第三十六章 抗菌藥物概論

1、第第36章章抗菌藥物概論抗菌藥物概論 徐凌云徐凌云 制藥工程教研室制藥工程教研室主要內(nèi)容主要內(nèi)容1 化學(xué)治療中的常用術(shù)語化學(xué)治療中的常用術(shù)語2 抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制3 細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機制細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機制一、一、 化學(xué)治療中的常用術(shù)語化學(xué)治療中的常用術(shù)語General Concepts of Chemotherapy1. 化學(xué)治療（化學(xué)治療（chemotherapy，化療），化療）（1）定義：細(xì)菌或其他微生物、寄生蟲及癌）定義：細(xì)菌或其他微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療。細(xì)胞所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥（包括：抗微生物藥（antimicrobial dr

2、ugs） 抗寄生蟲藥（抗寄生蟲藥（antiparasitic drugs） 抗癌藥（抗癌藥（anticancer drugs）（2）目的）目的Drug-body Interaction藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics, PD藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)Pharmacokinetics, PK作用、作用機制、作用、作用機制、不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用Drug Action and Mechanism吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion 機機 體體 體內(nèi)過程體

3、內(nèi)過程 防治作用防治作用 致病致病 抗病能力抗病能力 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 抗菌作用抗菌作用 耐藥性耐藥性病原菌病原菌化療過程中應(yīng)注意宿主、病原體和藥物之間的關(guān)系?；熯^程中應(yīng)注意宿主、病原體和藥物之間的關(guān)系。（3）評價指標(biāo)）評價指標(biāo) 化療指數(shù)（化療指數(shù)（chemotherapeutic index，CI）LD50/ED50或或LD5/ED952. 抗菌藥物（抗菌藥物（antimicrobial drugs ）（1）定義：具有抑制或殺滅病原菌能力的化）定義：具有抑制或殺滅病原菌能力的化學(xué)學(xué) 物質(zhì)。物質(zhì)?？股乜股兀╝ntibiotics）:來自真菌或細(xì)菌的具有干擾來自真菌或細(xì)菌的具有干擾細(xì)菌生長

4、繁殖過程中必需的某些重要的結(jié)構(gòu)與生化細(xì)菌生長繁殖過程中必需的某些重要的結(jié)構(gòu)與生化過程的抗菌藥物，而對感染細(xì)菌的真核細(xì)胞無明顯過程的抗菌藥物，而對感染細(xì)菌的真核細(xì)胞無明顯的毒性作用。天然抗生素或在天然抗生素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的毒性作用。天然抗生素或在天然抗生素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造得到的化合物均屬于此范疇。上改造得到的化合物均屬于此范疇。 （2）評價指標(biāo)）評價指標(biāo)a 抗菌譜（抗菌譜（antibacterial spectrum）定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍。定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍。 窄譜抗菌藥：窄譜抗菌藥：僅對單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用，僅對單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用， 抗菌范圍窄?？咕秶?。 異

5、煙肼異煙肼結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌 多黏菌素類多黏菌素類G-菌菌 廣譜抗菌藥：廣譜抗菌藥：對多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范對多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范圍廣。圍廣。 如：喹諾酮類、四環(huán)素類如：喹諾酮類、四環(huán)素類b 抗菌活性（抗菌活性（antibacterial activity）殺菌藥和抑菌藥殺菌藥和抑菌藥殺菌藥（殺菌藥（bactericidal drugs）：）：既能抑制病原菌既能抑制病原菌生長繁殖，生長繁殖， 又可殺滅病原菌。如：青霉素類，又可殺滅病原菌。如：青霉素類，頭孢菌素類，氨基苷類。頭孢菌素類，氨基苷類。抑菌藥（抑菌藥（bacteriostatic drugs）：）：某種或某一類

6、某種或某一類抗菌藥物僅抑制病原菌生長繁殖，而無殺滅作抗菌藥物僅抑制病原菌生長繁殖，而無殺滅作用。如：四環(huán)素類，磺胺類等。用。如：四環(huán)素類，磺胺類等。體外活性表達(dá)方式體外活性表達(dá)方式體外實驗法體外實驗法 最低抑菌濃度最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC） 抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration，MBC） 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度?？股乜股?抗菌后效應(yīng)（抗菌后效應(yīng)（p

