宮內(nèi)感染的早期診斷

1、 宮內(nèi)感染的早期診斷 宮內(nèi)感染宮內(nèi)感染 妊娠期間，由于母體免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生多種改變，機體處于免疫抑制狀態(tài)，且胎兒的細胞免疫和體液免疫均不健全。 多種病原體易在妊娠期通過感染母體而使胎兒發(fā)生先天性損害， 其中主要包括病毒及細菌類等。 妊娠期病毒感染的種類繁多。 宮內(nèi)感染宮內(nèi)感染 引起宮內(nèi)感染的主要病原體: (1)病毒:如巨細胞病毒(CMV)、風疹病毒、單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、人類微小病毒B19、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒、柯薩奇病毒、人類免疫缺陷病毒、帶狀皰疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等。在我國,以乙肝病毒感染為主,相關(guān)研究較多。 (2)原蟲:如弓形蟲。 (3)衣原體:如沙眼衣原體。

2、(4)支原體:如解脲支原體、肺炎支原體等。 (5)螺旋體:如梅毒螺旋體。 (6)細菌:如B族鏈球菌、大腸桿菌、淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、脆弱類桿菌、梭形桿菌屬以及加德納菌等。 宮內(nèi)感染危害宮內(nèi)感染危害 孕婦感染上述病原體后,多數(shù)無特殊癥狀或癥狀輕微,部分患者可以發(fā)生胎膜早破、絨毛膜炎羊膜炎,引發(fā)早產(chǎn)、產(chǎn)后出血等產(chǎn)科并發(fā)癥。 嚴重的是母嬰垂直性感染有可能對胎兒造成嚴重后果：引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、發(fā)育異常、新生兒感染等。 胎兒發(fā)育異常中,主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損為主,可以有多臟器受累的臨床癥候群,包括小頭畸形、腦積水、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、遲發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、耳聾、先天性心臟病、肝脾腫大、骨

3、髓抑制等。 宮內(nèi)感染途徑及發(fā)病機制宮內(nèi)感染途徑及發(fā)病機制 1細胞源性感染(胎盤感染學說) 2血源性感染(胎盤滲漏學說) 3免疫細胞傳播(PBMC學說) 4免疫細胞因子失調(diào) 5產(chǎn)道逆行感染 TORCH診斷面臨的問題診斷面臨的問題 對妊娠期病毒感染的處理旨在評估該病原體對母兒的影響，評估宮內(nèi)或圍生期感染的發(fā)生率及其對胎兒、新生兒影響的嚴重程度，從而采取相應措施( 如阻斷母嬰垂直傳播或?qū)σ咽苋咎航K止妊娠) 。 準確診斷是正確處理的前提，然而現(xiàn)階段臨床普遍采用的篩查手段限于檢測母體血清學特異性抗體 IgG 和 IgM。 孕婦血清學特異性抗體檢測不能確診孕婦何時感染、胎兒是否受累以及有無遠期后遺癥，也

4、不能依據(jù)孕婦的血清學篩查結(jié)果來決定是否需要終止妊娠 也就是說，TORCH檢查的意義如何評價？ 有效預測宮內(nèi)感染的發(fā)生風險及胎兒預后仍是臨床診斷中的難點。既往認識的誤區(qū)和不足既往認識的誤區(qū)和不足 孕婦TORCH感染后終身免疫，不會發(fā)生宮內(nèi)感染 對孕婦進行普遍篩查做為優(yōu)生的手段 孕期感染的診斷存在混亂 發(fā)生感染的時間不易判斷 產(chǎn)前診斷指征的選擇 病毒感染病毒感染 Antoniou 將孕婦可在妊娠期發(fā)生感染的病毒分為 3類: 一為已知的致畸病毒，共 6 種( 人巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人微小病毒 B19 及委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒) 。 二為病毒傳播后可致胎兒損害，共10

