腹腔熱灌注新進(jìn)展PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1腹腔熱灌注新進(jìn)展腹腔熱灌注新進(jìn)展研 究 背 景理 論 基 礎(chǔ)臨 床 應(yīng) 用質(zhì) 量 控 制研 究 背 景理 論 基 礎(chǔ)臨 床 應(yīng) 用臨 床 研 究第1頁/共63頁研 究 背 景常見腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率第2頁/共63頁研 究 背 景胃 癌大 腸 癌黏 液 瘤卵 巢 癌肝 膽 系 癌惡 性 腹 水早、多、重、差！第3頁/共63頁研 究 背 景侵犯漿膜+手術(shù)創(chuàng)傷淋巴受侵+淋巴清掃血管受侵+術(shù)中出血腹腔內(nèi)游離癌栓纖維包裹炎癥細(xì)胞滲透生長因子激發(fā)腫瘤種植胃癌種植機(jī)制第4頁/共63頁研 究 背 景第5頁/共63頁研 究 背 景第6頁/共63頁研 究 背 景 種子-土壤學(xué)說癌細(xì)胞脫落 形成適合癌細(xì)胞

2、種植的 “土壤環(huán)境” 種子 術(shù)后機(jī)體免疫力降低腹膜損傷間皮組織 裸露纖維素沉著生長因子炎性細(xì)胞第7頁/共63頁廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司研 究 背 景理 論 基 礎(chǔ)臨 床 應(yīng) 用質(zhì) 量 控 制研 究 背 景理 論 基 礎(chǔ)臨 床 應(yīng) 用臨 床 研 究第8頁/共63頁概念：將含有化療藥物的灌注液經(jīng)過精確控溫，恒溫 充盈腹腔并循環(huán)灌注一定時間。目的：用于容量清除游離癌細(xì)胞、 亞臨床病灶和3mm以下微 小癌結(jié)節(jié)，預(yù)防和治療腹膜 種植轉(zhuǎn)移。Hyperthermic Intraperitoneal ChemotherapyHIPEC理 論 基 礎(chǔ)第9頁/共63頁 精準(zhǔn)控溫：測溫精度：0.1 ， 控溫精度：0

3、.1 ， 流量精度：400-600 ml5%。 精準(zhǔn)定位：內(nèi)交叉置管方法使熱灌注液體充盈整個腹腔， 不留治療盲區(qū)，發(fā)揮HIPEC的最佳效果。 精準(zhǔn)清除：超微過濾精度：15-20 m，容量清除游離癌細(xì) 胞、亞臨床病灶和3 mm以下微小癌結(jié)節(jié)。理 論 基 礎(chǔ)第10頁/共63頁廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司手術(shù)放療化療生物治療熱 療五大治療方式理 論 基 礎(chǔ)第11頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)第12頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ) 細(xì)胞水平：激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接殺滅S期和 M期腫瘤細(xì)胞組織水平： 干擾糖無氧酵解，造成酸性環(huán)境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細(xì)胞缺氧/酸中毒/營養(yǎng)障礙,腫瘤變性壞死增加抗

4、癌藥的滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層的癌細(xì)胞 分子水平： 癌細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)變性使得多分子復(fù)合物如受體、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)錄酶等功能失調(diào)干擾蛋白質(zhì)的合成上調(diào)E-Cad、gamma-cat的表達(dá),下調(diào)beta-cat的表達(dá)下調(diào)P53、Bcl-2的表達(dá)；上調(diào)Bax的表達(dá)第13頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)HIPEC機(jī)理-2第14頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、THP進(jìn)行HIPEC，癌細(xì)胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和。 4042：增敏作用 4345：協(xié)同作用CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443EHLERS E M

5、，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212（1+12）熱化療增敏-1第15頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)熱化療增敏-2熱量和藥物以高濃度均勻分布在整個腹腔內(nèi)，提高化療藥物的穿透力，進(jìn)入腫瘤深部；對順鉑的藥代動力學(xué)研究表明：腹腔平均藥物濃度是血漿中的73倍，約在給藥后11.5 h達(dá)到血漿最大藥物濃度，腹腔液體排出后仍有65的順鉑留在體內(nèi)。熱可增強(qiáng)卡鉑細(xì)胞毒作用，當(dāng)以8001200 mg/m2進(jìn)行HIPEC時，灌流液中藥物峰濃度是血漿峰濃度的815倍Kunisaki C,

