膿毒癥時(shí)彌漫性血管內(nèi)凝血

1、膿毒癥時(shí)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的臨床進(jìn)展發(fā)布日期： 2012-05-15 膿毒癥時(shí)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的臨床進(jìn)展蘇磊彌漫性血管內(nèi)凝血( Disseminated intravascular coagulation，DIC) 是機(jī)體止凝血機(jī)制失衡、凝血系統(tǒng)功能衰竭的一種臨床綜合征，以全身凝血系統(tǒng)的過(guò)度激活、纖溶系統(tǒng)的嚴(yán)重紊亂、多個(gè)器官內(nèi)微血栓形成等為特征，病人可因出現(xiàn)廣泛出血和多器官功能衰竭而死亡。臨床上可由創(chuàng)傷、感染、病理產(chǎn)科、惡性腫瘤等原因所誘發(fā)。其中感染導(dǎo)致的膿毒癥是DIC高發(fā)的原因之一。膿毒癥的發(fā)病特點(diǎn)是單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎癥反應(yīng)失控和內(nèi)皮細(xì)胞為樞紐的凝血功能紊亂，具體

2、表現(xiàn)為失控的炎癥反應(yīng)，同時(shí)伴有凝血激活和抗凝與纖溶系統(tǒng)受損，說(shuō)明膿毒癥起病時(shí)就存在凝血系統(tǒng)功能紊亂的基礎(chǔ)。最終是否發(fā)展成為DIC受多種激活和調(diào)控機(jī)制的影響。臨床上膿毒癥病人一旦出現(xiàn)DIC的死亡率極高，故一直受到特殊關(guān)注，本文就該主題的臨床進(jìn)展和存在問(wèn)題做一些介紹。1、 關(guān)于膿毒癥合并DIC的發(fā)病機(jī)制與臨床進(jìn)程1.1 細(xì)胞學(xué)改變的核心機(jī)制與特征從細(xì)胞層面上講，血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和血小板在凝血激活、功能紊亂的過(guò)程中起著核心作用。在嚴(yán)重感染、內(nèi)毒素刺激和炎癥失控的基礎(chǔ)上，彼此相互影響、調(diào)控制約。一旦正常生理狀態(tài)下的凝血機(jī)制受損，臨床上會(huì)出現(xiàn)微血栓形成、臟器損傷或者廣泛出血。研究表明，膿毒癥導(dǎo)

3、致凝血功能障礙存在特異性，以此為基礎(chǔ)的DIC臨床上有特定的途徑和表現(xiàn)，多數(shù)有別于其他病因?qū)е碌腄IC，如創(chuàng)傷性DIC(8、4?)，病理性妊娠、惡性腫瘤等類(lèi)似情況。因此，了解由膿毒癥所誘發(fā)的相關(guān)機(jī)制有助于認(rèn)識(shí)臨床表現(xiàn)。由于途徑繁多、內(nèi)容龐雜，本文不做進(jìn)一步描述。1.2 激活路徑的再認(rèn)識(shí)正常生理狀態(tài)下的凝血過(guò)程是通過(guò)內(nèi)源性途徑或外源性途徑使X因子（FX）激活成Xa因子（FXa），形成凝血酶原激活物，凝血酶原激活成凝血酶，最后纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白。外源性凝血途徑主要是組織損傷后內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子釋放入血，在鈣離子的存在條件下，與因子或因子a形成復(fù)合物，直接或選擇性通過(guò)因子IXa介導(dǎo)激活成FXa

4、；內(nèi)源性凝血途徑指內(nèi)皮完整性破壞，因子與帶負(fù)電荷的膠原接觸激活，轉(zhuǎn)變?yōu)橐蜃觓，激活因子，與鈣離子協(xié)同激活因子，繼而與Ca2+、因子a、PF3共同形成復(fù)合物，使FX激活為FXa。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為膿毒癥凝血功能障礙可能主要是內(nèi)源性凝血途徑啟動(dòng)導(dǎo)致的凝血激活，而最近的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥中內(nèi)皮細(xì)胞釋放的組織因子導(dǎo)致外源性凝血激活占主導(dǎo)因素 ,這為糾正膿毒癥凝血障礙的臨床治療提供了新的思路和方法。理論上阻斷外源性凝血激活可從源頭上治療膿毒癥合并凝血功能障礙，近年來(lái)幾項(xiàng)大型多中心的臨床研究后面會(huì)詳加介紹。1.3 凝血系統(tǒng)紊亂的中心環(huán)節(jié)在凝血共同途徑中有幾步重要的正反饋調(diào)節(jié)，有效地放大了內(nèi)、外源性凝血途徑的作用。其

