質(zhì)量管理體系提升關(guān)鍵要素-變更管理

1、質(zhì)量管理體系提升關(guān)鍵要素質(zhì)量管理體系提升關(guān)鍵要素-變更管理變更管理348/48簡述藥品生產(chǎn)是依賴穩(wěn)定、一致和持續(xù)可控的狀態(tài)來確保藥品生產(chǎn)是依賴穩(wěn)定、一致和持續(xù)可控的狀態(tài)來確保產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性的。一旦所建立起來的規(guī)程產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性的。一旦所建立起來的規(guī)程、設(shè)備和工藝發(fā)生了變化，無疑會(huì)引發(fā)人們對產(chǎn)品質(zhì)量的、設(shè)備和工藝發(fā)生了變化，無疑會(huì)引發(fā)人們對產(chǎn)品質(zhì)量的擔(dān)心。擔(dān)心。但是如果能夠預(yù)先對變更可能帶來的影響進(jìn)行充分的但是如果能夠預(yù)先對變更可能帶來的影響進(jìn)行充分的評估，盡量降低風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施有效的變更管理，這些顧慮是評估，盡量降低風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施有效的變更管理，這些顧慮是可以消除的?？梢韵?/p>

2、。349/48目錄變更管理的實(shí)施變更管理的實(shí)施變更管理的常見問題變更管理的常見問題變更管理的案例分析變更管理的案例分析123350/48第一部分變更管理的實(shí)施變更管理的實(shí)施351/48變更的定義變更：指任何對系統(tǒng)、工藝、設(shè)備、物料、產(chǎn)品和程序的補(bǔ)充、刪除或改變。建立一個(gè)變更控制管理流程，以有效控制和管理關(guān)鍵崗位人員、廠房設(shè)施、質(zhì)量控制系統(tǒng)、生產(chǎn)、物料、設(shè)備、管理等變更對質(zhì)量、環(huán)境、職業(yè)健康安全帶來的風(fēng)險(xiǎn)在公司可接受的程度。352/48變更管理的定義任何藥品生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)建立、執(zhí)行與藥品生產(chǎn)過程有關(guān)的變更控制系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)的相關(guān)變更得到及時(shí)評估與記錄，以確保產(chǎn)品使用于預(yù)定的用途；質(zhì)

3、量可靠，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn)；滿足所有的法規(guī)要求。變更管理：是提交、評估、批準(zhǔn)、執(zhí)行和回顧變更的系統(tǒng)性方法。（ICH Q10 制藥質(zhì)量體系）353/48變更管理的目的 確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。 確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會(huì)引發(fā)不期望的后果。 從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。 變更管理體系強(qiáng)調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查。 便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。 為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。354/48變更管理的適用范圍建立變更控制管理流程有效地控制和管理變更，任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更都必須得到有效控制，變更內(nèi)容包括但不限于如下所列：355/48變更管理的

4、適用范圍原輔料的變更原輔料的變更標(biāo)簽和包裝材料的變更標(biāo)簽和包裝材料的變更處方的變更處方的變更生產(chǎn)工藝的變更生產(chǎn)工藝的變更生產(chǎn)環(huán)境（或場所）的變更生產(chǎn)環(huán)境（或場所）的變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更檢驗(yàn)方法的變更檢驗(yàn)方法的變更變更的適用范圍變更的適用范圍有效期、復(fù)驗(yàn)日期、貯存條件或穩(wěn)定有效期、復(fù)驗(yàn)日期、貯存條件或穩(wěn)定性方案的變更性方案的變更將將風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)控控制制在在可可接接受受的的程程度度驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更廠房、設(shè)備的變更廠房、設(shè)備的變更公用系統(tǒng)的變更公用系統(tǒng)的變更產(chǎn)品品種的增加或取消產(chǎn)品品種的增加或取消清潔和消毒方法的變更清潔和消毒方法的變更其他其他變更的適用范圍變更的

