ThTh細(xì)胞基礎(chǔ)知識

1、Th1/Th2 細(xì)胞基礎(chǔ)知識1）Th1/Th2 分類：早在 1986 年， Mosmann 等應(yīng)用 Th 細(xì)胞克隆培養(yǎng)技術(shù)和細(xì)胞因子產(chǎn)生的不同，已發(fā)現(xiàn)小鼠CD4 陽性細(xì)胞群是一個不均一的亞群，可分為 Th1 和 Th2 兩個功能不同的獨(dú)立亞群（見表1）。后來在人類的CD4 陽性細(xì)胞群中也發(fā)現(xiàn)了Th1 ， Th2 兩 等， 個功能細(xì)胞亞群（見表2）。 Th1 細(xì)胞主要分泌IL-2、 IL-12 、 IFN- 和 TNF- / 介導(dǎo)與細(xì)胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，參與細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥的形成，故亦稱為炎癥性T 細(xì)胞，可被視為相當(dāng)于TDTH 細(xì)胞。 Th1 細(xì)胞在抗胞內(nèi)病原體（病毒、細(xì)菌及

2、寄生蟲等）感染中發(fā)揮重要作用。在胞內(nèi)細(xì)菌感染時，Th1 細(xì)胞優(yōu)先發(fā)育并引發(fā)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的宿主防御應(yīng)答。Th1 細(xì)胞持續(xù)性強(qiáng)應(yīng)答，可能與器官特異性自身免疫病、接觸性皮炎、不明原因的慢性炎癥性疾病、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等有關(guān)。Th2 細(xì)胞： Th2 細(xì)胞主要分泌IL-4、 IL-5、 IL-6 和 IL-10, 其主要功能為刺激B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體，與體液免疫相關(guān)。在T/B 細(xì)胞比例較低時，Th1 細(xì)胞也可能輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體（IgM 、 IgG2a 和 IgA 類 ）。在對蠕蟲感染和環(huán)境變應(yīng)原的應(yīng)答中，主要是Th2細(xì)胞參與，以介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答為主。過度的Th2 細(xì)胞應(yīng)答可能在遺傳易感的過敏性特應(yīng)癥中起

3、重要作用。兩類 CD4+Th 細(xì)胞對細(xì)胞因子的反應(yīng)性各異：IFN- 可誘導(dǎo) Th1 細(xì)胞分化，但抑制Th2 細(xì)胞增殖；IL-4 誘導(dǎo) Th2 細(xì)胞分化，但可與IL-13 等一起抑制Th1 細(xì)胞功能；IL-2 則可同時引起 Th1 和 Th2 細(xì)胞增殖。，可下調(diào)APC 和 Th1 細(xì)胞活性，在誘導(dǎo)免疫耐受中起重要作用。除上述的Th1 和 Th2細(xì)胞外，還有一類產(chǎn)生Th1 和 Th2 樣混合性細(xì)胞因子的Th0 細(xì)胞。 Th0 亞群可能是從Th前體向 Th1 或 Th2 細(xì)胞分化過程中的一個中間階段。此外，期有人報(bào)道還存在CD4+Th3細(xì)胞，其主要分泌TGF-2 / 125 / 122） Th1/T

4、h2 生物學(xué)功能：（一 ）細(xì)胞毒性效應(yīng)作用和輔助殺傷性T 細(xì)胞作用1 Th1 的直接殺傷作用表達(dá) Fasl 、 TRAIL 的 Th1 通過分別結(jié)合表達(dá)Fas 和 DR4/DR5 的靶直接發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，主要?dú)腥镜陌屑?xì)胞和腫瘤細(xì)胞。Th1 細(xì)胞還可以旁觀殺（bystand killing） 非特異的方式優(yōu)先消除活化的APC（ 如巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞等）和 T 細(xì)胞，在一定條件下，也可能造成對自身組織的損害，從而2 Th1 輔助 Tc1 的細(xì)胞毒作用Th1 分泌 TFN- 可促進(jìn) Tc 前體細(xì)胞分化成Tc1 而介導(dǎo)細(xì)胞。3 Th2 輔助 Tc2 的細(xì)胞毒作用Th2 分泌的 IL-4 可促進(jìn)

5、Tc 前體細(xì)胞分化成Tc2 而介導(dǎo)細(xì)胞毒作用。（二 ）輔助 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體4 Th1 對 B 細(xì)胞的輔助作用Th1 可通過分泌IFN- 、 IL-2 和表達(dá) CD40L 輔助小鼠B 細(xì)胞產(chǎn)生 IgM、 IgG2a 和 IgA 等類抗體。5 Th2 對 B 細(xì)胞的輔助作用Th2 細(xì)胞可通過分泌的IL-4、 IL-10、 IL-13 、和表達(dá)CD40，輔助小鼠B 細(xì)胞合成IgG1 、 IgG3、和 IgE 等抗體，以及刺激人B 細(xì)胞產(chǎn)生IgG2 、 IgG4、 IgA 和 IgE 等抗體。Th2 表達(dá) CD23（IgE 低親和力受體）與 B 細(xì)胞上的CD21（CR2） 作用參與B 細(xì)胞 Ig 的