5、種( 人類免疫缺陷病毒、人乳頭瘤病毒等) 。 三為傳播后胎兒不受損害，共 6 種( 天花及狂犬病病毒等) 。宮內(nèi)病毒感染診斷的要點 是否母體感染及病毒種類 母體感染的狀態(tài) 是否存在宮內(nèi)感染 感染胎兒的損害程度母體病毒感染的類型 原發(fā)性感染 再發(fā)感染 體內(nèi)再激活感染 外源性再感染母體病毒感染檢測方法 病毒分離和培養(yǎng) 核酸檢測 抗體轉(zhuǎn)換試驗 ELISA檢測血清IgM抗體 IgG抗體親和力指數(shù)（AI）：孕15-21周母體感染病毒狀態(tài)的判定母體感染病毒狀態(tài)的判定 對風疹病毒、巨細胞病毒、肝炎病毒和麻疹病毒的相關(guān)研究表明，宮內(nèi)感染的發(fā)生風險與母體感染狀態(tài)密切相關(guān)。 母體妊娠期首次感染病毒( 原發(fā)感染)

6、時，由于既往母體內(nèi)無保護性抗體存在，較之再次感染該病毒( 再發(fā)感染) ，母體的癥狀更重，而胎兒能夠從胎盤獲得的母體保護性抗體也更少，導致宮內(nèi)感染發(fā)生率更高，胎兒更易受損。 判斷孕婦的感染狀態(tài)可有效評估胎兒受染風險。母體感染病毒狀態(tài)的判定母體感染病毒狀態(tài)的判定 病毒培養(yǎng)陽性被認為是診斷人巨細胞病毒感染的金標準，但該方法耗時長、步驟多，對實驗室要求高，因此不能成為臨床常規(guī)診斷方法。 通過 PCR 技術(shù)在母血、宮頸分泌物、尿液等標本中檢測到病毒核酸是診斷妊娠期病毒感染的敏感方法，但如操作不慎，容易污染而造成假陽性結(jié)果。因此，對實驗技術(shù)和實驗設(shè)備要求高，一般醫(yī)療機構(gòu)難以開展。母體感染病毒狀態(tài)的判定母體

7、感染病毒狀態(tài)的判定 目前國內(nèi)普遍采用 ELISA 檢測血清 IgM 和 IgG 抗體作為篩查指標，IgM 陽性判斷為近期感染，但不能區(qū)分是原發(fā)感染還是再發(fā)感染。 由于缺乏統(tǒng)一質(zhì)量控制標準或經(jīng)典的實驗方法( 金標準) 作為參照，現(xiàn)有多種病毒 ELISA檢測試劑盒的敏感度和特異度不詳。臨床上同一名孕婦同一時間內(nèi)在不同醫(yī)院檢測出不同結(jié)果的情況普遍存在。而IgM 檢測結(jié)果還受機體免疫狀態(tài)、檢測時間窗等多種因素影響，假陽性和假陰性率均比較高。母體感染病毒狀態(tài)的判定母體感染病毒狀態(tài)的判定 近年來國內(nèi)外的相關(guān)研究表明，母體特異性的 IgG 抗體親和力指數(shù)( avidity index，AI) 能反映母體感染

8、狀態(tài)，低AI 提示母體原發(fā)感染。 以妊娠期巨細胞病毒感染為例，母體 IgG 抗體 AI 值 30%提示發(fā)生于近 3 個月內(nèi)的原發(fā)感染，此時胎兒宮內(nèi)感染的風險達 30% 40%，而 AI值 50%則排除原發(fā)感染，宮內(nèi)感染的發(fā)生率不足 1%。 目前國內(nèi)有關(guān) AI 的研究僅限于實驗室，大規(guī)模臨床檢測仍需依賴國外進口試劑盒，費用昂貴，獲取途徑困難。推廣 AI 檢測仍有賴于建立性質(zhì)穩(wěn)定、結(jié)果可靠的臨床檢測用試劑盒。病毒感染及胎兒預后的判定病毒感染及胎兒預后的判定 母體 IgG 低 AI、母體高病毒載量與母嬰垂直傳播的風險增高相關(guān)，嚴格說來，只有在胎兒標本中檢測到相應病毒或臍血特異性 IgM 陽性才能明確

