(rèn)清方向，調(diào)整策略第1頁/共53頁第2頁/共53頁創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路，研究工作應(yīng)按照其規(guī)律有序開展，審評應(yīng)遵循其規(guī)律采取不同策略。第2頁/共53頁第3頁/共53頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮1 1 創(chuàng)新藥的

2、藥學(xué)研究的深度和廣度是隨創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究的深度和廣度是隨著藥物開發(fā)進(jìn)程不斷延伸的，不同階段藥著藥物開發(fā)進(jìn)程不斷延伸的，不同階段藥學(xué)研究目的不同。藥學(xué)審評要充分考慮創(chuàng)學(xué)研究目的不同。藥學(xué)審評要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性，審評所把新藥研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性，審評所把握的技術(shù)要求應(yīng)與研發(fā)階段相適應(yīng)。握的技術(shù)要求應(yīng)與研發(fā)階段相適應(yīng)。 期臨床申請期臨床申請 藥理毒理專業(yè)是評價(jià)的核心藥理毒理專業(yè)是評價(jià)的核心 藥學(xué)審評重點(diǎn)關(guān)注和安全性相關(guān)的問題藥學(xué)審評重點(diǎn)關(guān)注和安全性相關(guān)的問題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌和滅菌/ /除菌方法等除菌方法等第3頁/

3、共53頁第4頁/共53頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮 NDA NDA申請申請 臨床臨床/ /藥學(xué)專業(yè)是評價(jià)的核心藥學(xué)專業(yè)是評價(jià)的核心 藥學(xué)審評要基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和藥學(xué)審評要基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對所建立的藥品質(zhì)量控制體系進(jìn)批分析數(shù)據(jù)對所建立的藥品質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面評價(jià)行全面評價(jià) / /期臨床申請期臨床申請 臨床專業(yè)是評價(jià)的核心臨床專業(yè)是評價(jià)的核心 藥學(xué)審評依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問藥學(xué)審評依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以

4、及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化全性的各類變更，例如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等的變更等第4頁/共53頁第5頁/共53頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮2 2 根據(jù)藥物開發(fā)總體研發(fā)策略制定相應(yīng)根據(jù)藥物開發(fā)總體研發(fā)策略制定相應(yīng)藥學(xué)研究計(jì)劃，協(xié)調(diào)開展相關(guān)工作，避免藥學(xué)研究計(jì)劃，協(xié)調(diào)開展相關(guān)工作，避免藥學(xué)研究與其它研究割裂進(jìn)行。藥學(xué)研究與其它研究割裂進(jìn)行。 分別委托不同單位進(jìn)行研究分別委托不同單位進(jìn)行研究 研

5、究之間沒有溝通研究之間沒有溝通 藥理毒理各項(xiàng)研究之間，臨床各期研究藥理毒理各項(xiàng)研究之間，臨床各期研究之間脫節(jié)；同時(shí)，藥理毒理和臨床研究之間之間脫節(jié)；同時(shí)，藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié)脫節(jié)第5頁/共53頁第6頁/共53頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮3 3 創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應(yīng)提交充足的藥學(xué)創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應(yīng)提交充足的藥學(xué)研究信息，其數(shù)量和深度因以下因素存在研究信息，其數(shù)量和深度因以下因素存在差異，重點(diǎn)集中字風(fēng)險(xiǎn)控制和臨床試驗(yàn)用差異，重點(diǎn)集中字風(fēng)險(xiǎn)控制和臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量藥品的質(zhì)量p 臨床研究階段臨床研究階段p 臨床試驗(yàn)類型和持續(xù)時(shí)間臨床試驗(yàn)類型和持續(xù)時(shí)間p 受試者（志愿者

6、受試者（志愿者/ /患者，人群，數(shù)量患者，人群，數(shù)量）p 疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性p 產(chǎn)品的性質(zhì)（藥物結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的性質(zhì)（藥物結(jié)構(gòu)/ /作用機(jī)制的作用機(jī)制的新穎性新穎性/ /劑型劑型/ /給藥途徑給藥途徑/ /給藥劑量等）給藥劑量等）p 已暴露的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)已暴露的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)第6頁/共53頁第7頁/共53頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮4 4 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究中應(yīng)注意試驗(yàn)數(shù)據(jù)的創(chuàng)新藥藥學(xué)研究中應(yīng)注意試驗(yàn)數(shù)據(jù)的持續(xù)、翔實(shí)記錄，特別注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記持續(xù)、翔實(shí)記錄，特別注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累（如批分析報(bào)告錄和積累（如批分析報(bào)告/ /圖譜，批生產(chǎn)記圖譜，批生產(chǎn)記錄等）

