萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性

1、萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效及安全性萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效及安全性黃仲義黃仲義E-mail：2009.2萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性黃仲義簡(jiǎn)歷黃仲義簡(jiǎn)歷19361936年生，年生，19571957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教院國(guó)

2、家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會(huì)主席，上海藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)顧問(wèn)，上海藥學(xué)會(huì)藥物討會(huì)主席，上海藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)顧問(wèn)，上海藥學(xué)會(huì)藥物治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)新藥與臨床雜志中國(guó)新藥與臨床雜志副主編，副主編，中國(guó)藥房中國(guó)藥房雜志主編，雜志主編，中國(guó)藥師中國(guó)藥師副主編，副主編，長(zhǎng)江流域醫(yī)院用長(zhǎng)江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)藥分析系統(tǒng)主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來(lái)，在醫(yī)院主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來(lái)，在醫(yī)院藥

3、學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無(wú)菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無(wú)菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動(dòng)力學(xué)有很深的造詣。應(yīng)用及臨床藥代動(dòng)力學(xué)有很深的造詣。9090年代初就享受國(guó)務(wù)院特殊年代初就享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動(dòng)模范等光榮稱號(hào)。參與津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動(dòng)模范等光榮稱號(hào)。參與臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)教材的編著，并主編教材的編著，并主編中國(guó)非處方藥選用指南中國(guó)非處方藥選用指南一一書。從書。從8080年初至今發(fā)表論

4、文一百余篇，年初至今發(fā)表論文一百余篇，20012001至今發(fā)表論文二十余篇。至今發(fā)表論文二十余篇。家庭用藥家庭用藥雜志的雜志的“黃藥師錦囊黃藥師錦囊”專欄作家。專欄作家。萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性 萬(wàn)古霉素臨床地位評(píng)估萬(wàn)古霉素臨床地位評(píng)估 萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用至今已50年，50年后今天萬(wàn)古霉素仍具有肯定臨床地位與價(jià)值，原因如下：n萬(wàn)古霉素質(zhì)量提高。50年前問(wèn)世時(shí)純度僅為75%，通俗地稱為密西西比河污泥，而今純度達(dá)97%以上，大大地改善質(zhì)量，保證了本品安全性。n50年來(lái)臨床藥理研究進(jìn)展促進(jìn)臨床合理應(yīng)用。n50年來(lái)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累，使其應(yīng)用更合理。n50年來(lái)至今其抗菌特點(diǎn)仍顯著。萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與

5、療效和安全性n糖肽類抗生素n臨床應(yīng)用n嚴(yán)重陽(yáng)性球菌感染n對(duì)其它抗生素耐藥,諸如MRSn對(duì)氨芐西林耐藥腸球菌n對(duì)青霉素過(guò)敏患者敏感陽(yáng)性球菌感染n藥效學(xué)特征n殺菌劑作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成n時(shí)間依賴性n對(duì)部分腸球菌MIC值較高,表現(xiàn)為抑菌作用萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n毒性及不良反應(yīng)n與輸注速率相關(guān)不良反應(yīng)n輸注速度4000HZ）喪失及會(huì)話聽(tīng)力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟(jì)失調(diào)等癥狀與體癥n50年臨床應(yīng)用中血濃監(jiān)測(cè)在常用方案中未見(jiàn)血濃80ug/ml，故無(wú)耳毒性發(fā)生可能性n腎毒性n谷濃15ug/ml腎損害發(fā)生率增高，但在評(píng)價(jià)患者腎損害原因時(shí)需除外低血壓及其它藥物腎損害n與耳毒性不同，萬(wàn)古霉素腎毒性

6、為可逆性，通常為一過(guò)性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dln與氨基糖苷腎毒性相比，萬(wàn)古霉素腎毒性潛在可能性較低萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n治療血濃度n由于本品為時(shí)間依賴性殺菌劑，故臨床治愈率與峰濃關(guān)連性較低，結(jié)合峰濃與耳毒關(guān)系一般將峰濃定在20-40ug/mln最佳殺菌效應(yīng)為MIC3-5倍，本品對(duì)金葡與表皮葡平均MIC約為1-2ug/mln由于本品為時(shí)間依賴性殺菌劑，故臨床效應(yīng)通常與谷濃相關(guān)（指再次用藥前30分時(shí)濃度）n將效應(yīng)、腎毒聯(lián)合判斷一般選定穩(wěn)態(tài)谷濃控制在10-15ug/ml萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n萬(wàn)古霉素血藥濃度要求n峰濃20-40ug/mln谷濃10-15ug/mln萬(wàn)

