關于凍干一些基礎問題解析

1、關于凍干一些基礎問題解析目 錄1前 言2凍干分層后, 下層萎縮2凍干表面起一層皮2凍干氣泡與掛壁問題解決3關于凍干的起泡現(xiàn)象4凍干曲線對產(chǎn)品澄清度的影響5凍干疫苗溶解速度慢的問題6制品裂開6凍干粉針異?，F(xiàn)象尋根究6現(xiàn)象一：含水量超標7現(xiàn)象二：噴瓶7現(xiàn)象三：外觀不合格7現(xiàn)象四：制品冷爆脫底 7凍干產(chǎn)品的質(zhì)量分析8關于環(huán)境溫濕度對凍干工藝有影響方面9判斷凍干產(chǎn)品與不合格：9凍干書籍9前 言這是本人長時間不斷收集的一些關于灌裝凍干的資料，以上資料均來自互聯(lián)網(wǎng)，知識沒有專家，因為知識總在不斷的更新和改進，知識不是經(jīng)驗，因為知識也在日新月異的發(fā)展，所以知識要及時學習和更新，經(jīng)驗也會再次經(jīng)受考驗。知識不會

2、推卸責任，經(jīng)驗往往掩蓋了我們的眼睛。以上資料有供大家參考，并在不斷學習中和大家一起探討。并希望在不影像本職工作的同時能夠掀起一股凍干知識學習浪潮，凍干不難，只要肯學肯動腦筋，相信知識型人才比經(jīng)驗來的更及時更可靠，希望能和大家在不斷學習和討論中提高我們凍干品的品質(zhì)。當然這里收集的只是只言片語，每一條究其原因都可以寫成文章，這里不詳述，點睛為主。凍干分層后,下層萎縮現(xiàn)象：凍干分層后,下層萎縮。或者整個制品萎縮。一部分產(chǎn)品凍的很好,一部分萎縮成很少的幾乎是空瓶可能原因分析及解決方案：沒有預凍好，升華過快有可能是局部溫度過高或壓力過大導致局部溶了。1、如果你的藥品溶質(zhì)比較少，比較容易出現(xiàn)此類問題。2、

3、發(fā)生萎縮的產(chǎn)品膠塞是否密封的很好，反之如果產(chǎn)品比較容易吸潮也會發(fā)生此類現(xiàn)象。主要原因是下面的物料沒有干燥透，出倉后，支持的物料中的冰塊融合而出現(xiàn)塌陷很有可能是:物料進倉后加熱過快過早,物料共晶點未達到,物料底層發(fā)生了沸騰現(xiàn)象.應該是升溫快了一些，水分沒脫完，造成下部融化可能是藥品的玻璃化的溫度偏低了,建議在處方上找原因.下層為什么會比上層疏松呢，能看見明顯的孔道因為水分的升華是從上層開始的，當升溫到共晶點以上時，下層的制品水分因吸熱后沒有及時升華導致部分自溶所造成。這是正常的，因為我們使用的冷凍技術是需要一定時間的，在這個凍結的時間中，有些微溶的物質(zhì)不就結晶析出沉淀在物料的下層嗎，這樣就造成了

4、物料凍結好后，上層和下層是不一樣的升華溫度要求，升華原因造成的。解決方法，一次升華溫度下調(diào)，并延長升華時間升溫快了一些，水分沒脫完，造成下部融化。升溫過快所致！不等物料中水分全數(shù)升華或脫負后，而底部水分多的料層出現(xiàn)局部融化！適當延長干燥時間可以有效避免此類現(xiàn)象！ 二、凍干表面起一層皮現(xiàn)象：抽真空時，表面起了很多小泡，凍干后表面一層脫離。很難看，有時飄的箱體里到處都是。我是做生物制劑凍干的。最近樣品出現(xiàn)分層，我所用的是2ml西林瓶。灌裝量是1ml，制品分層主要出現(xiàn)在樣品中間，上下分開。請問是什么原因？可能原因分析及解決方案：真空度達到要求之前物料表面已部分解凍預凍不好，水沒有完全凍結，抽真空時水

5、外溢形成氣泡。這種現(xiàn)象多半是凍干樣品中鹽遷移到表面所致?？梢约訌婎A凍解決。對物料進行簡單保溫看看升華過快造成的，還有其他的原因。一次干燥期間前箱壓力的變化，因為真空度影響升華速度，可以先檢查一下凍干記錄數(shù)據(jù)，看看前箱壓力和制品溫度有沒有異常波動的情況。另外，可以確認一下出現(xiàn)分層的瓶子的位置，板層四周的瓶子在升華時會快于中間的瓶子。前后兩次比較 真空的變化有沒有區(qū)別 還有個人認為你的升華段 保溫時間不夠會不會是前期干燥太快了，造成這樣的。主要是現(xiàn)在沒做這樣品所以一段時間內(nèi)不能夠做重復實驗。在前期干燥時候在-40與-35時候真空度比較低點在50左右，后面到共晶點溫度以上都是在100左右，只有在后期