9、宮內(nèi)感染的發(fā)生，但這需要通過侵入性產(chǎn)前診斷對胎兒標本取材。 如超聲發(fā)現(xiàn)胎兒持續(xù)存在明顯結(jié)構(gòu)畸形，可建議行侵入性產(chǎn)前診斷，但如果母體妊娠期病毒感染已被確診而超聲未發(fā)現(xiàn)胎兒存在明顯異常的情況下，僅為明確是否存在宮內(nèi)感染而行侵入性產(chǎn)前診斷操作通常并不被患者接受。vIgM +IgM +，IgG +IgG +：無感染，易感人群無感染，易感人群保存血清至新生兒保存血清至新生兒 1 1歲；歲；必要時隨訪必要時隨訪既往感染，既往感染， IgGIgG親合力較高親合力較高感染感染早期早期或或 IgMIgM假陽性假陽性高高 AI 50%AI 50%孕前感染，胎兒感染可能性小孕前感染，胎兒感染可能性小低低 AI 30

10、%AI 30%孕期感染，胎兒感染可能性大孕期感染，胎兒感染可能性大 弓形蟲染色試驗、免疫轉(zhuǎn)印弓形蟲染色試驗、免疫轉(zhuǎn)印孕婦孕婦弓形體抗體檢測結(jié)果判讀弓形體抗體檢測結(jié)果判讀2 23 3周后，周后，IgGIgG陽轉(zhuǎn)陽轉(zhuǎn)2 23 3周后復查，周后復查，IgG(IgG()IgMIgM假陽性假陽性確診確診IgGIgG親合力指數(shù)親合力指數(shù) (AI)(AI)vIgMIgM，IgGIgG：vIgMIgM，IgG +IgG +：vIgM +IgM +，IgGIgG：病毒感染及胎兒預后的判定病毒感染及胎兒預后的判定 即使宮內(nèi)感染得到確診，胎兒、新生兒的受損程度也并不一致，還受到母體感染狀態(tài)、病毒本身特性和受染時的孕

11、周影響: 感染發(fā)生在器官形成期( 3 8 孕周) 易導致胎兒結(jié)構(gòu)上的損害和缺陷; 孕 12 周以上的宮內(nèi)感染則常引起發(fā)育異常; 圍生期感染通?？蓾撛诘匾疬t發(fā)癥狀或?qū)е聡乐氐娜硇约膊?。病毒感染及胎兒預后的判定病毒感染及胎兒預后的判定 妊娠期巨細胞病毒原發(fā)感染所造成的宮內(nèi)感染中，僅 10% 15% 的新生兒會出現(xiàn)明顯癥狀，而無癥狀的先天性感染新生兒中卻有5% 15% 可能在 2 年之內(nèi)出現(xiàn)后遺癥。 出生時無癥狀的先天性風疹患兒中，2/3 會在 5 年內(nèi)出現(xiàn)后遺癥。 對于缺乏明顯超聲異常征象的受染胎兒、新生兒，目前還缺乏特異性的檢測指標以預測其中哪些會在出生后產(chǎn)生明顯癥狀或者日后出現(xiàn)后遺癥。 尋

12、找可靠的預后評估指標依賴于對病毒致病機制更深入的實驗室研究。病毒感染及胎兒預后的判定病毒感染及胎兒預后的判定 對高度懷疑妊娠期病毒感染的孕婦，理想的檢測步驟應依次滿足以下診斷要求: 明確是否存在母體病毒感染并確定病原體. 明確母體感染狀態(tài). 明確是否存在宮內(nèi)或圍生期感染. 明確受染胎兒或新生兒損害的嚴重程度. 然而遺憾的是，現(xiàn)階段的檢測手段甚至還不能完全滿足第一步診斷要求。 對于宮內(nèi)感染的圍產(chǎn)兒： 受感染的胎兒50%有超聲異常 腦室擴張、腸回聲增強、胎兒水腫、腦室鈣化、小頭、肝脾腫大、羊水量異常、IUGR 無癥狀先天性感染兒中，5-15%在2年內(nèi)可能出現(xiàn)后遺癥 對于無癥狀無超聲異常的受染兒，缺