7、錄等） 用于評價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間用于評價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性之間的相關(guān)性 用于支持產(chǎn)品上市時(shí)建立完善的質(zhì)用于支持產(chǎn)品上市時(shí)建立完善的質(zhì)量控制體系（如過程控制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的論量控制體系（如過程控制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的論證）證） 臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)控制，應(yīng)得到臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)控制，應(yīng)得到動(dòng)物安全性評價(jià)試驗(yàn)用樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)支持動(dòng)物安全性評價(jià)試驗(yàn)用樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)支持 用于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等不同用于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等不同試驗(yàn)的藥物質(zhì)量具有可比性試驗(yàn)的藥物質(zhì)量具有可比性第7頁/共53頁第8頁/共53

8、頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮5 5 其他方面的考慮其他方面的考慮5.1 5.1 臨床試驗(yàn)用藥的臨床試驗(yàn)用藥的GMPGMP生產(chǎn)要求生產(chǎn)要求 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMPGMP的車間的車間制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMPGMP的要求的要求藥品注冊管理辦法第三十五條按照確認(rèn)的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)按照確認(rèn)的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)適合的生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境適合的生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境完整的生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄完整的生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄5.2 5.2 臨床試驗(yàn)樣品的保存臨床試驗(yàn)樣品的保存所有樣品所有樣品用于評價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間用于評價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)

9、之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性品之間的相關(guān)性第8頁/共53頁第9頁/共53頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮5.3 5.3 對于應(yīng)用新技術(shù)或復(fù)雜技術(shù)的對于應(yīng)用新技術(shù)或復(fù)雜技術(shù)的INDIND，藥，藥學(xué)方面可能需要更詳細(xì)的研究和控制學(xué)方面可能需要更詳細(xì)的研究和控制5.4 IND5.4 IND階段的穩(wěn)定性研究階段的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究平行開展且持續(xù)至整個(gè)臨床穩(wěn)定性研究平行開展且持續(xù)至整個(gè)臨床試驗(yàn)階段試驗(yàn)階段各項(xiàng)考察指標(biāo)在計(jì)劃進(jìn)行的臨床研究期各項(xiàng)考察指標(biāo)在計(jì)劃進(jìn)行的臨床研究期間應(yīng)符合要求間應(yīng)符合要求第9頁/共53頁第10頁/

10、共53頁（一）研究與評（一）研究與評價(jià)原則價(jià)原則u藥品研究與評價(jià)的基本原則藥品研究與評價(jià)的基本原則 安全、有效、質(zhì)量可控安全、有效、質(zhì)量可控u3 3類藥證據(jù)的獲取方式類藥證據(jù)的獲取方式 按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據(jù)證據(jù) （藥理毒理與完整的臨床研究，成（藥理毒理與完整的臨床研究，成本高）本高） 立題認(rèn)可立題認(rèn)可后，按照仿制藥：后，按照仿制藥：質(zhì)量一質(zhì)量一致致基礎(chǔ)上基礎(chǔ)上借用借用原研發(fā)廠安全有效性的證據(jù)原研發(fā)廠安全有效性的證據(jù)，然后再通過國內(nèi)的臨床研究證明用于國，然后再通過國內(nèi)的臨床研究證明用于國人的安全有效性。人的安全有效性。 （橋接性的臨床研究，成本低）（橋

11、接性的臨床研究，成本低）按照仿制藥的思路進(jìn)行研發(fā)有一些難點(diǎn)按照仿制藥的思路進(jìn)行研發(fā)有一些難點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)第10頁/共53頁第11頁/共53頁（二）藥學(xué)研究與（二）藥學(xué)研究與評價(jià)策略評價(jià)策略u立題的合理性（藥學(xué)研究與評價(jià)的前提立題的合理性（藥學(xué)研究與評價(jià)的前提） 國外上市背景和國內(nèi)臨床前景國外上市背景和國內(nèi)臨床前景u明確藥學(xué)研究的目標(biāo)明確藥學(xué)研究的目標(biāo) 充分了解國外上市的原研藥物的質(zhì)量，充分了解國外上市的原研藥物的質(zhì)量，確立仿制的目標(biāo)（目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況確立仿制的目標(biāo)（目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況 QTPPQTPP） 分析原研產(chǎn)品和參考文獻(xiàn)信息分析原研產(chǎn)品和參考文獻(xiàn)信息u獲