6、30保溫時，真空度才會降到幾個ubar。很明顯 你的分層是由于熱過剩造成的 你在共晶點的真空度太高 可以考慮在共晶點附近（以下）加長時間保溫 使制品基本干燥 在升至共晶點上 第二次升溫的真空應該不可能大幅度上升的 不會超過在共晶點時的真空 如有不同意見 再討論！真空的控制主要是由你的供熱來主導 ，還有你的真空泵的性能 油的清潔度 捕水器的溫度等因素 一個是凍干時間，賦形劑，一次升華時間，還有真空，你是手控的，還是全自動的。下層萎縮是水分沒有升華完。同一駕馬車負載越多，跑的越慢還有看一下你的分裝時間,如時間長了也要出現(xiàn)分層現(xiàn)象的，還有就是凍干時間的控制樣品的不同位置相差幾度是很正常的,比如說板層

7、中心與邊緣產(chǎn)品溫度相差就有4-7度(大量凍干，在凍干時一次凍干時間要長點三、凍干氣泡與掛壁問題解決現(xiàn)象：凍干生物制品2毫升西林瓶總出現(xiàn)氣泡與掛壁的問題。很嚴重。主要是灌裝的原因。機器是國產(chǎn)南京博健公司陶瓷泵。有同行出現(xiàn)同類情況。怎樣解決給欲幫助。謝謝可能原因分析及解決方案： 可以降低灌裝速度試試，應該會有效果。掛壁:灌裝速度有一定的關系,進箱也要注意.氣泡:濃度和升溫速度控制.氣泡考慮灌裝速度，可以考慮放慢灌裝速度，另外灌裝完畢后放置一段時間再進行深凍，氣泡太多是容易掛壁氣泡，我們是在分液管的最高點附近開孔，增加一段硅膠管，做為排空管，這樣管道中的氣泡大部分可以排除，在操作中注意觀察排空管的液

8、位變化情況。另外，不知道你們的灌裝藥液是不是打循環(huán)的，有些藥液在打循環(huán)時容易出現(xiàn)泡沫，也會產(chǎn)生氣泡。掛壁，我認為主要原因是人員操作的問題。另外，和灌裝針的管徑也有關系，如果過細，會導致藥液沖擊增大，反濺到瓶壁上。四、關于凍干的起泡現(xiàn)象現(xiàn)象：很多凍干的藥品都會出現(xiàn)起泡，就其原因分析，主要歸納如下可能原因分析及解決方案：1、凍結不牢固2、沒有掌握好物料的性質(zhì)3、真空沒有控制好4、加熱的程序出現(xiàn)問題5、被凍干物體表面結構密實，干燥時內(nèi)部氣體排出時所致。主要現(xiàn)象是預凍沒有凍好所致，在預凍好的情況下真空控制不好不會起泡，而加熱太快會引起干損7如果真空控制不好的話也會有起跑現(xiàn)象，設備要養(yǎng)護好8.凍結 首先

9、要將制品凍透，物料厚度盡可能控制在15mm以下，賦形劑使用，緩慢凍結有助形成大的冰晶，因而有助于提高升華干燥速率，共晶點以下10度到達后保持1-2小時9.升華干燥 冷凝器（捕水器）預冷至-45度后開始抽真空，真空控制在50-100pa（關于真空度的話有的書本上說在10-30pa，根據(jù)不同的物料視實際情況選擇合適的真空度,真空過低或者制品沒有凍透的話，制品表面會產(chǎn)生沸騰，有氣泡從制品內(nèi)往外跑，影響制品的外觀和升華速率 同時對制品開始緩慢加熱，溫度控制應該控制制品溫度不超過其共晶溫度以下，因為簡單一點說就是加熱溫度不可使制品熔化（還有其他方法判定）10一抽真空就起泡，屬于沒有凍結，物料沒有完全結晶

10、11一抽真空就起泡，屬于沒有凍結，物料沒有完全結晶12加熱一段時間再起泡的，屬于加熱過快，料溫超過共晶點溫度，使物料融化而起泡13第一干燥階段（升華階段）沒有結束就進入了解析，使沒升華完的含冰物料溫升而融化起泡14濃度過高沒有經(jīng)過處理的，在預凍時在物料表面形成了一層結晶鹽這層結晶鹽嚴重影響物料升華時水蒸汽的通道，使在剛加溫很短（大概在個小時左右）的時間內(nèi)就會出現(xiàn)鼓起現(xiàn)象，嚴重會起泡五、凍干曲線對產(chǎn)品澄清度的影響現(xiàn)象：凍干后澄清度不是很好可能原因分析及解決方案：可以做一次試驗來看看是不是一次干燥對產(chǎn)品的影響就是在一次干燥結束后開箱取產(chǎn)品看一次澄清度，然后和二次干燥后的澄清度比較，當然還要把原液留

