萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性

1、萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素應(yīng)用方法與療效及安全性萬古霉素應(yīng)用方法與療效及安全性黃仲義黃仲義E-mail：2009.2萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性黃仲義簡歷黃仲義簡歷19361936年生，年生，19571957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教院國

2、家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會主席，上海藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會顧問，上海藥學(xué)會藥物討會主席，上海藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會顧問，上海藥學(xué)會藥物治療專業(yè)委員會副主任委員，治療專業(yè)委員會副主任委員，中國新藥與臨床雜志中國新藥與臨床雜志副主編，副主編，中國藥房中國藥房雜志主編，雜志主編，中國藥師中國藥師副主編，副主編，長江流域醫(yī)院用長江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)藥分析系統(tǒng)主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院藥

3、學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動力學(xué)有很深的造詣。應(yīng)用及臨床藥代動力學(xué)有很深的造詣。9090年代初就享受國務(wù)院特殊年代初就享受國務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)教材的編著，并主編教材的編著，并主編中國非處方藥選用指南中國非處方藥選用指南一一書。從書。從8080年初至今發(fā)表論

4、文一百余篇，年初至今發(fā)表論文一百余篇，20012001至今發(fā)表論文二十余篇。至今發(fā)表論文二十余篇。家庭用藥家庭用藥雜志的雜志的“黃藥師錦囊黃藥師錦囊”專欄作家。專欄作家。萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性 萬古霉素臨床地位評估萬古霉素臨床地位評估 萬古霉素臨床應(yīng)用至今已50年，50年后今天萬古霉素仍具有肯定臨床地位與價值，原因如下：n萬古霉素質(zhì)量提高。50年前問世時純度僅為75%，通俗地稱為密西西比河污泥，而今純度達(dá)97%以上，大大地改善質(zhì)量，保證了本品安全性。n50年來臨床藥理研究進(jìn)展促進(jìn)臨床合理應(yīng)用。n50年來臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累，使其應(yīng)用更合理。n50年來至今其抗菌特點(diǎn)仍顯著。萬古霉素應(yīng)用方法與

5、療效和安全性n糖肽類抗生素n臨床應(yīng)用n嚴(yán)重陽性球菌感染n對其它抗生素耐藥,諸如MRSn對氨芐西林耐藥腸球菌n對青霉素過敏患者敏感陽性球菌感染n藥效學(xué)特征n殺菌劑作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成n時間依賴性n對部分腸球菌MIC值較高,表現(xiàn)為抑菌作用萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n毒性及不良反應(yīng)n與輸注速率相關(guān)不良反應(yīng)n輸注速度4000HZ）喪失及會話聽力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟(jì)失調(diào)等癥狀與體癥n50年臨床應(yīng)用中血濃監(jiān)測在常用方案中未見血濃80ug/ml，故無耳毒性發(fā)生可能性n腎毒性n谷濃15ug/ml腎損害發(fā)生率增高，但在評價患者腎損害原因時需除外低血壓及其它藥物腎損害n與耳毒性不同，萬古霉素腎毒性

6、為可逆性，通常為一過性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dln與氨基糖苷腎毒性相比，萬古霉素腎毒性潛在可能性較低萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n治療血濃度n由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床治愈率與峰濃關(guān)連性較低，結(jié)合峰濃與耳毒關(guān)系一般將峰濃定在20-40ug/mln最佳殺菌效應(yīng)為MIC3-5倍，本品對金葡與表皮葡平均MIC約為1-2ug/mln由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床效應(yīng)通常與谷濃相關(guān)（指再次用藥前30分時濃度）n將效應(yīng)、腎毒聯(lián)合判斷一般選定穩(wěn)態(tài)谷濃控制在10-15ug/ml萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n萬古霉素血藥濃度要求n峰濃20-40ug/mln谷濃10-15ug/mln萬

7、古霉素血樣采集時間n萬古霉素靜脈滴注1小時，仍具有一個分布相，見下圖n 故采樣應(yīng)在分布完成后 峰濃采集應(yīng)在滴注結(jié)束后1/2-1hr 谷濃應(yīng)在再次給藥前30分Concentrationj（ug/ml）1001010510152025Time（h）萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素靜脈注射血藥濃度n500mg 輸注30分結(jié)束時峰濃33ug/ml 6hr后降至2.8ug/mln1000mg輸注60分結(jié)束時峰濃60ug/ml 2hr后降至25ug/ml 11hr后10ug/mlGreaci et al Mayo clinic 1956 31:564-582Micromedex 萬古霉素 馬丁代爾部

8、分萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素與臨床應(yīng)用相關(guān)PK參數(shù)值n原型經(jīng)腎排泄體內(nèi)幾不代謝(代謝率MIC或T3MIC以上時間應(yīng)40%萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素PK與PD以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注結(jié)束即刻峰濃60ug/ml 2hr后峰濃 25ug/ml計(jì)1.0g q12h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素PK與PD（三）以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注結(jié)束即刻峰濃33ug/ml 6h