13、乏特異性預測指標，哪些會在出生后出現(xiàn)后遺癥 TORCH篩查 孕前篩查 孕期篩查 新生兒篩查孕前篩查 意義 明確孕前免疫狀態(tài)，有助于區(qū)分孕期感染類型 活動性感染的婦女，暫不受孕，行相應抗感染治療 抗體陰性的婦女，可采取一定的保護措施 如孕前注射風疹疫苗； CMV、HSV、TOX尚無疫苗，采取衛(wèi)生防護 我國：孕前篩查TOX、RV、CMV孕期篩查 意義 發(fā)現(xiàn)原發(fā)感染患者，進而產(chǎn)前診斷，減少嚴重感染兒出生 抗體陰性者加強防護 局限性和爭議 由于產(chǎn)前診斷價值的限制性，使篩查的價值受限 篩查可能引起患者的焦慮心理 孕期TORCH感染率較低，需要衡量經(jīng)濟成本投入和收益比 孕期TORCH檢查的對象選擇：所有孕

14、婦？高危孕婦？ 各國的政策：各不相同 瑞士：RV、TOX 奧地利、法國、意大利：TOX 以色列：CMV新生兒篩查 采集新生兒血液進行IgM抗體、核酸的檢測 意義 初步篩查出先天感染患兒 早診斷、早治療、減少后遺癥 各國的政策：各不相同 新英格蘭、丹麥、巴西的部分地區(qū)新生兒篩查弓形蟲感染母體感染后的胎兒結(jié)局 雙胎暴露于相同的母體環(huán)境而畸形的情況不同 母體因素在先天感染發(fā)生過程中的影響作用是有限的 即使是對母體進行準確的病毒檢測也不能有效地預測是否會發(fā)生胎兒先天感染 母體感染后應對胎兒進行研究細菌性宮內(nèi)感染 多數(shù)病原菌來源于陰道，提示下生殖道感染與上行性的羊膜腔感染有關(guān)。 病原微生物引起宮內(nèi)感染的

15、病菌多種多樣，可能以一種為主， 但多數(shù)是多種病菌的混合感染，既可能是來自外界的病菌，也可以是寄生在陰道內(nèi)和子宮頸管中的內(nèi)源性病菌， 由于孕婦陰道內(nèi)環(huán)境的變化，使一些條件致病菌發(fā)生感染。 細菌性宮內(nèi)感染 妊娠婦女感染不同來源的病原體，病原微生物進入羊膜腔引起羊水、胎膜(羊膜、絨毛膜)、胎盤的感染，也稱羊膜腔感染綜合征、絨毛膜羊膜炎等。 它可引起母兒感染，是圍生兒發(fā)病率、死亡率和產(chǎn)婦發(fā)病率、死亡率升高的原因。 大量研究結(jié)果顯示，在所有孕產(chǎn)婦中羊膜腔感染發(fā)生率在410。 患有絨毛膜羊膜炎的新生兒病死率增加4倍、呼吸窘迫、敗血癥和顱內(nèi)出血增加3倍，因此要及時發(fā)現(xiàn)和診斷宮內(nèi)感染 B族鏈球菌學名為無乳鏈球

16、菌GBS ，為革蘭氏陽性球菌，正常寄居于陰道和直腸，屬于條件致病菌。 根據(jù)其是否溶血分為：不完全溶血、完全溶血、不溶血3種。 根據(jù)其致病血清主要分：、，其毒力與莢膜多糖抗原、脂磷壁酸、神經(jīng)氨酸酶等有關(guān)。 在20世紀70年代GBS已被證實為圍產(chǎn)期母嬰感染的主要致病菌之一。在圍產(chǎn)醫(yī)學中占有不可忽視的地位。 15%-35%健康女性的生殖道和消化道中存在GBS菌落，一般健康較好的并不致病，但孕婦可感染。大約25%妊娠婦女可以檢測出GBS，其中約有一半會帶給新生兒，約有1%-2%的新生兒會發(fā)病。 GBS傳播的主要途徑為母嬰垂直傳播，且與分娩方式有關(guān)，主要為在臨產(chǎn)母嬰傳播，新生兒暴露于有B族鏈球菌產(chǎn)道，可