11、2支這三個做做比較，一般二次干燥對有些的澄清度有影響，遇到過我做的一個品種就是由曲線決定的.降溫速度不變,如果時間短了的話,就會導致澄名度不合格.你的問題我是今天也是遇到的 經(jīng)過分析 預凍的速率對此有直接的影響 通常意義上 冰晶越細 溶解性是越好的 澄清度就要好些 所以在今天的樣品上我就采取了速凍 看效果怎么樣 有結果出來再討論 大家有什么好的建議也可以分享一下如果產(chǎn)品沒有完全凍干或者產(chǎn)品凍干后的真空和板溫設置不好。前面一個原因是有沒有凍干的產(chǎn)品造成物料中的水分進行蒸發(fā)，后一個原因是凍干完成后造成的物料嚴重脫水變壞（比如：焦糊）一般有預凍快慢方面的影響，還有就是你第二次升華時加熱的溫度問題我認

12、為主要是二次干燥的溫度和時間的原因，品溫不宜太高，時間不宜過長，理論我也說不清，只能假設是在較高溫度下較長時間固形物內(nèi)部分子間力發(fā)生變化，形成較緊密的分子間結構，導致在水中溶解性能下降，從而影響澄清度（澄清度不好應該是固形物溶解不徹底造成的），打個牽強的比喻陶土能在水中化掉，而在高溫下則能燒結成堅固的陶瓷，可見溫度對產(chǎn)品的影響還是很大的，假說而已.料配后到進箱開機的時間長有關。這種說法好像有點問題，GMP中好像對藥液除菌過濾到灌裝結束有一個時間限制，雖然每一個企業(yè)的時間規(guī)定不相同，但這應該不會影響產(chǎn)品的澄清度。我們有一個產(chǎn)品，到現(xiàn)在為止，雖然產(chǎn)品溶解后（完全溶解需要的時間較正常的時間要長，大約

13、需要一分多鐘，而且需要不斷的振搖）的澄清度看起來正常，但不溶性微粒的檢測就是沒有辦法達到藥典的規(guī)定我的這個問題經(jīng)過這幾個月的小試 主要還是在速凍溫度和二次干燥時間上做了比較大的修改 進箱前把設備空載到溫度最低 后再進制品 還有耳二次干燥的溫度不宜過高 在能干燥達標的情況下盡量降低溫度 我的那個制品解析干燥溫度只有15度 時間可以加長 這就是我的結果了 希望對大家有用樓上的問題我覺得跟你的工藝 PH 和過濾器有關 看你步步排查如果說跟“工藝 PH 和過濾器有關”，那么我將部分灌裝結束后的樣品在同樣的條件下進行不溶性微粒的檢測，其是符合規(guī)定的，就是凍干后的樣品有問題，因此跟“工藝 PH 和過濾器有

14、關”是否有關。六、凍干疫苗溶解速度慢的問題現(xiàn)象：凍干疫苗溶解速度慢的問題，凍形良好.可能原因分析及解決方案： 干燥后的制品發(fā)生萎縮，溶解速度亦降低試試速凍看看冰晶的大小和溶解有一定的關系七、制品裂開現(xiàn)象：前段時間凍了一批藥什么都合格但制品就是從中間裂開了，是藥品的橫切面裂開不是從瓶子中部裂開請問各位怎么解決啊？可能原因分析及解決方案：藥品中部橫切面裂開，主要考慮是升溫過快所致，前期和后期之間的升溫較快所致。后期升溫略慢，即可解決。我的產(chǎn)品總是部分分層,所以懷疑還是在凍干曲線上調(diào)整為好,另外就是考慮設備傳溫系統(tǒng)!實驗正在進行中這種現(xiàn)象一般都是升華干燥不徹底，解析干燥太快所致。在樣品水線干完之后有

15、一段時間的恒溫時間（時間長短由產(chǎn)品性狀來定），冷凝器溫度很低，真空度也很低的情況下再進入解析干燥，這樣一般不會出現(xiàn)這種分裂的現(xiàn)象。八、凍干粉針異常現(xiàn)象尋根問底在凍干粉針的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)一些異常情況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)人員必須從產(chǎn)品的處方設計、生產(chǎn)工藝參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境的控制、操作員工的衛(wèi)生情況等多方面進行有效控制，并對生產(chǎn)設備、潔凈區(qū)環(huán)境、凍干曲線等進行有效驗證，才能有效地避免凍干產(chǎn)品的異?，F(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)象一：含水量超標凍干粉針劑質(zhì)量標準中規(guī)定的含水量較低。造成其含水量超過標準的主要原因是：裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少；真空度不夠，水蒸氣不能順

