第五章 細胞因子

1、第五章第五章 細胞因子細胞因子 細胞因子的共同特性（細胞因子的共同特性（1 1）生物學特性：生物學特性：是低分子量（15-30kD）的蛋白或糖蛋白； 存在形式：分泌型多以單體形式存在，如IL-2、IL-3、IL-4、 IL-5、IFN-也有二聚體 同二聚體：IFN- 、IL-10 異二聚體：IL-12三聚體形式；TNF細胞因子的共同特性（細胞因子的共同特性（2 2）分泌特性分泌特性 天然的細胞因子有活化的細胞分泌天然的細胞因子有活化的細胞分泌 細胞因子的分泌是一個短時自限過程細胞因子的分泌是一個短時自限過程 細胞因子可以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌細胞因子可以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用的方

2、式發(fā)揮作用內(nèi)分泌內(nèi)分泌血液循環(huán)遠距離作用細胞因子的共同特性（細胞因子的共同特性（3 3）細胞因子來源和產(chǎn)生特點細胞因子來源和產(chǎn)生特點多源性：同一細胞因子可由多種細胞產(chǎn)多源性：同一細胞因子可由多種細胞產(chǎn)生生多向性：一種細胞可產(chǎn)生多種細胞因子多向性：一種細胞可產(chǎn)生多種細胞因子細胞因子的共同特性（細胞因子的共同特性（4 4）細胞因子的作用特點細胞因子的作用特點 通過與高親和力受體結合發(fā)揮顯著生物學作用通過與高親和力受體結合發(fā)揮顯著生物學作用 以非特異性方式發(fā)揮生物作用，無抗原特異性，以非特異性方式發(fā)揮生物作用，無抗原特異性，且無且無MHC限制性限制性 細胞因子的生物學效應具有多效性細胞因子的生物學效

3、應具有多效性 、重疊性、重疊性、 拮抗效應、協(xié)同效應拮抗效應、協(xié)同效應肥大細胞胸腺細胞BIL-4活化、增殖、分化增殖增殖多效性IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細胞IL-4IFN- 拮抗性 重疊性協(xié)同性均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導IgE類別轉換IL-4 阻斷IFN- 誘導類別轉化的作用BBB細胞因子的共同特性（細胞因子的共同特性（5 5）細胞因子的作用特點細胞因子的作用特點眾多細胞因子相互促進或相互抑制，形成復雜眾多細胞因子相互促進或相互抑制，形成復雜的細胞因子網(wǎng)絡的細胞因子網(wǎng)絡第二節(jié)第二節(jié) 細胞因子的分類細胞因子的分類和生物活性和生物活性1.刺激T細胞活化2.刺

4、激B細胞增殖與抗體分泌3.誘導肝臟急性期應答4.誘導吞噬細胞活化5.引起炎癥及發(fā)熱6.刺激造血細胞再生IL-1主要功能：Mj巨噬細胞IL-1I 型干擾素型干擾素 IFN- , IFN- 抗病毒作用抗病毒作用II型干擾素型干擾素: IFN- ，免疫調(diào)節(jié)作用，免疫調(diào)節(jié)作用CD8+T細胞、 CD4 + T細胞、NK細胞受病毒感染的細胞IFN- 的立體結構的立體結構IFN- 的的5 5組組 螺旋（螺旋（A、B、C、D、E）折疊成五柱體樣結構）折疊成五柱體樣結構 I 型干擾素（型干擾素（Type I interferon）：IFN- , IFN- 病毒病毒細胞細胞感染感染IFN- , IFN- 同源性同

5、源性30%共用一個受體共用一個受體 抗病毒作用抗病毒作用IFN- 的 抗 病 毒 作 用病毒病毒病毒復制病毒復制抑制病抑制病 毒復制毒復制信號轉導信號轉導IFN- IFN-誘導蛋白誘導蛋白誘導刺激誘導刺激胞核胞核 胞核胞核 II型干擾素型干擾素 （Type II interferon）IFN- CD8+T細胞、 CD4 + T細胞、NK細胞產(chǎn)生18KDa單體分子由A、B、C、D、E和F6個螺旋折疊成六柱體狀。在溶液中兩個單體分子的螺旋E靠攏在一起，以共二聚體的形式存在。IFN-免疫生物學效應活化活化 Th1細胞細胞NK 細胞細胞促進： MHC-II表達，抗微生物活性，抗腫瘤活性TNF-合成，F(xiàn)