17、吞進和吸入細菌，再次為宮內(nèi)的感染 通過胎盤血行感染新生兒GBS感染類型 早期爆發(fā)性敗血癥 常見于出生后6天內(nèi) 癥狀包括呼吸窘迫、呼吸暫停、敗血癥的跡象 肺炎和腦膜炎是早發(fā)性GBS疾病較常見的形式 20世紀70年代病死率高達50%，近年來為4-6% 常常通過無癥狀帶菌母親分娩傳播 晚期發(fā)病的化膿性腦膜炎 發(fā)病年齡1周-3月 呼吸道癥狀不多見，多伴敗血癥， 病死率約15%，但存活者可有癡呆、腦積水等后遺癥 感染一般系醫(yī)院內(nèi)感染，菌血清型主要是 目前羊膜腔感染的診斷標準缺乏特異性和敏感性。羊水細菌培養(yǎng)陽性，母體宮腔培養(yǎng)、胎盤胎膜組織學檢查、新生兒咽拭子或耳拭子細菌培養(yǎng)陽性是診斷宮內(nèi)感染的可靠依據(jù)。

18、產(chǎn)前發(fā)熱、血白細胞增高、胎膜早破是孕婦羊膜腔發(fā)生感染最常見的臨床指標，其他臨床表現(xiàn)包括孕婦和胎兒心率增快、子宮壓痛、羊水異味等，但多數(shù)情況下感染呈亞臨床經(jīng)過，所以給診斷帶來困難。 如胎兒發(fā)生了感染，則會導致圍生兒死亡、新生兒敗血癥、肺炎、呼吸窘迫綜合征及大腦損傷等不良妊娠結(jié)局。 因多數(shù)宮內(nèi)感染無明顯癥狀，實驗室的白細胞計數(shù)等指標對診斷宮內(nèi)感染并不十分可靠，而根據(jù)臨床診斷標準來判斷宮內(nèi)感染會使許多亞臨床感染的孕產(chǎn)婦得不到及時診治但多數(shù)情況下感染呈亞臨床經(jīng)過，所以給診斷帶來困難 胎盤胎膜病理檢查在產(chǎn)后才能進行，而羊水細菌培養(yǎng)也需時較長。因此，尋找新的早期診斷宮內(nèi)感染的高特異度和敏感度的生物標記物已

19、成為眾多學者努力的目標 診斷方法 紅細胞沉降率(ESR)： 白細胞(WBC)計數(shù) C-反應蛋白(CRP) 細胞因子：在宮內(nèi)感染時胎盤組織能產(chǎn)生許多不同的炎性細胞因子，如IL一6、IL一8、IL一10、腫瘤壞死因子(TNF)、粒細胞集落刺激因子、降鈣素原(PCT)可作為判斷炎癥或感染存在的標志 羊水革蘭氏染色： 羊水培養(yǎng)： 熒光PCR:標本來源： 妊娠35-37周孕婦生殖道和直腸分泌物 陰道下1/3,肛門括約肌上2-3cm 新生兒鼻孔、腋下、腹股溝、臍周 無菌化纖拭子，旋轉(zhuǎn)一周 妊娠婦女宮內(nèi)感染是圍生兒發(fā)生感染、死亡和產(chǎn)婦發(fā)病、死亡的重要原因。 宮內(nèi)感染可引起產(chǎn)程異常、新生兒感染等， 早期宮內(nèi)感

20、染產(chǎn)生的發(fā)熱現(xiàn)象可導致胎兒畸形， 中、末期宮內(nèi)感染產(chǎn)生的發(fā)熱現(xiàn)象可使胎心率過速或過緩，胎動加快或減慢，致新生兒不同程度的窒息， 若能在早期階段篩選出宮內(nèi)感染的孕婦，無疑將大大降低圍產(chǎn)期的感染率 謝 謝！ 宮內(nèi)感染宮內(nèi)感染 妊娠期間，由于母體免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生多種改變，機體處于免疫抑制狀態(tài)，且胎兒的細胞免疫和體液免疫均不健全。 多種病原體易在妊娠期通過感染母體而使胎兒發(fā)生先天性損害， 其中主要包括病毒及細菌類等。 妊娠期病毒感染的種類繁多。 宮內(nèi)感染宮內(nèi)感染 引起宮內(nèi)感染的主要病原體: (1)病毒:如巨細胞病毒(CMV)、風疹病毒、單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、人類微小病毒B19、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒、柯薩奇病毒、人類免疫缺陷病毒、帶狀皰疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等。在我國,以乙肝病毒感染為主,相關(guān)研究較多。 (2)原蟲:如弓形蟲。 (3)衣原體:如沙眼衣原體。 (4)支原體:如解脲支原體、肺炎支原體等。 (5)螺旋體:如梅毒螺旋