7、ostantibiotic effect, PAE) 將細(xì)菌暴露于高于將細(xì)菌暴露于高于MIC的某種抗菌藥物后，再去除抗菌的某種抗菌藥物后，再去除抗菌藥物后的一定時間內(nèi)，細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常的現(xiàn)象?？赡芩幬锖蟮囊欢〞r間內(nèi)，細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常的現(xiàn)象。可能與靶位恢復(fù)正常功能、細(xì)菌恢復(fù)生長時間延長有關(guān)。與靶位恢復(fù)正常功能、細(xì)菌恢復(fù)生長時間延長有關(guān)。 首次接觸效應(yīng)（首次接觸效應(yīng)（first expose effect） 抗菌藥物在首次接觸細(xì)菌時有強大的抗菌作用，再度接抗菌藥物在首次接觸細(xì)菌時有強大的抗菌作用，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯增加或再次出現(xiàn)這種明顯的觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯增加或再

8、次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)長時間（數(shù)小時）以后才會再起作用。效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)長時間（數(shù)小時）以后才會再起作用。二、二、 抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制Mechanism of Antibacterial Drugs1 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2 增加胞漿膜的通透性增加胞漿膜的通透性3 影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成 影響葉酸代謝影響葉酸代謝 抑制核酸合成抑制核酸合成 抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 糖類糖類 細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 類脂質(zhì)類脂質(zhì) G+菌：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）菌：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽） 50%-60% 耐胞

9、內(nèi)耐胞內(nèi)20-30個大氣壓的滲透壓個大氣壓的滲透壓 G-菌：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低菌：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低 外膜由脂多糖、磷脂、膜蛋白和外膜由脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白蛋白 形成形成1. 1. 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)胞壁黏肽的主要組成：細(xì)胞壁黏肽的主要組成： N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸細(xì)胞壁黏肽合成的三個階段：細(xì)胞壁黏肽合成的三個階段： 細(xì)胞漿內(nèi)細(xì)胞漿內(nèi) 細(xì)胞膜細(xì)胞膜 細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外作用于胞漿內(nèi)黏肽合成階段的藥物作用于胞漿內(nèi)黏肽合成階段的藥物G磷霉素：磷霉素：抑制有關(guān)酶系，阻止抑制有關(guān)酶系，阻止N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 的形成。的形

10、成。G環(huán)絲氨酸：環(huán)絲氨酸：抑制抑制D-丙氨酸消旋酶和合成酶活丙氨酸消旋酶和合成酶活 性，阻礙性，阻礙N-乙酰胞壁酸五肽形成。乙酰胞壁酸五肽形成。作用于細(xì)胞膜黏肽合成階段的藥物作用于細(xì)胞膜黏肽合成階段的藥物G萬古霉素：萬古霉素： 阻抑十肽聚合物形成阻抑十肽聚合物形成 阻止十肽聚合物轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜外與相應(yīng)受阻止十肽聚合物轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜外與相應(yīng)受 體結(jié)合體結(jié)合 G桿菌肽：桿菌肽： 抑制焦磷酸酶活性抑制焦磷酸酶活性 阻礙十肽聚合物脫磷酸阻礙十肽聚合物脫磷酸反應(yīng)反應(yīng) 阻斷磷脂循環(huán)阻斷磷脂循環(huán) 作用于胞膜外黏肽合成階段的藥物作用于胞膜外黏肽合成階段的藥物G-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 與與PBPs結(jié)合，阻止結(jié)合，阻止N