12、取一致性的證據(jù)獲取一致性的證據(jù) 系統(tǒng)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)證明和文獻(xiàn)信息比較系統(tǒng)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)證明和文獻(xiàn)信息比較研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)第11頁/共53頁第12頁/共53頁（三）一致性評價(jià)（三）一致性評價(jià)要點(diǎn)要點(diǎn)u活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型與規(guī)格活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型與規(guī)格u制劑雜質(zhì)的一致性制劑雜質(zhì)的一致性u原料藥雜質(zhì)的一致性原料藥雜質(zhì)的一致性u制劑的性能制劑的性能u藥學(xué)研發(fā)的階段性要求藥學(xué)研發(fā)的階段性要求 研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)第12頁/共53頁第13頁/共53頁制劑雜質(zhì)的一致制劑雜質(zhì)的一致性性u關(guān)系到用藥的安全性，對有效性影響較關(guān)系到用藥的安全性，對有效性影響較小

13、小u一致性比較的重點(diǎn)與難點(diǎn)（批數(shù)、代表一致性比較的重點(diǎn)與難點(diǎn)（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模）性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行對比，也有時(shí)參考與原研發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行對比，也有時(shí)參考藥典藥典u雜質(zhì)雜質(zhì)“一致性一致性”評價(jià)的基礎(chǔ)評價(jià)的基礎(chǔ) 分析方法的可行性、雜質(zhì)的定性分析方法的可行性、雜質(zhì)的定性u雜質(zhì)雜質(zhì)“一致性一致性”評價(jià)的原則評價(jià)的原則 大于鑒定限的特定雜質(zhì)應(yīng)結(jié)構(gòu)抑制，含大于鑒定限的特定雜質(zhì)應(yīng)結(jié)構(gòu)抑制，含量相當(dāng)量相當(dāng) 非特定雜質(zhì)不得大于鑒定限非特定雜質(zhì)不得大于鑒定限 總雜質(zhì)的量也應(yīng)基本一致總雜質(zhì)的量也應(yīng)基本一致研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)第13頁/共53頁第14頁/共53頁制劑雜質(zhì)的一致

14、制劑雜質(zhì)的一致性性u關(guān)系到用藥的安全性，對有效性影響較關(guān)系到用藥的安全性，對有效性影響較小小u一致性比較的重點(diǎn)與難點(diǎn)（批數(shù)、代表一致性比較的重點(diǎn)與難點(diǎn)（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模）性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行對比，也有時(shí)參考與原研發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行對比，也有時(shí)參考藥典藥典u雜質(zhì)雜質(zhì)“一致性一致性”評價(jià)的基礎(chǔ)評價(jià)的基礎(chǔ) 分析方法的可行性、雜質(zhì)的定性分析方法的可行性、雜質(zhì)的定性u雜質(zhì)雜質(zhì)“一致性一致性”評價(jià)的原則評價(jià)的原則 大于鑒定限的特定雜質(zhì)應(yīng)結(jié)構(gòu)抑制，含大于鑒定限的特定雜質(zhì)應(yīng)結(jié)構(gòu)抑制，含量相當(dāng)量相當(dāng) 非特定雜質(zhì)不得大于鑒定限非特定雜質(zhì)不得大于鑒定限 總雜質(zhì)的量也應(yīng)基本一致總雜質(zhì)的量也應(yīng)基本一致研究

15、與評價(jià)的策略及要點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)第14頁/共53頁第15頁/共53頁原料藥雜質(zhì)的一原料藥雜質(zhì)的一致性致性u原料藥雜質(zhì)一致性比較的難點(diǎn)：原料藥雜質(zhì)一致性比較的難點(diǎn)： 無法獲得原研發(fā)的原料藥做參比無法獲得原研發(fā)的原料藥做參比u比較的途徑：比較的途徑： 1 1）與原研發(fā)廠制劑進(jìn)行對比）與原研發(fā)廠制劑進(jìn)行對比 大于鑒定限的確定結(jié)構(gòu)，分析來源，逆大于鑒定限的確定結(jié)構(gòu)，分析來源，逆推合成路線，再仿制該路線來保證一致性推合成路線，再仿制該路線來保證一致性。 2) 2) 如已收入國外藥典，可參考藥典如已收入國外藥典，可參考藥典 評估藥典標(biāo)準(zhǔn)是否符合雜質(zhì)指導(dǎo)原則，評估藥典標(biāo)準(zhǔn)是否符合雜質(zhì)指導(dǎo)原則，然后分

