腎癌的免疫治療課件

1、腎癌的免疫治療1腎癌的免疫治療腎癌的免疫治療2概述 腎癌占實體瘤的3，發(fā)病率逐年增長。 近半數(shù)的腎癌患者就診時已屬晚期，或有遠處轉移。 手術切除后50患者1年后復發(fā)、轉移。轉移后平均生存期僅為10個月。 放療、化療、激素治療都不理想。腎癌的免疫治療3免疫治療 由于免疫學和分子生物學的發(fā)展，大量獲取具有生物學活性的生物反應調節(jié)劑(BRMs)成為可能 有些已進入臨床試驗階段 有些尚處于體外試驗中腎癌的免疫治療4IL-2 IL-2現(xiàn)認為是治療轉移腎癌的標準制劑 IL-2為細胞的生長因子,對癌細胞并無直接的抗腫瘤細胞毒性作用,但可擴大細胞數(shù)量,刺激活化了的細胞增長,增強患者的免疫反應。 IL-2于19

2、92年被FDA批準應用于治療晚期腎癌腎癌的免疫治療5IL-2的臨床應用 Rosenberg(1985)首先采用大劑量的IL-2治療腎癌 通過對255例患者的臨床總結,大劑量的IL-2可使部分患者的腫瘤全部緩解(CR)或部分緩解(腫瘤縮小50%,PR) ?？偩徑饴始s為15%20%,全部緩解者平均生存時間為40個月,部分緩解者為24個月。75%的CR患者可維持無瘤期3年以上,少數(shù)甚至超過5年。腎癌的免疫治療6IL-2大劑量應用方法 IL-2劑量為600000 或 720000IU/kg,靜脈推注,每8小時一次,每周5次。 副作用大, 初期治療的患者,半數(shù)以上需要使用升壓藥維持血壓 7%的患者行氣管

3、內插管進行輔助呼吸 少數(shù)患者需要行透析治療,死亡率近4% 患者表現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、腹瀉,伴有心、肺、肝及腎功能不全(腎前性氮質血癥)腎癌的免疫治療7主要的病理生理機制 毛細血管滲透性增加、血漿外滲、致使血容量下降、器官間質水腫、低血壓、水潴留及少尿,稱之為毛細血管漏征候群(capillaryleaksyndrome) 停藥后副作用可于短期內恢復。腎癌的免疫治療8評價 這種治療方案不僅副作用大，而且藥物價格也非常昂貴， 難在國內推廣使用 但就晚期轉移腎癌而言，IL-2雖不能治愈腫瘤，但可抑制其生物進程，甚至可使腫瘤暫時消退，應該是腎癌治療上的重大進步腎癌的免疫治療9三種IL-2使用方法的比較

4、Yang等曾對260患者使用3種不同劑量的IL-2及不同的應用方法以觀察其療效 (1)大劑量靜脈推注組,720000IU/kg每8小時一次 (2)小劑量靜脈推注組,72000IU/kg每8小時一次 (3)皮下注射組,120000IU/日,每周5次。腎癌的免疫治療10結果及評價 大劑量組緩解率為20%(3%CR,17%PR),小劑量組為15%(7%CR,8%PR)。 大劑量組的緩解時間長于小劑量組,但毒性反應顯著,52%的患者表現(xiàn)低血壓,需注射血管收縮劑。而小劑量組發(fā)生低血壓者為3%。腎癌的免疫治療11結果及評價 就緩解率、緩解時間及總的存活率而論,大劑量組IL-2靜脈推注優(yōu)于小劑量組,但緩解率

5、小劑量靜脈推注組亦可取得較好的效果,故認為也是治療轉移腎癌的有效方法 皮下注射組的毒性與緩解率與小劑量靜注組類似,由于皮下注射的用量低、毒性小及可在家中注射,現(xiàn)已逐漸為大家采用。腎癌的免疫治療12IL-2+LAK Rosenberg(1990)報道132例轉移腎癌使用IL-2或聯(lián)合LAK IL-2 10MU/kg/8h IL-2單用有效率18，配合LAK有效率提高到35。中長期治愈率分別為8.33%和11.1% 近十年報道較多，單用IL-2總有效率一般14%15%，聯(lián)合LAK可提高至25腎癌的免疫治療13IFN IFN有、三類 三者都有抗病毒、抗癌細胞生長、改變細胞分化及表型狀態(tài)、調節(jié)免疫等功