6、et al. Hpatogastroenterology. 2006;53(69):473-478. Kim JY, et al. Gastric Cancer. 2001;4(1):27-33.Yonemura Y, et al. Hepatogastroenterol 2001; 48:17761782. Panteix G, et al. Anticancer Res. 2002; 22(2)：1329-1336第16頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ) CDDP和PTX按100 mg/m2和175 mg/m2 劑量，根據(jù)體表面積計算實際劑量。 入體溫度在43到48之間，使腹腔溫度達(dá)到4143。

7、HIPEC進(jìn)行90分鐘。藥代動力學(xué)-1第17頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)藥代動力學(xué)-2 CDDP和PTX在腹腔灌注液藥物濃度分別為g/ml和 g/ml； 血漿中的平均最大藥物濃度分別是g/ml 和 g/ml。 灌注結(jié)束后腹膜中CDDP和PTX的平均藥物濃度分別是g/g 和g/g。質(zhì)譜成像測定PTX滲透第18頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)腹膜-血漿屏障 腹膜-血漿屏障可以調(diào)節(jié)化療藥物在腹腔及血漿中的比例，延緩抗癌藥物的清除，減輕化療毒性。Levi-Polyachenko: The Open Nanomedicine Journal, 2011, 3, 24-37第19頁/共63頁廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公

8、司理 論 基 礎(chǔ)HIPEC可有效清除FCC FCC(+)患者(39)根治性手術(shù)后生存率比較：FCC(-)患者(190)根治性手術(shù)后生存率比較：Kaibara等報告234例FCC(-)/(+)的AGCKaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.第20頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細(xì)胞陽性。預(yù)防性：經(jīng)胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術(shù)都可做預(yù)防性治療。HIPEC指征廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司第21頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)HIPEC對直徑5mm以下病灶有效主要對象：游離癌細(xì)胞和5mm以下病灶應(yīng)盡量切除受累腹膜，減小

9、腫瘤負(fù)荷HIPEC穿透深度 Yonemura Y, eds. Japan, Maeda Shoten Co, Ltd Kanazawa, 1998. 1-46, 175-190, 191-200, 237-258. Hirese K, Katayama K, lida A, et al. Oncology, 1999, 57: 106-114.廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司第22頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ) 降低73%胃癌肝轉(zhuǎn)移 （）廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司Study or Subgroup4.1.1 肝 轉(zhuǎn) 移Kuramoto 2009Wei 2005Subtotal (95% CI)Total e

10、ventsHeterogeneity: Tau = 0.00; Chi = 0.90, df = 1 (P = 0.34); I = 0%Test for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004)4.1.2 腹 膜 復(fù) 發(fā)Kuramoto 2009Rosen 1998Yonemura 2001Yu 2001Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau = 0.17; Chi = 4.92, df = 3 (P = 0.18); I = 39%Test for overall effect: Z = 1.12 (P

11、 = 0.26)4.1.3 淋 巴 轉(zhuǎn) 移Kuramoto 2009Yu 2001Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau = 0.00; Chi = 0.00, df = 1 (P = 1.00); I = 0%Test for overall effect: Z = 1.21 (P = 0.23)Test for subgroup differences: Chi = 9.07, df = 2 (P = 0.01), I = 78.0%Events191023615196331821Total2987116294692125292291

12、25154Events115162647377421214Total29467529454712324429123152Weight9.7%90.3%100.0%14.9%17.6%26.7%40.9%100.0%14.7%85.3%100.0%M-H, Random, 95% CI1.00 0.06, 16.790.24 0.09, 0.600.27 0.11, 0.660.44 0.10, 1.971.54 0.40, 5.861.11 0.42, 2.950.42 0.22, 0.780.69 0.36, 1.331.56 0.24, 10.091.56 0.72, 3.391.56 0