5、中凝血酶的形成是整個(gè)凝血效應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，凝血酶（因子a）形成后，不僅使纖維蛋白原分解為纖維蛋白以構(gòu)成血凝塊，還可反饋激活因子、以及凝血酶原（因子）。凝血酶又能促使血小板發(fā)生聚集和釋放，刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮。因此足夠的凝血酶可極大地加速凝血過(guò)程，甚至造成大量凝血因子相繼酶解激活的瀑布效應(yīng)和DIC的發(fā)生 。正常人1ml血漿含凝血酶原約300單位，如全部激活，這10ml血漿在凝血時(shí)生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。說(shuō)明正常人血漿中有很強(qiáng)的抗凝血酶活性 。機(jī)體的抗凝系統(tǒng)主要由抗凝血酶、蛋白C和重組組織因子（TFPI）組成，膿毒癥中這三大系統(tǒng)嚴(yán)重受損，是膿毒癥患者凝血功能障礙的主要發(fā)病機(jī)制之一

6、(40)。抗凝血酶（AT）是凝血酶和因子X(jué)a的主要抑制劑。膿毒癥中抗凝血酶的數(shù)量和功能顯著下調(diào)，多種影響因素包括：肝功能受損時(shí)AT合成數(shù)量減少；活化的中性粒細(xì)胞分泌彈性蛋白酶等不斷降解AT；凝血酶復(fù)合物的生成進(jìn)行性消耗AT；促炎因子引起內(nèi)皮細(xì)胞表面粘多糖合成減少引起AT功能降低 （）。膿毒癥病人AT水平顯著下降和預(yù)后不良有關(guān) （）。雖然Kyersept的研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)性治療不能改善膿毒癥病人的死亡率 （），但亞組分析發(fā)現(xiàn)抗凝血酶的替代治療對(duì)DIC病人或沒(méi)有連續(xù)使用肝素的病人可能有效 （）。蛋白C系統(tǒng)是另一種具有抗凝作用的血漿蛋白。在膿毒癥的發(fā)病中的作用越來(lái)越受到重視 （），一方面可通過(guò)抑制凝血因

7、子VIII和V的激活達(dá)到抗凝作用，還可和PAI-1和凝血酶激活纖溶抑制劑（TAFI）作用起到促纖溶的作用。膿毒癥中肝功能障礙可引起蛋白C和蛋白S合成減少；維生素K代謝紊亂導(dǎo)致蛋白C半衰期縮短，消耗增加；蛋白溶解酶如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等引起蛋白C酶原水平低；被特異性或非特異性抑制劑失活，或內(nèi)皮細(xì)胞表面凝血酶調(diào)節(jié)素（TM）和EPCR功能下調(diào)引起蛋白C激活減少；同時(shí)PAI-1水平升高可抑制蛋白C活性；血清中60%的蛋白S和補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白C4b結(jié)合蛋白（C4bP）形成復(fù)合物，炎癥的急性期反應(yīng)引起C4P水平升高，游離的蛋白S缺乏，可能進(jìn)一步下調(diào)蛋白C系統(tǒng)功能 （）。蛋白C系統(tǒng)下調(diào)和器官功能障礙有關(guān)，是膿

8、毒癥患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)（）。TFPI是絲氨酸蛋白酶抑制蛋白，是主要的組織因子-因子VIIa復(fù)合物的抑制劑，可通過(guò)組織因子VIIa復(fù)合物結(jié)合Xa因子來(lái)抑制X因子的激活，是外源性凝血激活的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng) ()。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TFPI缺陷可引起DIC和重癥膿毒癥，補(bǔ)充TFPI可緩解病情，改善存活率 （）。Optimist臨床研究 ()發(fā)現(xiàn)給予重組的TFPI可阻斷炎癥誘導(dǎo)的凝血酶生成，調(diào)節(jié)組織因子介導(dǎo)的凝血反應(yīng)，改善存活率，然而還沒(méi)有大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。1.4 纖溶系統(tǒng)功能下調(diào)與“關(guān)鍵橋梁”纖溶的作用是對(duì)抗血栓形成，基本過(guò)程分為纖溶酶原的激活和纖維蛋白降解兩部分，主要有（）四種成分參與。功能下