16、利排出；冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；凍干時間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；出箱時制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。措施：生產(chǎn)人員須針對不同原因采取相應的解決方法。如按藥液體積調(diào)整西林瓶規(guī)格，減少裝液厚度，一般應控制在1015毫米；加強熱量供給，促進水分蒸發(fā)；檢查真空度不高的原因，排除泄露點或真空系統(tǒng)的異常；降低冷凝器溫度在-60以下；重新試制凍干曲線，確保凍干制品含水量合格；對放入箱內(nèi)的氣體要進行除菌及脫水干燥處理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱時的溫度要略高于生產(chǎn)環(huán)境溫度?，F(xiàn)象二：噴瓶 噴瓶是由于預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結不實；或升華干燥時升溫過快，局部

17、過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。措施：為了防止噴瓶，應嚴格控制預凍溫度在共熔點以下1020，并保持2小時以上，使藥品凍實后再升溫。同時升華干燥時的供熱量要控制好，適當放慢升溫速度，且控制溫度不超過共熔點。這樣可以克服噴瓶現(xiàn)象?，F(xiàn)象三：外觀不合格 凍干粉針的正常外觀應是顏色均勻，孔隙致密，保持凍干前的體積、形狀基本不變，形成塊狀或海綿狀團塊結構。但是，如果溶液重量濃度大于30%，則制品易出現(xiàn)萎縮、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時凍結的表面最先脫水形成結構致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高，

18、分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結構，在解除真空后，這種結構的物質(zhì)會消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時由于比表面積過大，使制品容易萎縮，干燥的成品機械強度過低，一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20毫米，干燥時間延長，也會造成產(chǎn)品外觀不合格。另外，在開始凍結時降溫速度快，使制品形成細結晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不

19、易蒸發(fā)掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結構不均勻。措施：合理設計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%25%之間為宜，最佳濃度在10%15%。若濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等。若濃度較高時，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應控制在每小時降低56。在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共晶點，升溫不宜快，控制在每小時5左右。如果加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其共晶點，就會導致制品溶化，外觀出現(xiàn)缺陷。在二期升華階段，雖然此時制品

20、中含水量已較低，升溫速度可以適奔涌歟?br>但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會有結塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格?，F(xiàn)象四：制品冷爆脫底 其主要原因是預凍階段沒有將制品凍結實。如果在制品尚沒有完全凍結實的情況下，系統(tǒng)就開始對箱體抽真空，這樣當壓力達到某一數(shù)值時，尚沒有凍結好的部分就開始蒸發(fā)沸騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而其本身溫度急劇下降，到達共晶點溫度時，產(chǎn)品凍結，隨之開始出現(xiàn)爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的繼續(xù)下降，溫度也相應下降。一般凍干機的真空泵能達到0.1毫巴以下，這就是說箱內(nèi)的藥品溫度達到-40左右。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性

21、，故在短時間內(nèi)西林瓶承受不了如此大的溫度差而導致西林瓶冷爆脫底。措施：解決冷爆脫底問題需要生產(chǎn)人員嚴格執(zhí)行預凍參數(shù)，確認將制品凍結實后再抽真空。(史同生相關鏈接：冷凍真空干燥技術被廣泛地應用于抗生素制品、中藥、保健品等約700多個品種的生產(chǎn)中。凍干粉針是通過冷凍干燥技術，將需要干燥的藥物溶液預先冷凍成固體，然后在低溫、高真空度條件下，使藥物從凍結的固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接升華的方法來獲得的。凍干粉針制品除須符合一般注射劑的質(zhì)量要求，如無菌、無熱原、無異物外，還應為完整的凍干塊狀物或海綿狀物，具有足夠的強度，不破碎成粉，外形飽滿、不萎縮，色澤均勻，含水量低，多孔性好，加水后能迅速復溶。 (文章出處：中國醫(yī)藥報63(總第2976期 九凍干產(chǎn)品的質(zhì)量分析1.產(chǎn)品出箱前看上去質(zhì)量很好,但出箱后不久就萎縮了,或出現(xiàn)空洞碎塊.其原因是產(chǎn)品干燥不徹底,還有殘存冰晶.出箱后,產(chǎn)品的溫度.壓力均處于共熔點以上,冰融化成水,水被其周圍的已干物質(zhì)吸收,從而產(chǎn)生空洞.萎縮現(xiàn)象.產(chǎn)品干燥不徹底,可能是由下述一些原因產(chǎn)生的.c.凍結不徹底,使凍結產(chǎn)品與容器壁間形成間隙或氣阻,降低傳熱效果.由于凍結不徹底,在抽真空升華時產(chǎn)生蒸發(fā)凍結,使產(chǎn)品的體積變小,在產(chǎn)品與容器壁間形成間隙,熱不能傳給產(chǎn)品.隨