9、r后峰濃 2.8ug/ml計(jì)0.5g q8h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100% 62.5%1.5100%50%2.0100%萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素PK與PD（四）從萬古霉素PK與PD關(guān)系知萬古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 給藥完全可以達(dá)到治療學(xué)要求萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性疾病狀態(tài)疾病狀態(tài)T 1/2（hr）Vd值（值（L/kg）臨床意義臨床意義正常腎功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常規(guī)方案腎衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0）燒傷40.7縮短給藥間隔至6-8hr以維持有效血濃肥胖（超過30%I

10、BW）伴正常腎功3-40.7xIBWn縮短給藥間隔n以IBW計(jì)算劑量，但需以IBW估測V萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n肌酐清除率與萬古霉素清除率存有比例關(guān)系n萬古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05n本方程式可用于萬古起首劑量計(jì)算萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n腹膜透析n不能清除n透析液中萬古可經(jīng)腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小時,吸收達(dá)50%n腹膜發(fā)生炎癥引起炎性變化后可使萬古霉素從體內(nèi)清除萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n血液透析對萬古清除取決于人工腎類型n低流量血液濾過在3-4hr,透析期萬古霉素清除量2mg/L時其上升25-30%，應(yīng)調(diào)整給藥

11、方案（應(yīng)排除其它原因造成升高）n聽力測定難于進(jìn)行，故應(yīng)觀察與耳毒性相關(guān)癥狀與體征萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性 腎功能不全時萬古霉素應(yīng)用腎功能不全時萬古霉素應(yīng)用萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素的腎損害萬古霉素的腎損害n表現(xiàn)為下列三方面表現(xiàn)為下列三方面n間質(zhì)性腎炎（變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎）間質(zhì)性腎炎（變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎）（AINAIN，Allergic AINAllergic AIN）n腎毒性腎毒性n腎功能損害腎功能損害萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素的變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎萬古霉素的變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎n往往發(fā)生于較長時間應(yīng)用病員中往往發(fā)生于較長時間應(yīng)用病員中n其發(fā)病可在停藥一月后發(fā)

12、生其發(fā)病可在停藥一月后發(fā)生n其是可逆性，停藥后可自然恢復(fù)，也可使用甲其是可逆性，停藥后可自然恢復(fù)，也可使用甲基強(qiáng)龍促進(jìn)恢復(fù)基強(qiáng)龍促進(jìn)恢復(fù)萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素的腎毒性萬古霉素的腎毒性n單用很少發(fā)生，一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合用時，或患者原有腎臟疾單用很少發(fā)生，一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合用時，或患者原有腎臟疾病或是劑量過大，血藥谷濃度增高病或是劑量過大，血藥谷濃度增高n癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高n中斷治療后、可恢復(fù)，故損害是可逆的中斷治療后、可恢復(fù)，故損害是可逆的n發(fā)生率與年齡有關(guān)，隨年齡增大，發(fā)生率增高發(fā)生率與年齡有關(guān)，隨年齡增大，發(fā)生

13、率增高n19981998年年EltingElting報(bào)導(dǎo)報(bào)導(dǎo)726726例癌癥患者應(yīng)用本品后例癌癥患者應(yīng)用本品后17%17%（127127例）產(chǎn)生腎毒性，例）產(chǎn)生腎毒性，其發(fā)生與是否應(yīng)用其它腎毒性藥物及年齡有關(guān)其發(fā)生與是否應(yīng)用其它腎毒性藥物及年齡有關(guān)萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素的腎功能傷害n表現(xiàn) 血清肌酐值增高n可逆性n發(fā)生率:約8%(50例)萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素腎損害與血濃度關(guān)系萬古霉素腎損害與血濃度關(guān)系n有效血濃有效血濃n峰濃峰濃20-35（40）g/mln谷濃谷濃15g/mln萬古霉素腎損害與藥物血濃度關(guān)系萬古霉素腎損害與藥物血濃度關(guān)系n峰濃度與腎損害關(guān)系不明

14、確峰濃度與腎損害關(guān)系不明確n谷濃度與腎損害具有一定相關(guān)性谷濃度與腎損害具有一定相關(guān)性萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性n肌酐清除率與萬古霉素清除率存有比例關(guān)系肌酐清除率與萬古霉素清除率存有比例關(guān)系n萬古清除率萬古清除率(ml/分分/kg)=0.695x肌酐清除率肌酐清除率(ml/分分/kg)+0.05n本方程式可用于萬古起首劑量計(jì)算本方程式可用于萬古起首劑量計(jì)算萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測（一）病員腎功能估測（一）n近似估測法：臨床病史、體征。近似估測法：臨床病史、體征。n實(shí)驗(yàn)室估測法：實(shí)驗(yàn)室估測法：n尿液標(biāo)本：尿常規(guī)監(jiān)測、尿酶監(jiān)測。尿液標(biāo)本