5、適用范圍356/48變更的分類根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊、變更時(shí)限等，可以有不同的分類方法，公司可根據(jù)自身實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)姆诸惙椒?。變更分類包括但不局限于如下所列?57/48變更的分類主要變更主要變更對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，并需要主要的開發(fā)工作（如：穩(wěn)定性試驗(yàn)、對比試驗(yàn)和再驗(yàn)證等）已確定變更的次要變更次要變更對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性不大可能產(chǎn)生影響，亦不會(huì)使生產(chǎn)工藝發(fā)生漂移，因而無需主要的開發(fā)工作邊可批準(zhǔn)執(zhí)行變更合理性358/48變更的分類涉及注冊的變更涉及注冊的變更超出目前注冊文件的描述，需要報(bào)告或報(bào)送藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的變更不涉及注冊的

6、內(nèi)部變更不涉及注冊的內(nèi)部變更注冊文件中無描述或在注冊文件描述的范圍內(nèi)，無需報(bào)送藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的變更359/48變更的分類永久變更永久變更批準(zhǔn)后將長期執(zhí)行的變更臨時(shí)變更臨時(shí)變更因某種原因而做出的臨時(shí)性的改變，但隨后將恢復(fù)到現(xiàn)有狀態(tài)360/48變更的處理程序級變更程序（不影響注冊的內(nèi)部變更程序）級變更程序（不影響注冊的內(nèi)部變更程序）任何變更都應(yīng)該經(jīng)過如下程序：變更申請變更評估變更批準(zhǔn)變更關(guān)閉變更效果評估跟蹤變更的執(zhí)行361/48變更的處理程序（1）變更申請）變更申請變更發(fā)起人應(yīng)起草一份變更申請，變更申請至少包括但不限于如下變更發(fā)起人應(yīng)起草一份變更申請，變更申請至少包括但不限于如下內(nèi)容：（見下頁）

7、內(nèi)容：（見下頁）變更申請應(yīng)首先提交變更系統(tǒng)管理員進(jìn)行編號、登記和審核，合格后交相關(guān)部門和人員間進(jìn)行傳閱和評估。362/48變更的處理程序 變更描述 變更理由 受影響的文件和產(chǎn)品 受影響的生產(chǎn)廠、承包商、API的接收廠和客戶等 支持變更的追加文件 行動(dòng)計(jì)劃 變更申請人和批準(zhǔn)人的簽名363/48變更的處理程序（2）變更評估）變更評估變更應(yīng)由相關(guān)領(lǐng)域的專家和有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員組成專家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評估，由生產(chǎn)、質(zhì)量控制、工程、物料管理、EHS、藥政法規(guī)和醫(yī)學(xué)部門的人員等組成專家團(tuán)隊(duì)評估變更可能帶來的影響并確定應(yīng)采取的行動(dòng)包括是否需要進(jìn)行開發(fā)性的研究工作以確保變更在技術(shù)上的合理性。這些開發(fā)性的工作可能包括但不

8、限于如下內(nèi)容：穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗(yàn)證和（或）確認(rèn)研究小規(guī)模和（或）試驗(yàn)批生產(chǎn)364/48變更的處理程序（2）變更評估（續(xù)）變更評估（續(xù)）應(yīng)制定預(yù)期可接受的評估標(biāo)準(zhǔn)，并在研究方案中描述并經(jīng)質(zhì)量和相關(guān)部門批準(zhǔn)，可以使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)來評估變更，評估的形式和程度應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)。應(yīng)評估變更是否會(huì)對注冊產(chǎn)生影響。不涉及注冊的變更可以按照內(nèi)部程序批準(zhǔn)。涉及注冊的變更應(yīng)按注冊要求進(jìn)行上報(bào)、審批。變更的評估結(jié)果應(yīng)由相關(guān)部門和質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。365/48變更的處理程序（3）變更批準(zhǔn)）變更批準(zhǔn)批準(zhǔn)變更至少要提供如下信息：開發(fā)性工作所產(chǎn)生的所有支持?jǐn)?shù)據(jù)需要的其他文件和信息變更批準(zhǔn)后應(yīng)采取的行動(dòng)（例如：修