11、-乙酰葡萄糖胺和乙酰葡萄糖胺和N-乙酰乙酰胞壁酸十肽聚合物交叉聯(lián)結(jié)，阻礙黏肽最終合胞壁酸十肽聚合物交叉聯(lián)結(jié)，阻礙黏肽最終合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。 對對G+菌敏感菌敏感 對對G-菌不敏感：外膜保護黏肽層菌不敏感：外膜保護黏肽層2. 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能抗真菌的多烯類抗生素抗真菌的多烯類抗生素（兩性霉素（兩性霉素B）與細(xì)胞膜上固醇類物質(zhì)與細(xì)胞膜上固醇類物質(zhì)結(jié)合結(jié)合抗抗G-菌菌多肽類抗生素多肽類抗生素（多黏菌素）（多黏菌素）咪唑類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥（酮康唑）（酮康唑）與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合抑制固醇類物質(zhì)合成抑制固醇類物質(zhì)合成細(xì)胞膜通

12、透性增加細(xì)胞膜通透性增加細(xì)菌體內(nèi)重要成分外漏細(xì)菌體內(nèi)重要成分外漏細(xì)菌死亡細(xì)菌死亡3. 影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成（1）影響細(xì)菌葉酸代謝）影響細(xì)菌葉酸代謝 磺胺類，對氨基水楊酸磺胺類，對氨基水楊酸 二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶 甲氧芐啶甲氧芐啶 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 干擾葉酸代謝干擾葉酸代謝 氨基酸、核酸合成受阻氨基酸、核酸合成受阻 影響核酸、核蛋白合成影響核酸、核蛋白合成 細(xì)菌繁殖受阻細(xì)菌繁殖受阻影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成（2）抑制核酸合成抑制核酸合成喹諾酮類：喹諾酮類： 抑制抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶 DNADNA降解降解 細(xì)菌死亡細(xì)菌死

13、亡利福霉素類：利福霉素類： 抑制抑制RNA RNA 聚合酶聚合酶 抑制抑制mRNAmRNA的形成的形成氟胞嘧啶：氟胞嘧啶： 抑制腺苷酸合成酶抑制腺苷酸合成酶 干擾干擾DNADNA合成合成(3) 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基苷類：氨基苷類：與與30S亞基結(jié)合，影響蛋白質(zhì)亞基結(jié)合，影響蛋白質(zhì)合成全合成全 過程過程殺菌殺菌四環(huán)素類：四環(huán)素類：與與30S亞基結(jié)合，阻礙肽鏈形成亞基結(jié)合，阻礙肽鏈形成 抑菌抑菌氯霉素、林可霉素和紅霉素：氯霉素、林可霉素和紅霉素：與與50S亞基結(jié)合，亞基結(jié)合， 阻止肽鏈形成和延長阻止肽鏈形成和延長抑菌抑菌影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成三、三

14、、 細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機制細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機制Mechanism of Bacterial Resistance耐藥性（耐藥性（resistance) 在常規(guī)治療劑量下，細(xì)菌對藥物的敏感性較在常規(guī)治療劑量下，細(xì)菌對藥物的敏感性較低或不敏感，致使藥物療效低或無效。分固有耐低或不敏感，致使藥物療效低或無效。分固有耐藥和獲得耐藥。藥和獲得耐藥。固有耐藥（固有耐藥（intrinsic resistance) 由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳。由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳。獲得耐藥（獲得耐藥（acquired resistance) 細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸，多由質(zhì)粒介導(dǎo)。細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸，多由質(zhì)粒介導(dǎo)。

15、 耐藥機制耐藥機制1. 產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶-內(nèi)酰胺類酶內(nèi)酰胺類酶水解酶水解酶 對對-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥內(nèi)酰胺類抗生素耐藥 由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，使由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，使-內(nèi)酰胺環(huán)裂開內(nèi)酰胺環(huán)裂開 G+菌菌誘導(dǎo)酶，屬胞外酶誘導(dǎo)酶，屬胞外酶 G-菌菌組構(gòu)酶組構(gòu)酶 有有-內(nèi)酰胺酶譜內(nèi)酰胺酶譜 青霉素酶：窄譜青霉素酶：窄譜 頭孢菌素酶：廣譜頭孢菌素酶：廣譜 耐藥機制耐藥機制氨基苷類抗生素鈍化酶氨基苷類抗生素鈍化酶合成酶合成酶由質(zhì)粒介導(dǎo)由質(zhì)粒介導(dǎo)多存在于多存在于G-菌，腸球菌，金葡菌胞漿膜外，菌，腸球菌，金葡菌胞漿膜外，催化某些基團（乙酰、磷酰基）結(jié)合到抗生催化某些基團（乙酰、磷?；?/p>