16、析自制原料是否符合要求，初步確然后分析自制原料是否符合要求，初步確定一致性，再通過研制制劑與原研制劑雜定一致性，再通過研制制劑與原研制劑雜質(zhì)對比來最終確認(rèn)。質(zhì)對比來最終確認(rèn)。鑒定限：0.10%或0.05%，根據(jù)服用量研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)第15頁/共53頁第16頁/共53頁制劑性能的一致制劑性能的一致性性u關(guān)系到用藥的安全性、有效性，也是一關(guān)系到用藥的安全性、有效性，也是一致性評價(jià)的重點(diǎn)與難點(diǎn)。致性評價(jià)的重點(diǎn)與難點(diǎn)。u劑型不同，性能指標(biāo)也不同劑型不同，性能指標(biāo)也不同 應(yīng)選取關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行對比研究應(yīng)選取關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行對比研究 如固體口服制劑的溶出度等，注意方法如固體口服

17、制劑的溶出度等，注意方法的區(qū)分能力、原料藥的的區(qū)分能力、原料藥的BSCBSC分類、多種溶出分類、多種溶出介質(zhì)。介質(zhì)。BSC分類是以藥物溶解性和滲透性高低來分類的，共四類研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)第16頁/共53頁第17頁/共53頁藥學(xué)研發(fā)的階段藥學(xué)研發(fā)的階段性要求性要求 為了避免浪費(fèi)有限的臨床資源，申報(bào)為了避免浪費(fèi)有限的臨床資源，申報(bào)臨床階段，就應(yīng)完成較為完善的藥學(xué)研究臨床階段，就應(yīng)完成較為完善的藥學(xué)研究工作。工作。 申報(bào)臨床前：應(yīng)進(jìn)行工藝放大研究，申報(bào)臨床前：應(yīng)進(jìn)行工藝放大研究，確定關(guān)鍵工藝與關(guān)鍵工藝參數(shù)，完成分析確定關(guān)鍵工藝與關(guān)鍵工藝參數(shù)，完成分析方法的驗(yàn)證，采用方法的驗(yàn)

18、證，采用中試及以上規(guī)模的樣品中試及以上規(guī)模的樣品與原研品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。與原研品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。 申報(bào)生產(chǎn)前：重點(diǎn)根據(jù)臨床研究批次申報(bào)生產(chǎn)前：重點(diǎn)根據(jù)臨床研究批次樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量確定本品的生產(chǎn)與樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量確定本品的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，進(jìn)行必要的工藝驗(yàn)證。質(zhì)量控制體系，進(jìn)行必要的工藝驗(yàn)證。研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)研究與評價(jià)的策略及要點(diǎn)第17頁/共53頁第18頁/共53頁案例案例1:A1:A片劑片劑n品種概況品種概況本品于1966年首先在美國上市，1979年在日本獲準(zhǔn)上市，其標(biāo)準(zhǔn)收載于日本藥品標(biāo)準(zhǔn)。在其他國家沒有上市。為中樞性肌肉松弛劑，用于運(yùn)動(dòng)器官疾患及疼痛等的治療。n關(guān)于立題的

19、有關(guān)信息關(guān)于立題的有關(guān)信息經(jīng)檢索FDA網(wǎng)站，在美國原研片目前狀態(tài)為“discontinue”，原因不明，在美國最后一次更新說明書的時(shí)間為1981年。本品最初的毒性作用表現(xiàn)為中樞神經(jīng)抑制和嚴(yán)重昏迷事件等。n對于立題的評價(jià)對于立題的評價(jià)本品在國外上市時(shí)間較早，且原研已經(jīng)撤市，未提供本品在國外進(jìn)行的系統(tǒng)規(guī)范的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。本品用于緩解腰背痛、椎間肌肉痛等的疼痛，但存在較大的副作用，故本品用藥的風(fēng)險(xiǎn)大于利益。作為一般性鎮(zhèn)痛藥，主流產(chǎn)品還是非甾體類抗炎藥品；作為肌松劑，其使用范圍遠(yuǎn)小于阿司匹林和對乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推薦的藥物范疇中。所以本品在臨床上優(yōu)勢不明顯，且并非不可替代。審審 評評 案

20、案 例例第18頁/共53頁第19頁/共53頁案例案例2:B2:B片劑片劑n品種概況品種概況2008年陸續(xù)在歐美批準(zhǔn)上市，化合物未在中國申請專利，但曾申請過晶型專利被駁回。專利顯示本品至少有6種晶型，采用粉末-X衍射可以檢出0.5%的不同晶型。部分晶型間可以互相轉(zhuǎn)化，6種晶型均是有用的，考慮到晶型的穩(wěn)定性與工業(yè)生產(chǎn)，選擇晶型做成制劑。審審 評評 案案 例例第19頁/共53頁第20頁/共53頁案例案例2:B2:B片劑片劑n國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)情況國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)情況進(jìn)行了原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果良好；提供了處方、工藝的研究資料，所用原料藥的平均粒徑小于50m參照專利文獻(xiàn)處方制備樣品，在pH5.5、6.