7、古霉素血樣采集時(shí)間n萬(wàn)古霉素靜脈滴注1小時(shí)，仍具有一個(gè)分布相，見(jiàn)下圖n 故采樣應(yīng)在分布完成后 峰濃采集應(yīng)在滴注結(jié)束后1/2-1hr 谷濃應(yīng)在再次給藥前30分Concentrationj（ug/ml）1001010510152025Time（h）萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素靜脈注射血藥濃度n500mg 輸注30分結(jié)束時(shí)峰濃33ug/ml 6hr后降至2.8ug/mln1000mg輸注60分結(jié)束時(shí)峰濃60ug/ml 2hr后降至25ug/ml 11hr后10ug/mlGreaci et al Mayo clinic 1956 31:564-582Micromedex 萬(wàn)古霉素 馬丁代爾部

8、分萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素與臨床應(yīng)用相關(guān)PK參數(shù)值n原型經(jīng)腎排泄體內(nèi)幾不代謝(代謝率MIC或T3MIC以上時(shí)間應(yīng)40%萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素PK與PD以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注結(jié)束即刻峰濃60ug/ml 2hr后峰濃 25ug/ml計(jì)1.0g q12h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素PK與PD（三）以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注結(jié)束即刻峰濃33ug/ml 6h

9、r后峰濃 2.8ug/ml計(jì)0.5g q8h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100% 62.5%1.5100%50%2.0100%萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素PK與PD（四）從萬(wàn)古霉素PK與PD關(guān)系知萬(wàn)古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 給藥完全可以達(dá)到治療學(xué)要求萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性疾病狀態(tài)疾病狀態(tài)T 1/2（hr）Vd值（值（L/kg）臨床意義臨床意義正常腎功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常規(guī)方案腎衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0）燒傷40.7縮短給藥間隔至6-8hr以維持有效血濃肥胖（超過(guò)30%I

10、BW）伴正常腎功3-40.7xIBWn縮短給藥間隔n以IBW計(jì)算劑量，但需以IBW估測(cè)V萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n肌酐清除率與萬(wàn)古霉素清除率存有比例關(guān)系n萬(wàn)古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05n本方程式可用于萬(wàn)古起首劑量計(jì)算萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n腹膜透析n不能清除n透析液中萬(wàn)古可經(jīng)腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小時(shí),吸收達(dá)50%n腹膜發(fā)生炎癥引起炎性變化后可使萬(wàn)古霉素從體內(nèi)清除萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n血液透析對(duì)萬(wàn)古清除取決于人工腎類型n低流量血液濾過(guò)在3-4hr,透析期萬(wàn)古霉素清除量2mg/L時(shí)其上升25-30%，應(yīng)調(diào)整給藥

11、方案（應(yīng)排除其它原因造成升高）n聽(tīng)力測(cè)定難于進(jìn)行，故應(yīng)觀察與耳毒性相關(guān)癥狀與體征萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性 腎功能不全時(shí)萬(wàn)古霉素應(yīng)用腎功能不全時(shí)萬(wàn)古霉素應(yīng)用萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素的腎損害萬(wàn)古霉素的腎損害n表現(xiàn)為下列三方面表現(xiàn)為下列三方面n間質(zhì)性腎炎（變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎）間質(zhì)性腎炎（變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎）（AINAIN，Allergic AINAllergic AIN）n腎毒性腎毒性n腎功能損害腎功能損害萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素的變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎萬(wàn)古霉素的變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎n往往發(fā)生于較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用病員中往往發(fā)生于較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用病員中n其發(fā)病可在停藥一月后發(fā)