15、：尿常規(guī)監(jiān)測、尿酶監(jiān)測。n血液標(biāo)本：尿素氮測定、血肌酐值測定、內(nèi)生肌酐清除血液標(biāo)本：尿素氮測定、血肌酐值測定、內(nèi)生肌酐清除率測定。率測定。n影響肌酐值因素及校正：年齡、性別、體重、晝夜規(guī)影響肌酐值因素及校正：年齡、性別、體重、晝夜規(guī)律、腎功能與血肌酐值雙指數(shù)關(guān)系等。律、腎功能與血肌酐值雙指數(shù)關(guān)系等。n校正辦法：校正辦法：n諾模圖校正。諾模圖校正。nCockoroftCockoroft與與GaultGault公式校正。公式校正。萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測（二）病員腎功能估測（二）血清肌酐值與腎功能雙指數(shù)關(guān)系血清肌酐值與腎功能雙指數(shù)關(guān)系萬古

16、霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測（三）病員腎功能估測（三）從血清肌酐值以諾模圖求相對腎功能從血清肌酐值以諾模圖求相對腎功能萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整病員腎功能估測（四）病員腎功能估測（四） CockoroftCockoroft與與GaultGault公式公式Q Qc c：內(nèi)生肌酐清除率：內(nèi)生肌酐清除率C Ccrcr：病員血清肌酐值：病員血清肌酐值上式適用于男性，女性需將求得上式適用于男性，女性需將求得Q Qc c值乘以值乘以0.850.85。crcCKgQ72)140(）體重（年齡萬古霉素應(yīng)用方法與療效

17、和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整估測所選用藥物半衰期（估測所選用藥物半衰期（t t1/21/2）或清除速率常數(shù)（或清除速率常數(shù)（K Kelel）（一）（一）n從病員內(nèi)生肌酐清除率求選用藥物從病員內(nèi)生肌酐清除率求選用藥物K Kelel： K Kelel=aQ=aQc c+K+K K K：代表藥物腎外消除速率常數(shù)。：代表藥物腎外消除速率常數(shù)。 a a：為藥物常數(shù)，從手冊求得。：為藥物常數(shù)，從手冊求得。n從從K Kelel值求得值求得t t1/21/2： t t1/21/2=0.693/K=0.693/Kelel萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調(diào)整腎病患者給藥方案調(diào)整估

18、測所選用藥物半衰期（估測所選用藥物半衰期（t t1/21/2）或清除）或清除速率常數(shù)（速率常數(shù)（K Kelel）（二）（二）n應(yīng)用血清肌酐值直接求得應(yīng)用血清肌酐值直接求得K Kelel或或t t1 1/2/21腎功能不全者正常腎功能者腎功能不全者crelelCKK萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素血藥濃度監(jiān)測（一）n治療濃度要求n峰濃：20-35（40）ug/mln谷濃：10-15ug/mln監(jiān)測意義n對大多數(shù)病員監(jiān)測谷濃較峰濃更有價值n正常腎功能患者峰濃與毒性無顯著相關(guān)性n對具有下列高危因素患者應(yīng)用萬古霉素峰、谷濃均需監(jiān)測n同時接受已知具腎毒藥物患者n感染部位藥物難于穿透（例如：心內(nèi)膜炎

19、、CNS感染）n腎功能正在急劇變化者n治療效應(yīng)不佳 者萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素血藥濃度監(jiān)測（二）n臨床應(yīng)用原則：具有下列情況之一者需定期多次測定n腎功能進(jìn)行性下降者n透析患者n同時接受其它已知具腎毒藥物者n接受療效大于3周或劑量大于30mg/kg/日（以50kg日劑量計(jì)達(dá)1.5g者）n聽力進(jìn)行性下降者n同時應(yīng)用細(xì)胞毒化療藥物者應(yīng)每日測定萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素不良反應(yīng)與應(yīng)用方法萬古霉素不良反應(yīng)與應(yīng)用方法萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素常見的不良反應(yīng)萬古霉素常見的不良反應(yīng)n中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞缺中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、血栓性靜脈炎乏癥、血栓性靜脈炎n潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢n紅人綜合癥紅人綜合癥n腎毒性腎毒性n低血壓、心跳驟停低血壓、心跳驟停萬古霉素應(yīng)用方法與療效和安全性萬古霉素紅人綜合癥萬古霉素紅人綜合癥n癥狀：癥狀：n突發(fā)重度血壓下降突發(fā)重度血壓下降n喘息、呼吸困難喘息、呼吸困難n蕁麻疹、瘙癢蕁麻疹、瘙癢n潮紅，主要發(fā)生軀體上半部潮紅，主要發(fā)生軀體上半部n發(fā)生時間：可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生于輸注發(fā)生時間：可發(fā)生于輸注開始后數(shù)分鐘內(nèi)，也可發(fā)生于輸注結(jié)束時結(jié)束時n其發(fā)生主要于藥物快速輸注有關(guān)，但也有報(bào)導(dǎo)發(fā)生于口服或其發(fā)生主要于藥物快速輸注有關(guān)，但也有報(bào)導(dǎo)發(fā)生于口服或腹