21、8緩沖液中，與原研產(chǎn)品進(jìn)行了溶出對比；按擬定處方、工藝，自制樣品的溶出度略高于原研產(chǎn)品申報(bào)臨床的三批樣品（即為質(zhì)量研究樣品）的批量均為900片左右。采用粉末X-射線法測定（輔料無干擾），制劑中原料藥的晶型未變，與原料藥的晶型一致，且在放置過程中不發(fā)生變化（穩(wěn)定性試驗(yàn)對晶型進(jìn)行了考察）雜質(zhì)；HPLC法測定，梯度洗脫，檢測波長314nm（主藥最大吸收波長）；進(jìn)行了破壞性試驗(yàn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定總雜質(zhì)不得過1.0%（樣品實(shí)測值0.220.23%，主成份自身對照法定量）溶出度：在水、0.1N鹽酸、pH5.5和pH6.8磷酸鹽緩沖液等5種介質(zhì)中進(jìn)行了研究（漿法、75rpm、UV法測定）。結(jié)果：在0.1N鹽酸中

22、幾乎無溶出，在水、pH5.5磷酸鹽緩沖液、Mcllvaine緩沖液（pH5.5）中45分鐘時(shí)溶出標(biāo)示量的13%、55%、94%，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中可溶出完全（20min基本溶出完全）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：漿法，溶出介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液，75rpm；限度為30min溶出標(biāo)示量的75%審審 評評 案案 例例第20頁/共53頁第21頁/共53頁案例案例2:B2:B片劑片劑n案例分析案例分析1、僅提供了小試樣品、小試處方及工藝，未進(jìn)行中試放大應(yīng)調(diào)研原研產(chǎn)品的處方，確定輔料種類；作為片劑，應(yīng)考察原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)，并研究其對溶出的影響；工藝的篩選與研究也不夠充分應(yīng)通過中試放大研究，確定關(guān)鍵工藝步驟與

23、關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍2、進(jìn)行質(zhì)量研究的樣品批量僅900片樣品無代表性，不能保證臨床樣品、商業(yè)化生產(chǎn)樣品與原研品質(zhì)量一致3、有關(guān)物質(zhì)檢查方法未經(jīng)充分驗(yàn)證，未與國外上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對比研究，雜質(zhì)控制不全面，限度依據(jù)不足應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結(jié)果選擇合適的雜質(zhì)檢查方法，并進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證，證明方法的可行性應(yīng)與國外上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對比研究，包括雜質(zhì)個(gè)數(shù)、種類（保留時(shí)間、定性鑒定）及含量，證明雜質(zhì)的一致性根據(jù)對比研究的結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂各特定雜質(zhì)、任一單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)的合理限度審審 評評 案案 例例第21頁/共53頁第22頁/共53頁案例案例2:B2:B片劑片劑4、未與國外上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行

24、多種介質(zhì)中溶出行為的對比研究應(yīng)對原料藥在不同pH條件下的溶解度進(jìn)行研究，以選擇適宜的溶出介質(zhì)應(yīng)考察溶出度測定方法的區(qū)分能力，保證方法的可行性應(yīng)與國外上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)中（如0.1N鹽酸、ph4.5、不同pH的緩沖溶液及加表面活性劑的介質(zhì)等）溶出行為的比較研究，以全面考察二者在溶出性能上的差異，盡量減少人體生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)審審 評評 案案 例例第22頁/共53頁第23頁/共53頁案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片劑片劑n品種概況品種概況最早于1989年在英國首次上市，規(guī)格為2.5mg。目前已在世界上30多個(gè)國家上市，并被載入美國藥典，英國藥典和歐洲藥典，但未在我國上市。nBP2012BP