12、生其發(fā)病可在停藥一月后發(fā)生n其是可逆性，停藥后可自然恢復(fù)，也可使用甲其是可逆性，停藥后可自然恢復(fù)，也可使用甲基強(qiáng)龍促進(jìn)恢復(fù)基強(qiáng)龍促進(jìn)恢復(fù)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素的腎毒性萬(wàn)古霉素的腎毒性n單用很少發(fā)生，一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合用時(shí)，或患者原有腎臟疾單用很少發(fā)生，一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合用時(shí)，或患者原有腎臟疾病或是劑量過(guò)大，血藥谷濃度增高病或是劑量過(guò)大，血藥谷濃度增高n癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高n中斷治療后、可恢復(fù)，故損害是可逆的中斷治療后、可恢復(fù)，故損害是可逆的n發(fā)生率與年齡有關(guān)，隨年齡增大，發(fā)生率增高發(fā)生率與年齡有關(guān)，隨年齡增大，發(fā)生

13、率增高n19981998年年EltingElting報(bào)導(dǎo)報(bào)導(dǎo)726726例癌癥患者應(yīng)用本品后例癌癥患者應(yīng)用本品后17%17%（127127例）產(chǎn)生腎毒性，例）產(chǎn)生腎毒性，其發(fā)生與是否應(yīng)用其它腎毒性藥物及年齡有關(guān)其發(fā)生與是否應(yīng)用其它腎毒性藥物及年齡有關(guān)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素的腎功能傷害n表現(xiàn) 血清肌酐值增高n可逆性n發(fā)生率:約8%(50例)萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素腎損害與血濃度關(guān)系萬(wàn)古霉素腎損害與血濃度關(guān)系n有效血濃有效血濃n峰濃峰濃20-35（40）g/mln谷濃谷濃15g/mln萬(wàn)古霉素腎損害與藥物血濃度關(guān)系萬(wàn)古霉素腎損害與藥物血濃度關(guān)系n峰濃度與腎損害關(guān)系不明

14、確峰濃度與腎損害關(guān)系不明確n谷濃度與腎損害具有一定相關(guān)性谷濃度與腎損害具有一定相關(guān)性萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n肌酐清除率與萬(wàn)古霉素清除率存有比例關(guān)系肌酐清除率與萬(wàn)古霉素清除率存有比例關(guān)系n萬(wàn)古清除率萬(wàn)古清除率(ml/分分/kg)=0.695x肌酐清除率肌酐清除率(ml/分分/kg)+0.05n本方程式可用于萬(wàn)古起首劑量計(jì)算本方程式可用于萬(wàn)古起首劑量計(jì)算萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測(cè)（一）病員腎功能估測(cè)（一）n近似估測(cè)法：臨床病史、體征。近似估測(cè)法：臨床病史、體征。n實(shí)驗(yàn)室估測(cè)法：實(shí)驗(yàn)室估測(cè)法：n尿液標(biāo)本：尿常規(guī)監(jiān)測(cè)、尿酶監(jiān)測(cè)。尿液標(biāo)本

15、：尿常規(guī)監(jiān)測(cè)、尿酶監(jiān)測(cè)。n血液標(biāo)本：尿素氮測(cè)定、血肌酐值測(cè)定、內(nèi)生肌酐清除血液標(biāo)本：尿素氮測(cè)定、血肌酐值測(cè)定、內(nèi)生肌酐清除率測(cè)定。率測(cè)定。n影響肌酐值因素及校正：年齡、性別、體重、晝夜規(guī)影響肌酐值因素及校正：年齡、性別、體重、晝夜規(guī)律、腎功能與血肌酐值雙指數(shù)關(guān)系等。律、腎功能與血肌酐值雙指數(shù)關(guān)系等。n校正辦法：校正辦法：n諾模圖校正。諾模圖校正。nCockoroftCockoroft與與GaultGault公式校正。公式校正。萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測(cè)（二）病員腎功能估測(cè)（二）血清肌酐值與腎功能雙指數(shù)關(guān)系血清肌酐值與腎功能雙指數(shù)關(guān)系萬(wàn)古