9、調(diào)的后果？。炎癥介質(zhì)如TNF-A和IL-1等可調(diào)節(jié)血漿酶原的激活和抑制，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放儲(chǔ)存的血漿酶原激活物，包括組織因子血漿酶原激活劑（t-PA）和尿激酶血漿酶原激活劑（u-PA），將纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶。PAI-1是主要的血漿酶原激活劑的抑制劑，由內(nèi)皮細(xì)胞和肝臟合成，競(jìng)爭(zhēng)性和tPA和uPA結(jié)合，拮抗血漿酶原的激活和隨后的血漿酶生成 ()。動(dòng)物試驗(yàn)觀察到tPA或uPA缺乏的小鼠在內(nèi)毒素刺激可出現(xiàn)廣泛的纖維蛋白沉積，而在PAI-1缺乏的小鼠沒(méi)有觀察到這一現(xiàn)象 ()。事實(shí)上膿毒癥中炎癥和凝血兩大系統(tǒng)聯(lián)系非常緊密，炎癥介質(zhì)不僅能誘導(dǎo)凝血激活，調(diào)節(jié)促凝、抗凝和纖溶系統(tǒng)。凝血系統(tǒng)也影響和調(diào)節(jié)促炎/

10、抗炎反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的生成和釋放。PAR系統(tǒng)是連接炎癥和凝血的關(guān)鍵橋梁 ()。由PAR-1到4組成，主要位于內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的脈管系統(tǒng)?？赏ㄟ^(guò)蛋白酶的蛋白溶解而崩解為凝血酶、VIIa因子或APC，然后根據(jù)不同類(lèi)型的PAR和配基類(lèi)型產(chǎn)生復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)RNA表達(dá)。PAR1、3、4是凝血酶受體，PAR-1可作為組織因子-因子VIIa復(fù)合物和因子X(jué)a的受體。PAR-2不能結(jié)合凝血酶，但可以被組織因子-因子VIIa復(fù)合物和因子X(jué)a激活。凝血酶和細(xì)胞受體結(jié)合，可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和增長(zhǎng)因子。組織因子-因子VIIa復(fù)合物和PAR-2結(jié)合，可使巨噬細(xì)胞生成活性

11、氧簇，表達(dá)MHC II和細(xì)胞粘附分子，上調(diào)炎癥反應(yīng)，而且還可影響中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和促炎細(xì)胞因子（TNF-a和IL-1）的表達(dá)，已通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí) ()。1.5 微血栓形成膿毒癥中組織因子的表達(dá)引起促凝通路上調(diào)，生理性抗凝機(jī)制（抗凝血酶、蛋白C和TFPI）受損，PAI-1拮抗凝血酶原的激活和凝血酶的生成等等均可引起體內(nèi)凝血/纖溶系統(tǒng)的紊亂，纖維沉積，隨著凝血功能的進(jìn)一步惡化，微循環(huán)廣泛纖維沉積，引起血管阻塞，組織低灌注，最終導(dǎo)致腎、肺、腸道和肝等器官功能障礙，甚至死亡。動(dòng)物試驗(yàn)中給予小鼠注射LPS可引起腎、肝和心臟廣泛纖維沉積，狒狒模型中可發(fā)現(xiàn)脾、肝竇和腎小球廣泛纖維沉積。1.6 臨床進(jìn)程膿毒癥

12、凝血功能障礙的臨床進(jìn)程可分為四個(gè)時(shí)段：生理性凝血的系統(tǒng)激活；隱匿性DIC（非顯性DIC，pre-DIC）；短暫的消耗性凝血病；顯性DIC（消耗性凝血?。┗蜃像?()。 生理性凝血的系統(tǒng)激活階段主要表現(xiàn)為炎癥刺激引起凝血系統(tǒng)的激活。大部分情況下不會(huì)表現(xiàn)出臨床凝血異常，但凝血的敏感性分子標(biāo)記物，如D二聚體，促凝血酶碎片1+2或凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物等水平增加。大部分患者的全身凝血指標(biāo)正常，同時(shí)抗凝系統(tǒng)如抗凝血酶或蛋白C系統(tǒng)也維持正常 ()。隱匿性DIC階段主要表現(xiàn)為血管內(nèi)大量纖維蛋白形成，引起微循環(huán)阻塞，器官損傷壞死，大血管血栓形成（深靜脈血栓、肺栓塞，中風(fēng)或外周血管栓塞）。主要是由于抗凝機(jī)制功能