9、改相關(guān)文件、完成培訓(xùn)）行動(dòng)計(jì)劃和責(zé)任分工變更必須得到相關(guān)部門和質(zhì)量部門的批準(zhǔn)。變更如果影響到其他生產(chǎn)廠、承包商、API的接收廠和客戶等，則應(yīng)通知外部并獲得其認(rèn)可。366/48變更的處理程序（4）變更執(zhí)行）變更執(zhí)行只有得到書面批準(zhǔn)后，方可執(zhí)行變更。應(yīng)建立起追蹤體系以保證變更按計(jì)劃實(shí)施。367/48變更的處理程序（5）變更效果的評估）變更效果的評估變更執(zhí)行后應(yīng)進(jìn)行效果評估，以確認(rèn)變更是否已達(dá)到預(yù)期的目的。對于次要或明顯的變更評估可以作為變更執(zhí)行過程的一部分。但是，對于影響和范圍較大的變更，評估要在得到了適當(dāng)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行。368/48變更的處理程序（6）變更關(guān)閉）變更關(guān)閉當(dāng)變更執(zhí)行完畢，相關(guān)文件

10、已被更新，重要的行動(dòng)已經(jīng)完成，后續(xù)的評估已進(jìn)行并得出變更的有效性結(jié)論后，變更方可關(guān)閉。369/48變更的處理程序級變更程序（涉及注冊的內(nèi)部變更程序）級變更程序（涉及注冊的內(nèi)部變更程序）涉及注冊的變更除經(jīng)過內(nèi)部審批外，還需通過相關(guān)市場藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。世界各地區(qū)或國家對于涉及注冊的變更有不同的分類、注冊文件的要求和報(bào)告、備案或注冊審批規(guī)定，應(yīng)遵循不同地區(qū)或國家的要求。370/48變更實(shí)施總結(jié) 任何影響產(chǎn)品質(zhì)量或注冊的變更應(yīng)通過正式的變更程序加以控制 變更控制系統(tǒng)應(yīng)包括從變更申請、到執(zhí)行和效果評估的全過程 所有涉及注冊的變更還應(yīng)通過藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。371/48第二部分變更管理的常見問題變更管理的常見

11、問題372/48變更管理的常見問題1、誰來發(fā)起變更？2、變更應(yīng)評估哪些方面？3、誰來審核批準(zhǔn)變更？4、何時(shí)執(zhí)行變更？5、如何進(jìn)行變更效果的評估？6、如何進(jìn)行變更系統(tǒng)的回顧？373/48變更管理的常見問題1、誰來發(fā)起變更？、誰來發(fā)起變更？變更通常由變更發(fā)生的部門發(fā)起，例如：變更通常由變更發(fā)生的部門發(fā)起，例如：生產(chǎn)工藝、處方、設(shè)備的變更生產(chǎn)工藝、處方、設(shè)備的變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法的變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法的變更原輔料供應(yīng)商的變更原輔料供應(yīng)商的變更計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更公用系統(tǒng)的變更公用系統(tǒng)的變更生產(chǎn)部負(fù)責(zé)生產(chǎn)部負(fù)責(zé)質(zhì)量部負(fù)責(zé)質(zhì)量部負(fù)責(zé)物料管理部負(fù)責(zé)物料管理部負(fù)責(zé)IT負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)工程部負(fù)責(zé)工程部