25、2012版片劑標(biāo)準(zhǔn)版片劑標(biāo)準(zhǔn)溶出度：介質(zhì)為500ml0.1%的十二烷基二甲基氧化胺溶液，漿法50轉(zhuǎn)/分有關(guān)物質(zhì)：C8柱，乙腈：四氫呋喃：水（125：270：625）,檢測波長230nm，流速1.2ml/分。雜質(zhì)B不得過0.9%，雜質(zhì)D不得過0.5%，其它任一雜質(zhì)不得過0.25%，總雜質(zhì)不得過2.0%審審 評評 案案 例例第23頁/共53頁第24頁/共53頁案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片劑片劑n雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析審審 評評 案案 例例雜質(zhì)雜質(zhì)D雜質(zhì)A-CA. R=C2H5，R=CH3B. R=R=CH(CH3)2C. R=R=CH3伊拉地平Isradipine第24頁/共53頁第25頁/共

26、53頁案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片劑片劑n國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)概況國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)概況原料藥難溶于水，提供了非常簡單的處方篩選資料，從2個(gè)處方中篩選得到最終處方。各工藝參數(shù)的確定沒有篩選過程。3批樣品的批量約為5000片進(jìn)行了輔料干擾研究與酸、堿、氧化、高溫、強(qiáng)光破壞性試驗(yàn)，未進(jìn)行其他方法學(xué)研究。C18柱，甲醇水（50：50）為流動(dòng)相，檢測波長230nm。限度為：單個(gè)雜質(zhì)不得過0.5%，總雜質(zhì)不得過2.0%審審 評評 案案 例例第25頁/共53頁第26頁/共53頁案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片劑片劑對溶出介質(zhì)中表面活性劑的濃度（0.1%、0.2%、0.25%）進(jìn)行了篩選研究，結(jié)果顯示

27、樣品在0.1%和0.2%的十二烷基硫酸鈉溶液中溶出度皆低于75%，因而選擇0.25%的十二烷基硫酸鈉溶液。另外，還對轉(zhuǎn)速（75、100、120rpm）進(jìn)行了篩選，確定轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分審審 評評 案案 例例第26頁/共53頁第27頁/共53頁案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片劑片劑n案例分析案例分析 1、作為原料藥難溶于水的片劑，應(yīng)對原料藥的晶型、溶解性與粒度等進(jìn)行研究，應(yīng)對原研廠產(chǎn)品的處方進(jìn)行調(diào)研確定輔料種類，應(yīng)采用合適的制劑性能指標(biāo)對處方與工藝參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化 2、未對雜質(zhì)譜與降解途徑進(jìn)行分析，驗(yàn)證也不完善。未對比國外藥典收載的方法與自己的方法，不能證明方法的可行性。未對特定雜質(zhì)進(jìn)行研究與

28、控制，雜質(zhì)的控制不全面，限度沒有依據(jù)審審 評評 案案 例例第27頁/共53頁第28頁/共53頁案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片劑片劑3、未對比國外藥典收載的溶出度方法與自己的方法，也未對方法的區(qū)分能力進(jìn)行考察，不能證明方法的可行性。應(yīng)與國外原研產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)下的溶出度對比4、作為仿制國外已上市的藥品，既未與國外已上市藥品進(jìn)行必要的對比研究，也未參考國外藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。提供的資料尚不能證明本品的質(zhì)量可控性及與國外已上市藥品質(zhì)量的一致性審審 評評 案案 例例第28頁/共53頁第29頁/共53頁已審已審評數(shù)評數(shù)量量批準(zhǔn)批準(zhǔn)不批不批準(zhǔn)準(zhǔn)補(bǔ)充補(bǔ)充資料資料其他其他審評審評結(jié)論結(jié)論4類類申請

29、臨床申請臨床品種品種4014 11（27.5%）1504類類申請生產(chǎn)申請生產(chǎn)品種品種2615 6（23.1%）505類類申請臨床申請臨床品種品種22552 131（58.2%）3405類類申請臨床申請臨床品種品種326104 158（48.5%）560存在的問存在的問題題第29頁/共53頁第30頁/共53頁嚴(yán)格控制改劑型藥品的立題合理性，基于同樣的考慮，也高度關(guān)注改鹽藥品的立題不批準(zhǔn)的主要原因：不批準(zhǔn)的主要原因：改鹽改劑型的產(chǎn)品未顯示臨床應(yīng)用優(yōu)勢，未能解決目前臨床治療中的問題（立題存在問題）引入新的安全、有效或質(zhì)量問題質(zhì)量控制存在較大缺陷，不符合知道原則要求化合物本身的安全有效性存在問題（立題