13、低下，特別是抗凝血酶和蛋白C系統(tǒng)功能下調(diào)時(shí)引起凝血失控導(dǎo)致。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為凝血激活時(shí)間等指標(biāo)顯著增加，但整體指標(biāo)可正常。暫時(shí)性消耗性凝血病階段，如果炎癥刺激持續(xù)存在，凝血活性的蛋白消耗和肝臟合成失衡，抗凝機(jī)制進(jìn)一步消耗受損，凝血瀑布異常放大，生成游離的循環(huán)凝血酶（凝血酶血癥），激活血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和加速凝血通路從而進(jìn)一步加劇凝血異常。如果通過(guò)去除原因中止炎癥刺激，凝血網(wǎng)絡(luò)可以自我控制紊亂，幾小時(shí)或幾天內(nèi)可自行糾正凝血病。其實(shí)驗(yàn)室結(jié)果表現(xiàn)為PT延長(zhǎng)（百分比顯示可下降），早期癥狀提示凝血因子進(jìn)行性消耗。因?yàn)閂II因子半衰期短，可通過(guò)促凝血酶時(shí)間檢測(cè)VII因子的消耗。血小板計(jì)數(shù)減少，抗凝

14、系統(tǒng)功能下調(diào)。其中蛋白C水平較抗凝血酶水平更為敏感，因?yàn)榈鞍證的半衰期更短。大量纖維蛋白的生成引起血漿纖溶蛋白原水平降低。然而纖維蛋白是急性期反應(yīng)物，膿毒癥和炎癥時(shí)水平通常升高。因此膿毒癥和炎癥時(shí)即使正常的纖維蛋白原水平反應(yīng)纖維蛋白原正處于消耗階段 ()?？梢钥紤]使用其他的急性期反應(yīng)物如CRP，PCT和IL-6來(lái)評(píng)估纖維蛋白原的消耗。發(fā)生顯性DIC的情況是較少的。這一階段主要表現(xiàn)為抗凝系統(tǒng)崩潰，抗凝血酶和蛋白C水平顯著降低，引起凝血失控，消耗大量凝血因子和血小板，導(dǎo)致嚴(yán)重出血。凝血檢測(cè)結(jié)果可能延長(zhǎng)到檢測(cè)不出 ()。此時(shí)非常顯著的癥狀是紫癜，主要為皮膚損傷，小血管和毛細(xì)血管血栓，引起壞死和繼發(fā)出

15、血。病變周?chē)酗@著的炎癥區(qū)域界線(xiàn)。雖然這些皮膚損傷很明顯，但它是一個(gè)全身性疾病，還可在其他器官的血管床上出現(xiàn)類(lèi)似的病變。大多數(shù)損傷都伴隨進(jìn)展非常迅速的嚴(yán)重凝血病，起初表現(xiàn)為血栓和壞死，然后轉(zhuǎn)化為消耗性凝血?。―IC） ()。對(duì)臨床意義的懷疑！2. 關(guān)于膿毒癥時(shí)DIC監(jiān)測(cè)指標(biāo)理想指標(biāo)：早期預(yù)警；病程動(dòng)態(tài)觀察；指導(dǎo)治療。2.1 傳統(tǒng)指標(biāo)的臨床意義到目前為止，全世界尚無(wú)單一的特異的DIC監(jiān)測(cè)指標(biāo)。臨床上膿毒癥并DIC時(shí)也沿用多種常規(guī)凝血指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，常用的指標(biāo)包括PLT計(jì)數(shù)、PT及APTT、TT、FIB、D-二聚體等，其在膿毒癥凝血監(jiān)測(cè)中的意義如下：PLT計(jì)數(shù)：正常參考值100300×10