6、c表達巨噬細胞B 細胞病毒感染細胞T 細胞促進： IL-2產(chǎn)生 IL-2R表達增強IV型超敏反應移植物排斥反應細胞毒性IFN- 促進：IgG3和IgG2a的產(chǎn)生抑制CD23表達IgE產(chǎn)生促進：活化殺傷NK細胞抑制病毒復制、擴增TNF- 157 157 aa活化的T細胞3、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)分為:TNF- TNF- 淋巴毒素(lymphotoxin- , LT- )TNFTNF- = LT 171 171 aa活化的巨噬細胞同源性28%相同的受體相同的生物學效應IL-2 IL-4 -IFN上調(diào)細胞因子產(chǎn)生水平（IL-2，IL-4， -

7、IFN，CSF） 上調(diào) IL-2 受體的表達TNF- 骨 髓誘導分化 上調(diào)抗體 產(chǎn)生數(shù)量上調(diào)前列腺素產(chǎn)生水平，上 調(diào)細胞因子產(chǎn)生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趨化并活化中性粒細胞體內(nèi)刺激產(chǎn)生CSF 上調(diào)造血功能TNF- 的生物學活性的生物學活性B 細胞中性粒細胞Mj巨噬細胞T 細胞根據(jù)趨化因子蛋白質(zhì)氨基端所含半胱根據(jù)趨化因子蛋白質(zhì)氨基端所含半胱氨酸的排列方式分為三個亞家族氨酸的排列方式分為三個亞家族 趨化因子趨化因子CXC亞家族 IL-8亞家族單核細胞趨化蛋白-1 （MCP-1） 亞家族淋巴細胞趨化蛋白（lymphotactin)CCCCC C細胞因子的生物學活性細胞因子的

8、生物學活性介導天然免疫介導天然免疫介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答誘導凋亡誘導凋亡刺激造血刺激造血 介導天然免疫介導天然免疫來源：主要由單核巨噬細胞分泌作用：抗病毒、抗細菌抗病毒因子： I 型INF、IL-12、IL-15抗細菌因子：TNF、IL-6、IL-1介導天然免疫介導天然免疫1、刺激單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞分泌IL-82、刺激血管內(nèi)皮細胞表達白細胞粘附分子，使白細胞在炎癥部位聚集，誘發(fā)炎癥反應。3、刺激炎性白細胞殺滅微生物4、IL-6刺激肝細胞分泌急性期蛋白介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答來源：抗原活化的T細胞分泌作用：調(diào)節(jié)淋巴細胞的激活、生長、分化和發(fā)揮

9、效應介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答介導和調(diào)節(jié)特異性免疫應答IFN-促進CD4+細胞活化；激活單核巨噬細胞殺滅微生物；促進CTL成熟。刺激免疫細胞分化免疫細胞清除抗原IFN-免疫生物學效應活化活化 Th1細胞細胞NK 細胞細胞促進： MHC-II表達，抗微生物活性，抗腫瘤活性TNF-合成，F(xiàn)c表達巨噬細胞B 細胞病毒感染細胞T 細胞促進： IL-2產(chǎn)生 IL-2R表達增強IV型超敏反應移植物排斥反應細胞毒性IFN- 促進：IgG3和IgG2a的產(chǎn)生抑制CD23表達IgE產(chǎn)生促進：活化殺傷NK細胞抑制病毒復制、擴增誘導凋亡誘導凋亡IL-2可以誘導抗原活化的T細胞發(fā)生凋亡TNF可以誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡刺激

10、造血刺激造血第三節(jié)第三節(jié) 細胞因子的受體細胞因子的受體 細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成 二二. 多亞單位受體和細胞因子受體多亞單位受體和細胞因子受體共用亞單位共用亞單位多亞單位 受體WSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSIL-3R 150KD 亞單位亞單位IL-5R 150KD 亞單位亞單位GM-CSFR 150KD 亞單位亞單位三三. . 可溶性細胞因子受體可溶性細胞因子受體(sCKR(sCKR) )產(chǎn)生方式：產(chǎn)生方式： 大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、S

11、IL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 sIL-6R等 小部分為分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R生物學活性：生物學活性： 膜受體正常代謝途徑 親和力一般降低 細胞因子“轉運蛋白” 膜受體相應配體“競爭抑制劑”可溶性細胞因子受體可溶性細胞因子受體(sCKR)的生物學功能：的生物學功能：1、對膜型細胞因子受體的負調(diào)節(jié)作用2、與相應的膜型細胞因子競爭配體而對CK生物學 活性起抑制作用3、是相應細胞因子的運載體4、檢測可溶性細胞因子受體的水平，有助于某些疾病的診斷及病程的發(fā)展和轉歸的監(jiān)測。 GM-CSF、M-CSF和G-CSF治