30、存在問題）第30頁/共53頁第31頁/共53頁為什么進(jìn)行為什么進(jìn)行改鹽？改鹽？原料藥成鹽后會(huì)影響：原料藥成鹽后會(huì)影響：理化性質(zhì)理化性質(zhì)（溶解性、熔點(diǎn)、流動(dòng)性、吸濕性、晶型） 如：酒石酸美托洛爾-琥珀酸美托洛爾（降低溶解度） 奧美拉唑-奧美拉唑鈉（增加溶解度） 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 立題的考慮立題的考慮第31頁/共53頁第32頁/共53頁為什么進(jìn)行為什么進(jìn)行改鹽？改鹽？鹽基選擇的一般考慮：鹽基選擇的一般考慮： 安全有效性 理化性質(zhì)和穩(wěn)定性 批量生產(chǎn)的可行性立題的考慮立題的考慮第32頁/共53頁第33頁/共53頁為什么進(jìn)行為什么進(jìn)行改鹽？改鹽？改鹽的立題合理性改鹽的立題合理性p 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化在現(xiàn)

31、有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 通過對現(xiàn)有產(chǎn)品理化性質(zhì)或者穩(wěn)定性的改善，更好的滿足制劑生產(chǎn)需求，進(jìn)而更好滿足臨床治療需求p 規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產(chǎn)品）規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產(chǎn)品） 臨床急需的產(chǎn)品 符合鹽基選擇的一般要求 嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系 生產(chǎn)過程的控制 終產(chǎn)品質(zhì)量的控制 質(zhì)量不低于原產(chǎn)品立題的考慮立題的考慮第33頁/共53頁第34頁/共53頁為什么進(jìn)行改為什么進(jìn)行改劑型？劑型？劑型選擇的一般考慮：劑型選擇的一般考慮：p臨床治療的需要臨床治療的需要 速釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑p臨床使用順應(yīng)性的需要臨床使用順應(yīng)性的需要 適應(yīng)癥的特點(diǎn)，患者人群的特點(diǎn)p

32、原料藥理化性質(zhì)及生物學(xué)性原料藥理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)質(zhì) 溶解性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、滲透性、半衰期立題的考慮立題的考慮第34頁/共53頁第35頁/共53頁為什么進(jìn)行改為什么進(jìn)行改劑型？劑型？改劑型的兩種考慮：改劑型的兩種考慮：p 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 臨床上有意義，法規(guī)上鼓勵(lì)p 普通劑型的互改 如：片劑-膠囊劑 臨床上無意義，對患者監(jiān)管均無益處立題的考慮立題的考慮第35頁/共53頁第36頁/共53頁為什么進(jìn)行改為什么進(jìn)行改劑型？劑型？現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化：現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化： 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的以臨床治療需求為導(dǎo)向，改劑型后具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性

33、立題的考慮立題的考慮第36頁/共53頁第37頁/共53頁案例一：改鹽案例一：改鹽產(chǎn)品產(chǎn)品1*鈣鈣 *鈉鈉現(xiàn)有產(chǎn)品情況現(xiàn)有產(chǎn)品情況：*鈣注射液為該適應(yīng)證領(lǐng)域的一線治療藥物，臨床使用時(shí)需與另一種注射液合并用藥，但兩者何勇時(shí)易發(fā)生沉淀，故臨床使用時(shí)需分別靜脈滴注，給臨床應(yīng)用帶來極大不便。 設(shè)計(jì)目標(biāo)：設(shè)計(jì)目標(biāo)：將該產(chǎn)品改為鈉鹽，解決臨床使用的配伍問題案案 例例 分分 析析第37頁/共53頁第38頁/共53頁案例一：改鹽案例一：改鹽產(chǎn)品產(chǎn)品研究證據(jù)研究證據(jù)改鹽產(chǎn)品的配伍穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示兩者配伍穩(wěn)定性符合臨床用藥要求，未見沉淀現(xiàn)象臨床試驗(yàn)證實(shí)改鹽前后產(chǎn)品的臨床療效和安全性基本相當(dāng)質(zhì)量對比研究證明改鹽后的

34、產(chǎn)品質(zhì)量特性和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產(chǎn)品，質(zhì)量控制的各個(gè)方面符合各項(xiàng)指導(dǎo)原則要求點(diǎn)評：立題結(jié)合臨床需求，對比研究也充分證明改鹽的優(yōu)勢，且質(zhì)量和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產(chǎn)品案案 例例 分分 析析第38頁/共53頁第39頁/共53頁案例二：改劑案例二：改劑型產(chǎn)品型產(chǎn)品*片片*緩釋片緩釋片申請人立題依據(jù)：目前國內(nèi)外均無口服緩釋制劑上市，改為緩釋片后：減少給藥次數(shù)，增加臨床用藥順應(yīng)性；降低血藥濃度的波動(dòng)，將減少不良反應(yīng)的發(fā)生案案 例例 分分 析析第39頁/共53頁第40頁/共53頁案例二：改劑型案例二：改劑型產(chǎn)品產(chǎn)品p化合物生物學(xué)特點(diǎn)p普通片臨床實(shí)踐情況每日給藥1次從低劑量開始逐漸加量廣泛的臨床使用