6、類別轉(zhuǎn)換。（三 ）對巨噬細(xì)胞的活化作用Th1 細(xì)胞產(chǎn)生IFN- 和 TNF 以及表達(dá)CD40L ，可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞活化并促進(jìn)其產(chǎn)生多種介質(zhì)，參與宿主防御機(jī)制。其中Th1 細(xì)胞激活M 的誘導(dǎo)型NO 合成酶 （iNOS） 來促進(jìn) M NO 的合成介導(dǎo)殺傷功能。Th1 分泌的 IL-3 和 GM-CSF 還誘導(dǎo)M 在骨髓中的分化。LT 和 TNF-a 活化內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)M 的滲出。（四 ）誘導(dǎo)超敏反應(yīng)1 Th1 誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)Th1 被 APC 激活后，IL-2、 IFN- 、 TNF 和 LT，激活 CD8+CTL 、 NK 細(xì)胞和M ， 介導(dǎo) DTH 反應(yīng)。 其中，M 等 APC 與 C

7、D4+ T 細(xì)胞之間相互促進(jìn)，形成正反饋，加劇DTH 的發(fā)展。6 Th2 誘導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)Th2 通過分泌IL-4、 IL-6 和 IL-10 促進(jìn) B 細(xì)胞分泌IgE 抗體，IgE 再與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力IgE 受體FcR3） Th1/Th2 細(xì)胞與疾病的關(guān)系Th1/ThTh1/Th2 亞群及其相互之間的平衡在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用，因此2 平衡的失調(diào)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系。目前已發(fā)現(xiàn)許多感染性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病以及移植排斥反應(yīng)等都有與Th1/Th2 平衡有關(guān)。1. 感染性疾?。ū?）機(jī)體通過產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答抗御不同種類的病原體，

8、這是生物在長期進(jìn)化過程中自然選擇的結(jié)果。在病原體感染時，機(jī)體一般優(yōu)先或主要產(chǎn)生細(xì)胞免疫抑或體液免疫，其相應(yīng)的Th1/Th2 細(xì)胞亞群必然占主要地位。針對細(xì)胞外感染的病原體，機(jī)體主要靠抗體和補(bǔ)體反應(yīng)加以清除，這類感染一般優(yōu)先誘導(dǎo)Th2 細(xì)胞的分化；如胞內(nèi)病原體感染，由于抗體分子不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此主要靠細(xì)胞免疫，如通過活化M 清除胞內(nèi)感染的病原體，這類感染誘導(dǎo)Th1 占優(yōu)勢。如果細(xì)胞外病原體感染中Th1 占優(yōu)勢，或細(xì)胞內(nèi)病原體感染中Th2 占優(yōu)勢，有時反而導(dǎo)致病情惡化。(1) 抗胞內(nèi)感染的細(xì)菌針對胞內(nèi)感染的Th 應(yīng)答以 Th1 反應(yīng)為主，Th1 產(chǎn)生 IFN- 活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并促進(jìn) C

9、TL 和 NK 細(xì)胞發(fā)揮抗感染作用。胞內(nèi)細(xì)菌感染刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-12， IL-12 通過抑制Hh2 產(chǎn)生 IL-4，有利于 Th1 細(xì)胞發(fā)揮功能。此外， TNF- 和 LT 還有直接殺傷作用。例如結(jié)核樣麻風(fēng)感染一般以Th1 反應(yīng)為主，但瘤型麻風(fēng)患者以Th2 反應(yīng)為主，導(dǎo)致預(yù)后不良，采用Th1 型細(xì)胞因子IFN- 和 IL-2 提高 Th1 反應(yīng)水平，可緩解其病情。(2) 抗病毒感染HIV 感染患者Th1/Th2 平衡失調(diào)對病情發(fā)展產(chǎn)生很大影響。Th1 在阻止 HIV 感染患者病情加重中有重要作用。有人提出Th1 向 Th2 細(xì)胞漂移(shift away) 學(xué)說， 認(rèn)為隨著HIV 感染后

10、病情的進(jìn)展，Th 細(xì)胞亞群由Th1 占優(yōu)勢逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)門h2 占優(yōu)勢，導(dǎo)致病情的惡化，使HIV 在體內(nèi)更易增殖。但也有學(xué)者主為HIV 感染者的CD4+T 細(xì)胞處于尚未分化的Th0 狀態(tài)。目前大多數(shù)人認(rèn)為在HIV 感染的進(jìn)程中，Th1 細(xì)胞占優(yōu)勢的地位逐漸消失，取而代之的是Th0/Th2( 表 4)。(3) 抗寄生蟲感染小鼠利什曼原蟲感染是研究Th 細(xì)胞的重要模型。IL-12 在具抵抗力的小鼠體內(nèi)占優(yōu)勢，為 Th1 反應(yīng)；而IL-4 則促進(jìn)感染小鼠的病情惡化，易感小鼠體內(nèi)主要為Th2 反應(yīng)。在IFN- 受體 (IFN- R)缺失的小鼠體內(nèi)，利什曼原蟲的擴(kuò)散往往無法控制。BLAB/c 小鼠對利什曼原