6、能 低劑量IFN有免疫加強作用 高劑量有直接免疫抑制作用 各種類型的IFN均被用于晚期腎癌治療 缺乏前瞻性隨機研究腎癌的免疫治療14IFN- 1983年即已開始應用干擾素IFN-治療轉移腎癌 根據(jù)900余例的臨床總結,緩解率為18.4%,緩解期為610個月,但很少有CR者 一般每日1020MU/m2,癥狀輕、體積小的腫瘤反應較好 單用IFN-2b效果最好腎癌的免疫治療15機理研究 在鼠的腫瘤模型中, IFN-可增強腫瘤細胞MHC的表達,使腫瘤抗原能呈送給細胞,激活細胞 IFN-也可降低腫瘤中的bFGF表達,減少腫瘤中的新生血管形成 近來更認為IFN-可通過轉導轉錄信號(STATs)影響細胞的增

7、殖。腎癌的免疫治療16IL-2與IFN- 聯(lián)合 IL-2與IFN- 合用治療晚期腎癌,緩解率近20%,約5%的患者表現(xiàn),療效稍優(yōu)于大劑量IL-2或與之相等。 用法： IFN- 2 5MU/m2 皮下注射 d1 w1,4 d1,3,5 w2,3,5,6 IL-2 10MU/m2 皮下注射 bid d3-5 w1,4 5MU/m2 皮下注射 d1,3,5 w2,3,5,6 腎癌的免疫治療17IFN- +CRA(Cisretinoicacid) 采用39MU/日IFN- 2加每日1mg/kg CRA 43例患者中13例緩解(30%), 3例為CR, 10例PR, 平均緩解時間22個月。提示二者合用有

8、附加效應,可能比單用IFN- 更好。腎癌的免疫治療18生物化療 Atzpodien (1996年)報道采用皮下注射IL-2同時給予IFN- 及5-Fu治療轉移腎癌,取得了較好的效果 由于皮下注射IL-2,毒性反應大為減少, 所有患者均可在家中進行治療。腎癌的免疫治療19IL-2+IFN-+5-Fu IL-2 20MU/2 皮下注射 tiw w1,4 5MU/m2 皮下注射 qw w2,3 IFN- 6MU/2 皮下注射 qw w1,4 9MU/2 皮下注射 tiw w2,3,5-8 5-Fu 750mg/2 靜脈推注 qw w5-8腎癌的免疫治療20療效評價 120例患者經(jīng)治療后,13例(11

9、%)腫瘤完全緩解,32例(28%)部分緩解,總緩解率為39% 18例PR患者,腫瘤減少了90% CR患者無瘤期為847個月,平均15個月; PR患者腫瘤減小231個月,平均11個月 5%的CR患者完成治療后長期無腫瘤復發(fā)腎癌的免疫治療215-Fu+ IFN- 2b Gebrosky等報告21例晚期腎癌 使用方法 5-Fu 200mg/2 靜注 每日 IFN- 2b 1106IU 皮下注射 每日 結果9例(43%)緩解,CR 4例(19%),PR 5例(24%)。CR的平均存活時間為195周,PR患者184周腎癌的免疫治療22評價 這組患者未使用 IL-2, 5-Fu的劑量亦較小,但治療時間長達

10、6個月 上述資料說明晚期腎癌的治療緩解率已經(jīng)從原來的20%上升至40%左右。腎癌的免疫治療23VLB+ IFN- 2a 方案 IFN- 2a 18106 IU 皮下注射 每周3次 長春堿 0.1mg/kg 靜注 每3周1次 療效評價 有效率24，高于單用IFN- 2a (11)腎癌的免疫治療24IL-12 IL-12在動物實驗中有較強的抗腫瘤效應，臨床上曾試用以治療晚期轉移腎癌，但曾引起兩例患者死亡,故試驗一度中斷 IL-2與IL-12合用或IL-12+IL-18可能比二者單獨應用更為有效 IL-12亦具有抗腫瘤的新生血管形成效應，并可加強IFN- 的抗腫瘤效果，但臨床應用腫瘤緩解率卻不甚明顯

11、，現(xiàn)正進一步觀察其療效腎癌的免疫治療25過繼免疫治療 原理 過繼免疫治療常將具有抗腫瘤性能的淋巴細胞在體外培養(yǎng)增殖以擴大其細胞數(shù)后,與一些生物反應調節(jié)劑再輸入患者體內,以求提高腫瘤的緩解率并延長緩解的時間。腎癌的免疫治療26腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs） 制備方法 將切除的腫瘤組織制成懸浮液與IL-2行體外培養(yǎng),經(jīng)一段時間后,腎癌細胞死亡,淋巴細胞則繼續(xù)增長,最后TILs數(shù)可達231011,然后將增殖的TILs輸入患者體內腎癌的免疫治療27腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs） TILs為已被腫瘤抗原激活的CTLs,對腫瘤靶細胞有特異性,輸入體內后可返回腫瘤。LAK細胞則無這種功能 動物實驗證明 TILs