13、.76, 3.19ExperimentalControlOdds RatioOdds RatioM-H, Random, 95% CI0.010.1110100Favours experimentalFavours control徐惠綿教授資料：腹腔灌注化療對于胃癌治療的系統(tǒng)綜述和meta分析第23頁/共63頁廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司熱灌注化療效果-1理 論 基 礎(chǔ)肝膽系腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移四次熱灌注后直腸癌術(shù)后四年肺轉(zhuǎn)移胸腔熱灌注一次4天后第24頁/共63頁廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司熱灌注化療效果-2理 論 基 礎(chǔ)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移行CRS+HIPEC療效腹膜轉(zhuǎn)移癌四次治療一周后第25頁/共63頁理 論 基

14、 礎(chǔ)4545-90-90嚴(yán)重?zé)釗p傷嚴(yán)重?zé)釗p傷 安全性動物實驗 崔書中等. 中國比較醫(yī)學(xué)雜志. 2009;19（10）:27-31 4545-90-90嚴(yán)重?zé)釗p傷嚴(yán)重?zé)釗p傷 4343-90-90無粘連無粘連4444-90-90輕度粘連輕度粘連第26頁/共63頁測溫位置差異 國外： 測溫點位于腹腔內(nèi)優(yōu)點： 直接監(jiān)測腹腔內(nèi)溫度缺點： 為了追求41-43的平均溫度，入體溫度有時可高達(dá)48甚至50！國內(nèi)： 測溫點在入體前和出體后優(yōu)點： 腹腔內(nèi)任何時段溫度都不會超過入體溫度，保證了治療的安全性！缺點： 治療溫度相對較低（治療有效）思考：為什么國外報道并發(fā)癥高達(dá)思考：為什么國外報道并發(fā)癥高達(dá)27-56%27

15、-56%， 美國死亡率美國死亡率0-11%0-11%？而國內(nèi)六萬余例次？而國內(nèi)六萬余例次 治療沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥？治療沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥？第27頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)HIPEC的安全性 結(jié)果：對各重要生命體征無明顯影響，臨床應(yīng)用安全可靠！第28頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)安全有效最大化 主動性自動降溫系統(tǒng) 測溫精度：0.1 控溫精度：0.1超微過濾系統(tǒng) 有效清除游離癌細(xì)胞BR-TRG系列體腔熱灌注治療系統(tǒng)第29頁/共63頁Gomperz曲線-機(jī)會窗NSABP首席專家Fisher： 原發(fā)腫瘤切除后，24小時內(nèi)殘留癌細(xì)胞增殖動力學(xué)發(fā)生變化，由G0期進(jìn)入S期。 首先徹底減瘤，抓住腫瘤對藥物最敏感的

16、機(jī)會，爭取術(shù)后三天內(nèi)開始化療。NSABP：美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組理 論 基 礎(chǔ)第30頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)熱耐受與熱休克蛋白 Expression of HSP70 and P-glycoprotein (P-gp) in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them. Ai Zheng, 2003, 22(9): 954-958.再次受熱時，生物對熱所產(chǎn)生的耐受性稱為熱耐受。熱休克蛋白(heat shock protein, H

17、SP)：當(dāng)機(jī)體暴露于高溫時，激發(fā)合成熱休克蛋白自我保護(hù)，可提高細(xì)胞的應(yīng)激能力，特別是耐熱能力。HSP形成時間：受熱1小時內(nèi)，24-72小時降解。24小時降解80%，治療間隔時間24小時。第31頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)腫瘤標(biāo)記物 癌胚抗原（CEA） 甲胎蛋白（AFP） 糖類抗原 125（CA125） 糖類抗原19-9（CA19-9） 糖類抗原72-4（CA72-4）建議：手術(shù)前后、HIPEC后檢測，對比腫瘤標(biāo)記物變化第32頁/共63頁廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司理 論 基 礎(chǔ)1、2006年，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會：來自美國和歐洲15個國家 的72位專家對“結(jié)腸癌腹膜癌”形成共識：CRS+