16、）結(jié)合到抗生素素-OH或或-NH2基上，使之失活基上，使之失活細(xì)菌對氨基苷類抗生素耐藥的主要方式細(xì)菌對氨基苷類抗生素耐藥的主要方式其他滅活抗菌藥物的酶其他滅活抗菌藥物的酶 酯酶：酯酶： 大腸桿菌大腸桿菌 紅霉素酯化酶紅霉素酯化酶 紅霉素紅霉素 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：G+和和G-菌菌 氯霉素氯霉素 核苷酸轉(zhuǎn)移酶：金葡菌核苷酸轉(zhuǎn)移酶：金葡菌 林可霉素類林可霉素類 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 耐藥機制耐藥機制 耐藥機制耐藥機制2. 抗菌藥作用靶位改變抗菌藥作用靶位改變靶酶的改變靶酶的改變 細(xì)菌對細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類耐藥原因：內(nèi)酰胺類耐藥原因： （1）產(chǎn)生）產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 （2）靶酶）靶酶

17、青霉素結(jié)合蛋白改變青霉素結(jié)合蛋白改變 途徑：細(xì)菌降低靶酶與抗生素結(jié)合的親和力途徑：細(xì)菌降低靶酶與抗生素結(jié)合的親和力 細(xì)菌增加靶酶的生成細(xì)菌增加靶酶的生成 細(xì)菌產(chǎn)生新的靶酶細(xì)菌產(chǎn)生新的靶酶 耐藥機制耐藥機制靶位結(jié)構(gòu)改變靶位結(jié)構(gòu)改變 鏈霉素：鏈霉素：菌體核糖體菌體核糖體30S亞基的靶位結(jié)構(gòu)改變亞基的靶位結(jié)構(gòu)改變 林可霉素、紅霉素：林可霉素、紅霉素：核糖體核糖體23S亞基亞基RNA上腺嘌上腺嘌 呤甲基化呤甲基化 利福平：利福平：RNA多聚酶多聚酶亞基結(jié)構(gòu)發(fā)生改變亞基結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 磺胺類：磺胺類：細(xì)菌改變體內(nèi)二氫葉酸合成酶細(xì)菌改變體內(nèi)二氫葉酸合成酶 喹諾酮類：喹諾酮類：DNA螺旋酶發(fā)生改變螺旋酶發(fā)生改

18、變 耐藥機制耐藥機制3. 抗菌藥物滲透障礙抗菌藥物滲透障礙 細(xì)菌細(xì)胞壁、膜通透屏障作用細(xì)菌細(xì)胞壁、膜通透屏障作用 （1）G-菌菌 外膜：銅綠假單胞菌外膜：銅綠假單胞菌天然耐藥天然耐藥 通道蛋白丟失：通道蛋白丟失：-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類獲得性耐藥獲得性耐藥 （2）G+菌：細(xì)胞壁堅厚菌：細(xì)胞壁堅厚 細(xì)菌對抗菌藥物的泵出作用細(xì)菌對抗菌藥物的泵出作用 特點：特點： （1）主動泵出：需能量）主動泵出：需能量 （2）非特異性）非特異性 （3）產(chǎn)生多重耐藥性）產(chǎn)生多重耐藥性 （4）泵出系統(tǒng)由跨膜蛋白，外膜蛋白和輔助蛋）泵出系統(tǒng)由跨膜蛋白，外膜蛋白和輔助蛋 白組成白組成 （5）主要對）主要對-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素 類、氯霉素類及氟喹諾酮類耐藥類、氯霉素類及氟喹諾酮類耐藥 耐藥機制耐藥機制4. 細(xì)菌代謝途徑的改變細(xì)菌代謝途徑的改變 金葡菌對磺胺類耐藥的原因：