12、 比 LAK 細胞的抗腫瘤作用強50100倍腎癌的免疫治療28TILs的臨床應用 美國加州大學采用IL-2小劑量靜注, 加用IFN- 及TILs治療晚期腎癌 62例患者中5例CR(9.1%),14例PR(25.5%),無顯著毒性 現(xiàn)已列為該校治療晚期腎癌的標準治療方案腎癌的免疫治療29樹突狀細胞() 樹突狀細胞是近來免疫學家及腫瘤研究工作者最為關注的課題之一 在體內的含量甚少,不足人體血液細胞的1%,但具有強大的免疫激活作用 過去強調免疫反應發(fā)生在抗原與細胞之間,實際上僅抗原與細胞尚不足以引起免疫反應,才是引起免疫反應的引發(fā)細胞腎癌的免疫治療30樹突狀細胞功能原理 DC的兩大主要功能 捕捉抗原

13、, 遞呈給細胞,激活細胞 DC的另一個特點 DC進入血液后,最后回歸到二級淋巴器官,將抗原呈遞給停留于該處的多數(shù)幼稚細胞,使幼稚細胞被激活為對抗腫瘤的CTLs腎癌的免疫治療31樹突狀細胞功能原理 Albert最近報告人的DC能有效地將來自凋亡細胞的抗原如腫瘤及移植物抗原呈送給CD8+細胞使其成為CTLs。 腫瘤細胞一般MHC表達下降,B7亦減少。故單純腫瘤抗原不足以激活細胞,尚需借助抗原呈遞細胞才能獲得有效的免疫反應 DC在這方面擔當了重要的角色腎癌的免疫治療32樹突狀細胞的體外培養(yǎng) 在體外,以GM-CSF及IL-4進行DC培養(yǎng)時,可使DC大量擴增。IL-4為DC的生長、分化所必須的細胞因子,

14、GM-CSF只作為培養(yǎng)時的生存因子 在體外擴增時,可將腫瘤的特異抗原轉導給DC或將抗原與DC融合后再輸入體內。腎癌的免疫治療33DC 的體內擴增 FLT3L為一強大的造血細胞生長因子 給予FLT3配體能增加DC的數(shù)目與活性 動物實驗每日注射人類重組FLT3T后,鼠體內的DC大量增加,40%的纖維肉瘤完全消失。其余的腫瘤生長亦顯著地被抑制 體內擴增比體外簡單易行,現(xiàn)正進行臨床初步試驗腎癌的免疫治療34抗血管形成 抗血管形成為治療腫瘤的一腫新概念,任何實體瘤的生長與轉移均有賴于新生的血管形成。 缺乏新的血管形成,腫瘤的生長很難超過1mm3，只有新的血管形成后,腫瘤才能迅速增長腎癌的免疫治療35抗血

15、管形成原理 正常的血管內皮僅約0.01%的細胞在增殖 正常血管內皮細胞能分泌血管形成抑制物質以保持血管于靜止狀態(tài) 一旦癌基因活化，p53或VHL突變，則血管形成因子增多。 新生血管的形成可視為血管形成物質與血管形成抑制物質平衡失調的結果腎癌的免疫治療36抗血管形成原理 在新生的血管內皮中,存在VEGF的特異酪氨酸激酶受體(RTK)或稱FLT1。 FLT1在正常的血管內皮表達很低,而在腫瘤及腫瘤附近的血管則呈高表達,腫瘤中的FLT1與VEGF的結合力比另一種VEGF受體KDR強100倍,故VEGF- FLT1-RTK系統(tǒng)對新生血管的形成,具有關鍵性的作用 采用VEGF的抗體幾乎可完全阻斷腫瘤及新

16、生血管的生長,消滅一個血管內皮細胞即可防止100個癌細胞生長 腎癌的免疫治療37單克隆抗體 主要問題 特異性差，與正常組織的交叉反應性 分子量過大，難以接近靶細胞 鼠原性McAb的免疫反應性 即使與各種抗癌物聯(lián)合，臨床試驗中實際抗癌作用仍不能肯定。腎癌的免疫治療38腎細胞癌特異性抗原 腎細胞癌的特異性抗原G250已被確定并進行克隆,現(xiàn)在進行研究G250能否作為腎癌的特異性抗原制備腫瘤疫苗 抗G250的單克隆抗體(mAbG250)能與所有的腎透明細胞癌及大多數(shù)的非透明細胞癌結合,但與正常腎細胞則不發(fā)生反應。腎癌的免疫治療39mAbG250 用131I標記的mAbG250可使腎癌成像,比傳統(tǒng)的成像技術更為敏感 90%以上的腫瘤,不論原發(fā)