16、9/L，是對(duì)血小板量的體現(xiàn)，不能代表血小板功能，可一定程度反映凝血物質(zhì)消耗，但血小板數(shù)量的減少受感染本身骨髓抑制的影響，因此對(duì)診斷膿毒癥早期DIC缺乏特異性。膿毒癥時(shí)血小板數(shù)量減少程度與膿毒癥的嚴(yán)重程度及膿毒癥死亡率成正相關(guān)。 ， PT及APTT：分別反映外源性或內(nèi)源性系統(tǒng)凝血因子總的凝血狀況，二者敏感性均較差，急性DIC時(shí)陽(yáng)性率分別為75%和50-70% 。原因是膿毒癥DIC早期，凝血因子的活化可能導(dǎo)致PT及APTT處于正常。TT：是將標(biāo)準(zhǔn)化凝血酶加入受檢血漿，觀察血漿凝固時(shí)間。正常值為1618s。延長(zhǎng)5S提示纖維蛋白原降低或有質(zhì)的異常。 FIB：在受檢血漿中加入一定量凝血酶，后者使血漿中的

17、纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，通過(guò)比濁原理計(jì)算FIB的含量。正常參考值24g/L。由于膿毒癥時(shí)炎癥反應(yīng)等可致纖維蛋白原增加，故敏感性較低。纖維蛋白裂解產(chǎn)物( FDP)和 D-二聚體：是纖維蛋白降解的產(chǎn)物，反映血管內(nèi)纖維蛋白形成及纖溶亢進(jìn)。D-二聚體是纖維蛋白水解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，其水平升高代表存在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。上述最重要的指標(biāo)是PLT計(jì)數(shù)和D-二聚體，它們分別反映膿毒癥DIC的兩個(gè)基本變化：凝血物質(zhì)消耗和繼發(fā)性纖溶，并構(gòu)成臨床凝血監(jiān)測(cè)的核心。但是，以上指標(biāo)對(duì)于膿毒癥DIC早期高凝狀況監(jiān)測(cè)及診斷仍欠敏感，且僅反映了部分階段的凝血狀況，對(duì)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化、血小板功能及纖維溶解過(guò)程缺乏全面的評(píng)估，

18、無(wú)法指導(dǎo)臨床輸血、抗凝及抗纖溶的治療。2.2 新指標(biāo)的臨床意義膿毒癥DIC的病程進(jìn)展受凝血激活、抗凝及纖溶受損機(jī)制的綜合調(diào)控而表現(xiàn)不同，其三方面過(guò)程的特異性作用因子及產(chǎn)物的監(jiān)測(cè)可以提高膿毒癥DIC的早期診斷。同時(shí)，近年的研究在膿毒癥凝血功能障礙的機(jī)制方面有了較大進(jìn)展，圍繞膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞激活、炎癥激活及凝血紊亂的相互作用，部分分子標(biāo)記有望進(jìn)一步提高臨床的診斷率和指導(dǎo)預(yù)后判斷。重要的分子標(biāo)記物如下：反映凝血激活：如凝血酶一抗凝血酶復(fù)合物（TAT )和凝血酶原碎片1 + 2 ( F1 +2 ) ，是凝血激活的早期特異性指標(biāo)。纖維蛋白肽A（FPA）有助于早期監(jiān)測(cè)凝血酶形成及凝血酶介導(dǎo)的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為

19、纖維蛋白 。反映抗凝抑制：主要包括抗凝血酶（AT）和組織因子途徑抑制物（TFPI）、蛋白C(PC)。在膿毒癥時(shí)AT水平是下降的，眾多的前瞻性研究表明AT水平的下降和高病死率相關(guān) 。TFPI是體內(nèi)最重要的外源性凝血途徑抑制物，膿毒癥并DIC時(shí)患者體內(nèi)血漿TFPI水平是輕度降低，甚至是升高的，其機(jī)制尚不清楚 。同時(shí)，膿毒癥時(shí)多種機(jī)制可破壞PC系統(tǒng)，蛋白C水平比抗凝血酶水平更敏感。研究認(rèn)為，PC水平下降診斷重癥感染患者和感染性休克患者分別早于臨床診斷16 h和12 h 。反映纖溶抑制：膿毒癥時(shí)過(guò)度激活的凝血是和纖溶系統(tǒng)的抑制相伴隨的，急性炎癥期纖溶酶原的激活導(dǎo)致的促纖溶效應(yīng)很快被遲發(fā)而持久的纖溶抑制