16、霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測(cè)（三）病員腎功能估測(cè)（三）從血清肌酐值以諾模圖求相對(duì)腎功能從血清肌酐值以諾模圖求相對(duì)腎功能萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測(cè)（四）病員腎功能估測(cè)（四） CockoroftCockoroft與與GaultGault公式公式Q Qc c：內(nèi)生肌酐清除率：內(nèi)生肌酐清除率C Ccrcr：病員血清肌酐值：病員血清肌酐值上式適用于男性，女性需將求得上式適用于男性，女性需將求得Q Qc c值乘以值乘以0.850.85。crcCKgQ72)140(）體重（年齡萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效

17、和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整估測(cè)所選用藥物半衰期（估測(cè)所選用藥物半衰期（t t1/21/2）或清除速率常數(shù)（或清除速率常數(shù)（K Kelel）（一）（一）n從病員內(nèi)生肌酐清除率求選用藥物從病員內(nèi)生肌酐清除率求選用藥物K Kelel： K Kelel=aQ=aQc c+K+K K K：代表藥物腎外消除速率常數(shù)。：代表藥物腎外消除速率常數(shù)。 a a：為藥物常數(shù)，從手冊(cè)求得。：為藥物常數(shù)，從手冊(cè)求得。n從從K Kelel值求得值求得t t1/21/2： t t1/21/2=0.693/K=0.693/Kelel萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整估

18、測(cè)所選用藥物半衰期（估測(cè)所選用藥物半衰期（t t1/21/2）或清除）或清除速率常數(shù)（速率常數(shù)（K Kelel）（二）（二）n應(yīng)用血清肌酐值直接求得應(yīng)用血清肌酐值直接求得K Kelel或或t t1 1/2/21腎功能不全者正常腎功能者腎功能不全者crelelCKK萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)（一）n治療濃度要求n峰濃：20-35（40）ug/mln谷濃：10-15ug/mln監(jiān)測(cè)意義n對(duì)大多數(shù)病員監(jiān)測(cè)谷濃較峰濃更有價(jià)值n正常腎功能患者峰濃與毒性無(wú)顯著相關(guān)性n對(duì)具有下列高危因素患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素峰、谷濃均需監(jiān)測(cè)n同時(shí)接受已知具腎毒藥物患者n感染部位藥物難于穿透（例如：心內(nèi)膜炎

19、、CNS感染）n腎功能正在急劇變化者n治療效應(yīng)不佳 者萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)（二）n臨床應(yīng)用原則：具有下列情況之一者需定期多次測(cè)定n腎功能進(jìn)行性下降者n透析患者n同時(shí)接受其它已知具腎毒藥物者n接受療效大于3周或劑量大于30mg/kg/日（以50kg日劑量計(jì)達(dá)1.5g者）n聽(tīng)力進(jìn)行性下降者n同時(shí)應(yīng)用細(xì)胞毒化療藥物者應(yīng)每日測(cè)定萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)與應(yīng)用方法萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)與應(yīng)用方法萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素常見(jiàn)的不良反應(yīng)萬(wàn)古霉素常見(jiàn)的不良反應(yīng)n中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞缺中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、血栓性靜脈炎乏癥、血栓性靜脈炎n潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢n紅人綜合癥紅人綜合癥n腎毒性腎毒性n低血壓、心跳驟停低血壓、心跳驟停萬(wàn)古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬(wàn)古霉素紅人綜合癥萬(wàn)古霉素紅人綜合癥n癥狀：癥狀：n突發(fā)重度血壓下降突發(fā)重度血壓下降n喘息、呼吸困難喘息、呼吸困難n蕁麻疹、瘙癢蕁麻疹、瘙癢n潮紅，主要發(fā)生軀體上半部潮紅，主要發(fā)生軀體上半部n發(fā)生時(shí)間：可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生于輸注發(fā)生時(shí)間：可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生于輸注結(jié)束時(shí)結(jié)束時(shí)n其發(fā)生主要于藥物快速輸注有關(guān)，但也有報(bào)導(dǎo)發(fā)生于口服或其發(fā)生主要于藥物快速輸注有關(guān)，但也有報(bào)導(dǎo)發(fā)生于口服或腹