35、經(jīng)驗(yàn)顯示本品耐受性良好（摘自說明書）案案 例例 分分 析析消除半衰消除半衰期期達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間間有效血濃有效血濃主成分3h1d內(nèi)？代謝產(chǎn)物24h45d？第40頁/共53頁第41頁/共53頁案例二：改劑案例二：改劑型產(chǎn)品型產(chǎn)品普通片改為緩釋片：普通片改為緩釋片：擬定每天給藥1次，給藥次數(shù)方面并無優(yōu)勢血藥濃度波動(dòng)與不良反應(yīng)的關(guān)系？如何對所預(yù)期的體內(nèi)緩釋行為進(jìn)行設(shè)計(jì)？如何進(jìn)行臨床研究方案的設(shè)計(jì)？處方工藝篩選的依據(jù)如何確定？ 點(diǎn)評：以上的存疑使改劑型產(chǎn)品的設(shè)點(diǎn)評：以上的存疑使改劑型產(chǎn)品的設(shè)計(jì)目標(biāo)模糊不清，導(dǎo)致整個(gè)研究工作計(jì)目標(biāo)模糊不清，導(dǎo)致整個(gè)研究工作方向產(chǎn)生偏離方向產(chǎn)生偏離案案 例例 分分 析析第

36、41頁/共53頁第42頁/共53頁案案 例例 小小 結(jié)結(jié)成功案例：成功案例：對現(xiàn)有產(chǎn)品分析準(zhǔn)確全面，擬解決的臨床應(yīng)用問題分析準(zhǔn)確，改鹽改劑型產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)定位準(zhǔn)確研究工作圍繞立體展開，研究結(jié)果充分支持立題依據(jù)的合理性質(zhì)量控制研究全面 不成功案例：不成功案例：在立題合理性、依據(jù)是否充分等出現(xiàn)了問題案案 例例 分分 析析第42頁/共53頁第43頁/共53頁p 口服固體制劑審評策口服固體制劑審評策略及案例略及案例p 注射劑審評策略及案注射劑審評策略及案例例p 補(bǔ)充申請審評策略及補(bǔ)充申請審評策略及案例案例第43頁/共53頁第44頁/共53頁第44頁/共53頁第45頁/共53頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥

37、學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮5 5 其他方面的考慮其他方面的考慮5.1 5.1 臨床試驗(yàn)用藥的臨床試驗(yàn)用藥的GMPGMP生產(chǎn)要求生產(chǎn)要求 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMPGMP的車間的車間制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMPGMP的要求的要求藥品注冊管理辦法第三十五條按照確認(rèn)的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)按照確認(rèn)的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)適合的生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境適合的生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境完整的生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄完整的生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄5.2 5.2 臨床試驗(yàn)樣品的保存臨床試驗(yàn)樣品的保存所有樣品所有樣品用于評價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間用于評價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和

38、擬上市藥的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性品之間的相關(guān)性第45頁/共53頁第46頁/共53頁 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價(jià)的考慮價(jià)的考慮5 5 其他方面的考慮其他方面的考慮5.1 5.1 臨床試驗(yàn)用藥的臨床試驗(yàn)用藥的GMPGMP生產(chǎn)要求生產(chǎn)要求 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMPGMP的車間的車間制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMPGMP的要求的要求藥品注冊管理辦法第三十五條按照確認(rèn)的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)按照確認(rèn)的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)適合的生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境適合的生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境完整的生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄完整的生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄5.2 5.2 臨床試驗(yàn)樣品的保存臨床試驗(yàn)樣品的保存所有樣品所有樣品用于評價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間用于評價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性品之間的相關(guān)性第46頁/共53頁第47頁/共53頁案例案例2:B2:B片劑片劑n案例分析案例分析1、僅提供了小試樣品、小試處方及工藝，未進(jìn)行中試放大應(yīng)調(diào)研原研產(chǎn)品的處方，確定輔料種類；作為片劑，應(yīng)考察原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)，并研究其對溶出的影響；工藝的篩選與研究也不夠充分應(yīng)通過中試放大研究，確定關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍2、進(jìn)行質(zhì)量研究的樣品批量僅900片樣品無代表性