18、HIPEC 3、2011年，Paul H. Sugarbaker發(fā)表文獻(xiàn)：腹膜表面腫瘤管理新標(biāo)準(zhǔn)2、2006年，荷蘭癌癥研究所發(fā)表了阿姆斯特丹經(jīng)驗：CRS+HIPEC4、2014年，腹膜癌國際協(xié)作組向全世界推薦CRS+HIPEC用于結(jié)直腸癌的治療5、2015年，李雁、朱正剛、季加孚、崔書中等多位胃腸外科專家發(fā)表了治療 腹膜轉(zhuǎn)移癌的專家共識 2016年，多位專家共同發(fā)表HIPEC專家共識2016版6、國家衛(wèi)計委醫(yī)政司在“胃癌根治手術(shù)臨床路徑（2012年版）”已將HIPEC納入專家共識第33頁/共63頁理 論 基 礎(chǔ)腫瘤根治術(shù)：對原發(fā)灶連同其區(qū)域淋巴結(jié)的廣泛切除。 組織學(xué)根治。細(xì)胞減滅術(shù)(CRS,

19、 Cytoreductive Surgery)： 完整的細(xì)胞減滅術(shù)要求達(dá)到CC-0或CC-1切除。 組織學(xué)根治。癌細(xì)胞根治術(shù)：在根治術(shù)或細(xì)胞減滅術(shù)基礎(chǔ)上，應(yīng)用HIPEC 清除游離癌細(xì)胞、殘余癌組織和亞臨床病灶。 細(xì)胞學(xué)根治。第34頁/共63頁腹膜癌指數(shù)（PCI）理 論 基 礎(chǔ)第35頁/共63頁研 究 背 景理 論 基 礎(chǔ)臨 床 應(yīng) 用質(zhì) 量 控 制研 究 背 景理 論 基 礎(chǔ)臨 床 應(yīng) 用臨 床 研 究第36頁/共63頁治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細(xì)胞陽性。預(yù)防性：經(jīng)胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術(shù)都可做預(yù)防性治療。HIPEC指征臨 床 應(yīng) 用第37頁/共63頁臨 床 應(yīng) 用第38頁/共63頁臨

20、床 應(yīng) 用第39頁/共63頁臨 床 應(yīng) 用適應(yīng)癥 胃腸外科： 胃癌、結(jié)直腸癌、間皮瘤、黏液腺癌、惡性腹水等； 肝膽胰外科： 膽管癌、肝癌腹膜轉(zhuǎn)移、肝癌破裂、胰腺癌等； 婦科： 卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、黏液腺癌等； 胸外科： 惡性胸水、肺癌、胸膜轉(zhuǎn)移剝脫術(shù)后、間皮瘤、黑色 素瘤、淋巴結(jié)清掃破裂等； 泌尿外科： 膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病變等。第40頁/共63頁臨 床 應(yīng) 用禁忌癥 腹腔廣泛粘連形成無法突破的分隔，腹腔容量1000 ml； 有明顯腎功能不全者； 嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病變、生命征不穩(wěn)定患者； 晚期惡性腫瘤預(yù)計生存期不超過兩個月者； 腸梗阻患者； 高熱患者等。第41頁/共63頁臨 床 應(yīng)

21、 用灌注方法 1、術(shù)中開放式灌注： 優(yōu)點：加熱均勻，不會堵管 缺點：不易保溫，操作復(fù)雜2、手術(shù)或腹腔鏡后閉合式灌注：優(yōu)點：置管容易，加壓下使腹腔溫度比較均勻， 無化療藥物暴露風(fēng)險，可多次灌注缺點：容易堵管，規(guī)范操作基本都可解決。3、穿刺或小切口置管灌注： 適合惡性胸、腹水患者。第42頁/共63頁臨 床 應(yīng) 用置管方法 1、取腋前線水平置管；2、上腹向下至同側(cè)盆底（緊貼腹壁）；3、下腹向上至膈下（緊貼腹壁）；4、避免引流管置于腸管間；5、有較大創(chuàng)面，引流管末端越過創(chuàng)面；6、同色為一組做出水或入水。第43頁/共63頁臨 床 應(yīng) 用臨 床 應(yīng) 用治療參數(shù) 胸腔灌注（HITHOC）： 45-48，60

22、min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml； 腹腔灌注（HIPEC）： 43，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml； 膀胱灌注（HIVEC）： 45，45min，流量150ml/min，容量150-300ml。第44頁/共63頁臨 床 應(yīng) 用臨 床 應(yīng) 用確保療效三要素完整的減滅：細(xì)胞減滅達(dá)CC-0或CC-1切除；通暢的循環(huán)：溫度均勻、充分吸收熱量；適當(dāng)?shù)幕煟撼浞掷脽嵩雒艉蛥f(xié)同作用。第45頁/共63頁灌注前準(zhǔn)備 1、給予吸氧，心電、血氧飽和度監(jiān)測；2、麻醉下腹部充盈較好，有條件可全麻或靜滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min