20、所中和。膿毒癥及膿毒性休克患者往往表現(xiàn)為血漿組織型纖溶酶原激活物（tPA）減少和纖溶酶原激活物抑制物1（PAI1）水平增加 ?？扇苄?xún)?nèi)皮激活介質(zhì)：炎癥及內(nèi)毒素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激或損傷時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞可釋放血管性假血友病因子(vWF)、可溶性血栓調(diào)節(jié)素（sTM)、可溶性黏附分子(E-選擇素、細(xì)胞間粘附分子-1和血管細(xì)胞粘附分子-1)、內(nèi)皮素（ET )等到血漿中或血管內(nèi)皮下，可作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特異指標(biāo) ， ，并提示與膿毒癥預(yù)后密切相關(guān) 。近年研究還發(fā)現(xiàn)，血管生成素-2(Ang-2)可能是反映膿毒癥患者內(nèi)皮細(xì)胞功能及判斷預(yù)后的重要的生物標(biāo)記物。研究顯示膿毒癥患者Ang-2水平增高與疾病嚴(yán)重程度和內(nèi)皮

21、細(xì)胞活化程度呈正相關(guān)，與內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生物利用率呈負(fù)相關(guān) 。內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物：包括循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）、循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(cEPCs)和內(nèi)皮細(xì)胞微粒（EMP），能直接而特異性地反映內(nèi)皮細(xì)胞的脫落性損傷。近年有證據(jù)表明，cEPCs不僅在血管損傷，而且在重癥感染的內(nèi)皮細(xì)胞重建中起關(guān)鍵作用。膿毒癥患者cEPCs水平較健康個(gè)體增高4倍，在膿毒癥發(fā)生后6 h即明顯升高，72 h達(dá)峰值，膿毒癥患者cEPCs比例與存活率呈正相關(guān) 。因此，監(jiān)測(cè)膿毒癥患者外周血cEPCs有助于早期診斷并判斷預(yù)后。2.6炎癥指標(biāo)：除IL-6和TNF-水平變化能夠有助于對(duì)膿毒癥的診斷外，蛋白酶激活受體（protease activ

22、ated receptors, PARs）是G蛋白偶聯(lián)的血管受體，對(duì)提示膿毒癥凝血激活有重要價(jià)值。膿毒癥時(shí)，PAR 1被凝血酶激活，使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生與細(xì)胞粘附和跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移相關(guān)的介質(zhì)，使TF和vWF表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步促進(jìn)凝血 ， 。但是，盡管上述各種分子標(biāo)記物對(duì)于膿毒癥DIC的診斷和預(yù)后具有重要價(jià)值，但上述指標(biāo)的檢測(cè)尚局限于大型的凝血監(jiān)測(cè)中心，有待進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。2.3 全凝血監(jiān)測(cè)的比較臨床常規(guī)凝血檢測(cè)只能體現(xiàn)凝血機(jī)制的某一獨(dú)立的方面，不能判斷的DIC凝血異常的具體原因。全血凝血監(jiān)測(cè)包括凝血/血栓彈性?huà)呙鑳x（TEG）及Sienco凝血及血小板分析儀，可以快速敏感地監(jiān)測(cè)全血凝血的動(dòng)態(tài)過(guò)程，反映從

23、最初凝血因子激活和纖維蛋白形成、血塊退縮到最后血塊溶解的全部過(guò)程，準(zhǔn)確判斷DIC的臨床過(guò)程及指導(dǎo)治療。Sienco血凝儀在纖維素形成早期即可檢測(cè)到血液粘滯度改變，而不是在凝血塊形成后才檢測(cè)到血塊強(qiáng)度變化，而且對(duì)血小板功能的檢測(cè)靈敏，是唯一能對(duì)血小板功能準(zhǔn)確定量的檢測(cè)。與常規(guī)凝血檢測(cè)比較，可更早更全面評(píng)估抗凝因子、纖維蛋白、血小板功能和纖溶系統(tǒng)等變化來(lái)指導(dǎo)治療，而且受血液稀釋的影響小，對(duì)預(yù)后也有判斷意義 。因此，從理論上更適用于膿毒癥DIC各階段的診斷和治療的監(jiān)測(cè)。其參數(shù)包括：ACT（SonAct，激活凝血時(shí)間）血液標(biāo)本保持液態(tài)的時(shí)間，主要反映凝血因子的功能。CR（clot rate，凝血速率）