12、療白細胞減少癥； EPO治療紅細胞減少、IL-11治療血小板減少 如：IL-4、 IFN-等細胞因子。如：IFN-、IL-2等細胞因子。細胞因子引起的病理反應細胞因子引起的病理反應細胞因子病理反應拮抗劑適應癥IL-1發(fā)熱,炎癥,休克,低血壓,-胰島細胞毒性炎癥性疾病,休克,類風濕關節(jié)炎,糖尿病,白血病等IL-2發(fā)熱,滲漏綜合征,貧血,低血壓移植排斥,自身免疫病IL-3發(fā)熱,流感樣癥狀,刺激肥大細胞和嗜鹼性粒細胞,刺激白血病細胞 IL-4發(fā)熱,促進IgE產(chǎn)生,I型變態(tài)反應哮喘等I型變態(tài)反應IL-6發(fā)熱,炎癥,刺激骨髓瘤細胞骨髓瘤,炎癥性疾病IL-8炎癥炎癥性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF發(fā)熱,

13、 流感樣癥狀, 刺激白血病細胞白血病TNF發(fā)熱,炎癥,惡液質(zhì),休克休克, 炎癥性疾病,惡液質(zhì),類風濕關節(jié)炎IFN發(fā)熱, 流感樣癥狀,炎癥炎癥性疾病TPO骨髓纖維化，微血栓形成 EGF刺激某些腫瘤細胞增殖腫瘤bFGF刺激某些腫瘤增殖、轉移腫瘤進入臨床實驗的細胞因子抑制劑進入臨床實驗的細胞因子抑制劑名稱公司適應癥臨床階段可溶性IL-1受體(干粉吸入劑)Immunex哮喘I/II期可溶性IL-1受體（注射劑） 急性髓樣白血病I期IL-1受體拮抗劑Amegen敗血性休克(試驗中止),類風濕關節(jié)炎完成III期可溶性IL-4受體Immunex哮喘I/II期抗IL-4人源化抗體SmithKline哮喘I/I

14、I期抗IL-5人源化抗體SmithKline哮喘II期可溶性TNF受體II-Fc融合蛋白Immunex類風濕關節(jié)炎，慢性心衰上市，I期可溶性TNF受體I-Fc融合蛋白Hoffmann-La Roch休克,類風濕關節(jié)炎,多發(fā)性硬化癥II/III期抗TNF單抗（infliximab）CentocorCrohns Disease上市人源化抗HER2 (EGFR2)單抗Genentech乳腺癌轉移上市 DAB389-IL-2(IL-2免疫毒素)SeragenT細胞淋巴瘤I型糖尿病,嚴重類風濕關節(jié)炎,牛皮癬,HIV感染上市 I/II期DAB389-EGFSeragen腫瘤I/II期人源化抗VEGF單抗G

15、enentech Inc.晚期肺癌，腸癌III期抗VEGFR2（KDR）嵌合抗體Albert LoBuglio轉移性腸癌I期人源化抗IL-8抗體（ABX-IL8）AbgenixSevere psoriasisI/II期臨床IL13-PE38QQR（IL-13免疫毒素）NeoPharm, Inc腎癌I期臨床TNF反義寡核苷酸Isis類風濕關節(jié)炎，牛皮癬I期臨床抗eotaxin抗體（CAT-213）Cambridge Antibody變態(tài)反應I期臨床 已批準上市的細胞因子基因工程藥物已批準上市的細胞因子基因工程藥物名稱適應癥IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFN慢性肉芽腫、生殖

16、器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、 AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、 AIDS、再生障礙性貧血、Epo慢性腎衰導致的貧血、癌癥或癌癥化療導致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFN多發(fā)性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細胞因子(SCF)與G-CSF聯(lián)合應用于外周血干細胞移植EGF外用藥治療燒傷、潰瘍bFGF外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎正進行臨床試驗的細胞因子基因工程藥物正進行臨床試驗的細胞因子基因工程藥物細胞因子名稱適應癥公司IL-10炎癥,銀屑病,Crohns 病,類風濕關節(jié)炎Immunex，Schering-PloughIL-12腫瘤，HIV感染，I型變態(tài)反應 GITpo血小板減少癥GI，沈陽三生TNF變異體腫瘤國內(nèi)多家企業(yè)Flt3/flk3 Ligand(FL)腫瘤ImmunexMyeloid Progenitor Inhibit