12、負(fù)責(zé)374/48變更管理的常見問題2、變更應(yīng)評估哪些方面？、變更應(yīng)評估哪些方面？變更評估是變更控制系統(tǒng)中最重要的部分，因?yàn)樵u估全面與否將直接影響到變更的結(jié)果。變更通常評估下面的內(nèi)容： 對產(chǎn)品質(zhì)量的影響對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)方法及方法驗(yàn)檢驗(yàn)方法及方法驗(yàn)證證 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 生物等效研究生物等效研究 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 雜質(zhì)概況雜質(zhì)概況 其他其他 對法規(guī)的影響對法規(guī)的影響 是否影響注冊是否影響注冊 是否需要是否需要GMP認(rèn)認(rèn)證證 對對EHS的影響的影響 對其他系統(tǒng)的影響對其他系統(tǒng)的影響 標(biāo)簽和包裝標(biāo)簽和包裝 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng) 培訓(xùn)系統(tǒng)培訓(xùn)系統(tǒng) 文件系統(tǒng)文件系統(tǒng) 質(zhì)量協(xié)

13、議質(zhì)量協(xié)議 通用工程系統(tǒng)通用工程系統(tǒng) 物料管理物料管理 其他其他375/48變更管理的常見問題3、誰來審核批準(zhǔn)變更？、誰來審核批準(zhǔn)變更？ 變更系統(tǒng)的管理員應(yīng)負(fù)責(zé)變更申請文件的形式審查，即確保表格填寫齊全，內(nèi)容準(zhǔn)確，所附資料完整，符合規(guī)程要求。 各領(lǐng)域?qū)＜覒?yīng)負(fù)責(zé)評估變更對本領(lǐng)域可能帶來的影響。例如：質(zhì)量和生產(chǎn)專家負(fù)責(zé)評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；法規(guī)專家將評估變更是否影響注冊，是否需要GMP認(rèn)證；EHS專家將評估變更對EHS方面的影響，等等。 最終批準(zhǔn)應(yīng)由質(zhì)量負(fù)責(zé)人和相關(guān)部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。376/48變更管理的常見問題4、何時(shí)執(zhí)行變更？、何時(shí)執(zhí)行變更？ 對不影響注冊的內(nèi)部變更，在得到內(nèi)部批準(zhǔn)后即可執(zhí)行

14、變更。 對于影響注冊并涉及多個(gè)市場的變更，不僅需要內(nèi)部批準(zhǔn)，還應(yīng)得到不同國家的注冊批準(zhǔn)才可執(zhí)行變更。377/48變更管理的常見問題5、如何進(jìn)行變更效果的評估？、如何進(jìn)行變更效果的評估？ 應(yīng)對變更執(zhí)行后生產(chǎn)的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。 如果變更影響到藥品的有效期，則應(yīng)對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。378/48變更管理的常見問題6、如何進(jìn)行變更系統(tǒng)的回顧？、如何進(jìn)行變更系統(tǒng)的回顧？定期對變更系統(tǒng)的有效性、可操作性和規(guī)程執(zhí)行的符合性進(jìn)行回顧，可通過年度質(zhì)量系統(tǒng)回顧、管理規(guī)程定期回顧、公司內(nèi)部質(zhì)量審計(jì)或管理評審等的方式進(jìn)行，以持續(xù)改進(jìn)變更系統(tǒng)。379/48第三部分變更管理的案例分析變更管理的案例分析3

15、80/48說明流程1、變更申請部門填寫變更申請表申請變更1、變更申請部門提出變更申請?zhí)顚懽兏暾埍?、變更影響到的相關(guān)部門3、藥事部門否變更是否符合法規(guī)停止實(shí)施政府部門是4、是批準(zhǔn)變更評估小組否接下頁停止實(shí)施2、變更影響到的部門需對變更內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)3、藥事部門需對變更內(nèi)容進(jìn)行法規(guī)確認(rèn)（是否符合法規(guī)要求，是否需要注冊報(bào)批、備案），部分變更需由政府部門批準(zhǔn)4、變更評估小組對變更內(nèi)容進(jìn)行評估，并確認(rèn)變更實(shí)施內(nèi)容（如：變更案例分析流程381/48說明流程變更是否需要研發(fā)、驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察、確定包材樣式、設(shè)備類型等）否否變更是否可行變更是否可行停止實(shí)施停止實(shí)施是是5、質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量受權(quán)人 /質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)