11、蟲通常是易感的，IL-12 體內(nèi)能誘導(dǎo)Th1 反應(yīng)使小鼠抵抗感染。Th2 與抗蠕蟲感染關(guān)系密切。Th2 通過產(chǎn)生IL-4 和 IL-5 誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生多種高水平的抗體，并引起嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的聚集和活化，從而抑制寄生蟲的感染。動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，Th2 對于鞭蟲、線蟲和絲蟲等感染有保護(hù)作用?；顒有员P尾絲蟲病人和絲蟲病人體內(nèi)可分離出寄生蟲抗原特異性 Th2 克隆。2.自身免疫性疾病(表5)(1) 型糖尿病(IDDM)非肥胖型糖尿病(non-obese diabetes, NOD) 小鼠是人類胰島素依賴型糖尿病的良好動物模型， Th1 與 NOD 發(fā)病有密切關(guān)系。在糖尿病早期，浸潤到胰

12、島的CD4+T 細(xì)胞大多為Th2 樣細(xì)胞；病情發(fā)展時，Th1 細(xì)胞大量產(chǎn)生的IFN- 糖尿病的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。注射 IL-4 或抗 IFN- 單抗，能有效地阻止實(shí)驗(yàn)動物糖尿病的發(fā)生發(fā)展。(2) 實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓膜炎(EAE) 和多發(fā)性硬化癥(MS)EAE 是人類 MS 的模型，是T 細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，主要以Th1 反應(yīng)為主，病灶區(qū)IL-2 和 IFN- 產(chǎn)生明顯增加；在恢復(fù)期，IL-4、IL-10 和 TGF- 產(chǎn)生增多，Th1 型細(xì)胞因子產(chǎn)生隨之下降。 用特異性Th2 細(xì)胞回輸或運(yùn)用抑制Th1 的藥物后，可阻止 EAE 發(fā)展。 在 MS 臨床研 究中，也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。(3)

13、敏性疾病(表6)(1) 支氣管哮喘支氣管哮喘是一種典型的型超敏反應(yīng)引起的疾病，有學(xué)者提出了支氣管哮喘發(fā)病的T 細(xì)胞和肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞聯(lián)合致病學(xué)說，即APC 加工后的抗原片段與MHC 類分子形成復(fù)合物，呈遞給CD4+T 細(xì)胞被活化。嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌的IL-4 促進(jìn) Th0 向 Th2 分化，后者在受到變應(yīng)原刺激后分泌IL-4、 IL-5 、 IL-10 和 13 等 Th2 型細(xì)胞因子，通過與相應(yīng)受體結(jié)合介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)IgE 受體 (Fc R )結(jié)合，引起本病的發(fā)生。因此，嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞起著雙重作用，既有免疫調(diào)節(jié)，以用作支氣管哮喘的效應(yīng)細(xì)胞。(2) 接觸性皮炎

14、接觸性皮炎是一種典型的遲發(fā)型( )超敏反應(yīng)，在皮損部位常在檢出分泌的IFN- 的 Th1 型細(xì)胞，很少見到Th2 細(xì)胞。 Th1 分泌的 TNF- ，誘導(dǎo) ICAM-1 和 L 選擇素表達(dá)，使T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥部位大量浸潤。動物實(shí)驗(yàn)證明，通過注射細(xì)胞因子或抗體抑制Th1 細(xì)胞，促進(jìn) Th2 細(xì)胞分化，可抑制該病的發(fā)展。4. 移植排斥反應(yīng)(表 7)16 / 12(1) 腎移植排斥反應(yīng)腎移植急性排斥時Th1 占優(yōu)勢，血清TNF- 、 IL-1 和 IL-6 升高，患者外周淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、 IFN- 和表達(dá) IL-2R 水平明顯升高。從供腎組織中所獲得的CD4+ 和 CD8+T 細(xì)胞克隆

15、主要是 Th1 和 Tc1 。 Th1 和 NK 細(xì)胞產(chǎn)生IFN- ，可活化CTL、 M 和 NK。此外，IFN- 能夠增強(qiáng)供體腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞MHC 抗原的表達(dá)，誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。(2) 移植物抗宿主病移植物抗宿主病(GVHD) 可分為急性和慢性兩種。急性GVHD 常以 Th1 反應(yīng)為主，而慢性GVHD 則以 Th2 反應(yīng)為主。5.其他疾病(1) 妊娠與 Th 的關(guān)系一般認(rèn)為妊娠期間全身的Th1 應(yīng)答被抑制，胎盤中可表達(dá)IL-10 等 Th2 型細(xì)胞因子，對妊娠有保護(hù)作用；而流產(chǎn)的胎盤中IL-10 減少， TNF- 增加。妊娠期間如發(fā)生病毒等胞內(nèi)病原體的感染，可通過IL-2、 IFN- 、 TNF-