23、給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。一般給非那根 50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量視情況 酌情給予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置導(dǎo)尿管。臨 床 應(yīng) 用臨 床 應(yīng) 用第46頁/共63頁用藥原則1、參考靜脈化療： 按體表面積計算一次給藥量； 2、順鉑使用必須水化； （單次劑量不超過100mg）；3、不推薦單藥，建議聯(lián)合化療，并 按化療藥物作用性質(zhì)依次給藥；4、每次只用一種化療藥。5、每種藥物只需使用一次量！臨 床 應(yīng) 用第47頁/共63頁藥物選擇臨 床 應(yīng) 用 胃癌： 紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、順鉑、表柔比星 腸癌： 奧沙利鉑、順鉑、絲裂霉素（慎用，且在20mg以內(nèi)） 婦科腫瘤： 紫杉醇、

24、泰素帝、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、表柔比星 腹膜假性黏液瘤： 奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星 肝膽胰腺癌： 紫杉醇、泰素蒂、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、 表柔比星、吉西他濱第48頁/共63頁灌注液選擇臨 床 應(yīng) 用1、惡性胸腹水患者：采用低滲液滅菌注射用水作為灌注液； 腹水可直接參與循環(huán)，不必放出；2、有吻合口的患者：采用等滲液生理鹽水作為灌注液；3、奧沙利鉑、卡鉑和吡柔比星必須用糖水作灌注液。 有腹水可以直接用5%葡萄糖溶解后注入；無腹水患者，采 用5%葡萄糖和等量的蒸餾水作為灌注液（2.5%葡萄糖）。 注意監(jiān)測血糖變化！第49頁/共63頁臨 床 應(yīng) 用臨 床 應(yīng) 用堵管處理1、腹

25、腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈狀 態(tài)即出現(xiàn)腹痛、腹脹。給予鎮(zhèn)靜、止痛藥物，并 耐心與患者溝通配合治療，使腹腔灌注量至少在 2000ml以上；2、凝血塊、壞死組織堵塞：反復(fù)擠壓引流管或測溫 管處，利用負(fù)壓將堵塞物沖出；3、纖維蛋白凝結(jié)：一般會形成長條索狀物漂浮于引 流管內(nèi)。消毒后，將引流管拔出至引流管側(cè)孔處， 再還納腹腔。重復(fù)一兩次后，基本都可以解決。第50頁/共63頁常見并發(fā)癥 臨 床 應(yīng) 用低蛋白血癥：首次HIPEC治療因腹膜通透性增加，會丟失多 量的蛋白。應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)支持。水電解質(zhì)平衡失調(diào)：HIPEC過程中，患者體溫會升高0.5-1， 排汗較多。注意補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。 一般比正常補(bǔ)液

26、增加500-1000ml。第51頁/共63頁吻合口與HIPEC臨 床 應(yīng) 用吻合口瘺：多因吻合不嚴(yán)密、局部供血不良、吻合口有張力或應(yīng) 用吻合器失誤等所致，早期瘺概率1-5%。即使在治療 技術(shù)及理念都屬于頂尖的醫(yī)療中心，吻合口瘺的發(fā)生 也不可避免地保持在一定比例。大量臨床數(shù)據(jù)表明：HIPEC不增加吻合口瘺的幾率。建議： 1、吻合前抗生素液灌洗腸道； 2、持續(xù)胃腸減壓； 3、HIPEC后放完灌注液，避免化療藥物浸泡吻合口； 4、經(jīng)引流管灌入生理鹽水再次沖洗腹腔； 5、有結(jié)直腸吻合口的患者不超過三次，首次灌注后觀察三天。第52頁/共63頁控制對象： 時間-溫度曲線，主要監(jiān)測出體溫度。質(zhì)量特性值： 出體溫度控制在-41之間。臨 床 應(yīng) 用第53頁/共63頁臨 床 應(yīng) 用第54頁/共63頁臨