16、實(shí)施質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)實(shí)施6、變更申請部門實(shí)施變更申請部門實(shí)施是是7、質(zhì)量保證部質(zhì)量保證部否否實(shí)施過程是否成功實(shí)施過程是否成功停止實(shí)施停止實(shí)施是是接下頁接下頁5、質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)變更的實(shí)施6、變更申請部門根據(jù)批準(zhǔn)內(nèi)容制定詳細(xì)的實(shí)施方案，并實(shí)施7、質(zhì)量保證部對變更的實(shí)施過程進(jìn)行監(jiān)督，確保變更的實(shí)施符合規(guī)定變更案例分析流程382/48說明流程8、實(shí)施后的變更須由相關(guān)部門對實(shí)施情況及結(jié)果進(jìn)行評估審核8、相關(guān)部門評估審核相關(guān)部門評估審核否否實(shí)施結(jié)果是否成功實(shí)施結(jié)果是否成功停止實(shí)施停止實(shí)施是是政府部門政府部門9、是是質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量受權(quán)人/質(zhì)質(zhì)批準(zhǔn)批準(zhǔn)量總監(jiān)批準(zhǔn)執(zhí)行量總監(jiān)批準(zhǔn)執(zhí)行否否停止實(shí)施停止實(shí)施10質(zhì)量保證部

17、質(zhì)量保證部、變更的歸檔、追蹤、回顧變更的歸檔、追蹤、回顧9、質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)變更正式執(zhí)行（批準(zhǔn)前應(yīng)獲得政府部門批準(zhǔn)）10、質(zhì)量保證部對變更材料進(jìn)行歸檔，并對變更后的內(nèi)容進(jìn)行追蹤及回顧，確保變更達(dá)到預(yù)期結(jié)果變更案例分析流程383/48變更案例分析一1、由政府批準(zhǔn)的新地點(diǎn)、由政府批準(zhǔn)的新地點(diǎn)2、同樣的設(shè)備是可用的3、達(dá)到了設(shè)施要求4、批量改變5、完成工藝驗(yàn)證6、清潔驗(yàn)證已實(shí)施7、分析方法驗(yàn)證已實(shí)施8、穩(wěn)定性研究已制定計(jì)劃9、已修訂主處方10、生產(chǎn)許可證是可用的11、法規(guī)批文是可用的變更生產(chǎn)地點(diǎn)384/48變更案例分析二1、同樣的設(shè)備、同樣的設(shè)備2、安裝確認(rèn)、安裝確認(rèn)3、運(yùn)行確認(rèn)4、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是適當(dāng)

18、的5、預(yù)防性維護(hù)檢修和時(shí)間校正表是適當(dāng)?shù)?、使用新設(shè)備的工藝驗(yàn)證已制訂計(jì)劃7、使用新設(shè)備的清潔驗(yàn)證已制訂計(jì)劃變更生產(chǎn)設(shè)備385/482、對有影響的改變已修訂包裝工藝規(guī)程3、工藝驗(yàn)證已完成4、標(biāo)準(zhǔn)已修訂5、穩(wěn)定性研究已制訂計(jì)劃6、法規(guī)批準(zhǔn)文件是可用的變更案例分析三1、對有影響的改變已修訂生產(chǎn)工藝規(guī)程、對有影響的改變已修訂生產(chǎn)工藝規(guī)程變更工藝或控制參數(shù)386/48變更案例分析四1、主處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程已修訂、主處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程已修訂2、包裝指令已修訂3、工藝驗(yàn)證已完成變更批量4、清潔驗(yàn)證已制訂計(jì)劃5、穩(wěn)定性研究已制訂計(jì)劃387/48變更案例分析五變更公用設(shè)施/控制參數(shù)/軟件1、變更需要驗(yàn)證2、變更需要修訂包括：a. SOP 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程b. Spec. 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)c. 生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)工藝規(guī)程/包裝工藝規(guī)程包裝工藝規(guī)程d.預(yù)防性維修預(yù)防性維修3