24、，反映纖維蛋白形成的速率，間接反映纖維蛋白原的水平，較臨床上纖維蛋白原數(shù)量監(jiān)測(cè)更準(zhǔn)確。PF (platelet function, 血小板功能)，是目前唯一能對(duì)血小板功能準(zhǔn)確定量的檢測(cè)。TEG技術(shù)近年已廣泛用于止血機(jī)能異常的診斷 ， ， 。Spiel等用TEG監(jiān)測(cè)到健康志愿者注射內(nèi)毒素后短暫的高凝狀況，同時(shí)伴有血漿凝血激活標(biāo)記物F1 +2的顯著升高。但Daudel等研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)TEG在嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克患者早期高凝狀態(tài)監(jiān)測(cè)中具有高敏感性。因此，TEG對(duì)膿毒癥DIC患者早期診斷的敏感性和特異性以及其對(duì)治療的指導(dǎo)價(jià)值尚需進(jìn)一步研究 。TEG主要參數(shù)包括：R：反應(yīng)時(shí)間，R值增加可能是由于凝血

25、因子缺乏、抗凝狀態(tài)(肝素化)或嚴(yán)重的低纖維蛋白原血癥，R值縮短可出現(xiàn)于高凝綜合征。K：血塊形成時(shí)間，代表纖維蛋白形成和交叉連接導(dǎo)致血栓形成后獲得固定的彈性粘度所需的時(shí)間。它受內(nèi)源性凝血因子活性、纖維蛋白原和血小板的影響。Alpha角度(°)：TEG掃描圖中從R到K值形成的斜角。它表示固態(tài)血栓形成的速度。該值減小見(jiàn)于低纖維蛋白原血癥和血小板減少癥。最大幅度(MA)：TEG描記圖上的最大寬幅度，反映纖維蛋白血栓形成的絕對(duì)強(qiáng)度，它直接反映纖維蛋白和血小板的最大動(dòng)力性質(zhì)。血小板質(zhì)或量的異常都會(huì)影響到MA值。 A60：掃描圖上MA波幅后60min處的波幅，測(cè)量血栓的溶解或退縮。血栓溶解指數(shù)(C

26、LI)：A60/MA×100(%)，反映血栓溶解導(dǎo)致血凝塊完整性的消失的速度。兩者的評(píng)價(jià)及意義3. 關(guān)于膿毒癥時(shí)DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)3.1 是否有專(zhuān)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)？由于膿毒癥DIC的機(jī)制尚未明確，亦缺乏相關(guān)流行病學(xué)資料及特異性監(jiān)測(cè)指標(biāo)，目前尚無(wú)膿毒癥DIC的專(zhuān)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。膿毒癥DIC的診斷需結(jié)合經(jīng)典的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)及膿毒癥患者的基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、炎癥反應(yīng)程度進(jìn)行動(dòng)態(tài)的綜合分析。3.2 “廣義”的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于膿毒癥的臨床意義目前臨床有代表性的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)有：日本衛(wèi)生福利部(JMHW)評(píng)價(jià)系統(tǒng)、國(guó)際血栓與止血委員會(huì)(ISTH)顯性DIC和非顯性DIC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、日本危重病協(xié)會(huì)(JAAM)評(píng)

27、分系統(tǒng)及其校正評(píng)分系統(tǒng)。其共同點(diǎn)為均采用了常規(guī)止血試驗(yàn)，在臨床上易于推廣，動(dòng)態(tài)分析了凝血過(guò)程，符合DIC的動(dòng)態(tài)發(fā)展的病理生理過(guò)程。但由于各評(píng)分系統(tǒng)對(duì)DIC的認(rèn)識(shí)不同而提出，各個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重點(diǎn)略有不同，對(duì)于膿毒癥預(yù)后判斷的價(jià)值亦有差異。1. JMHW1987年提出的診斷評(píng)分系統(tǒng) ()主要建立于基礎(chǔ)疾病的存在、出血、器官衰竭和綜合凝血試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，將基礎(chǔ)疾病、出血、器官衰竭及各項(xiàng)凝血指標(biāo)按權(quán)重不同賦值，最后根據(jù)總得分值判斷DIC的存在。此評(píng)分系統(tǒng)不僅被日本官方確定為DIC診斷的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是被公認(rèn)為較為適用于炎癥和創(chuàng)傷性疾病并DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2. 2001年ISTH提出了新的DIC概念及DIC診

28、斷評(píng)分系統(tǒng) ()，該系統(tǒng)以存在已知與DIC相關(guān)的潛在疾患是應(yīng)用該計(jì)算法的先決條件，提議由延長(zhǎng)的 PT、減低的血小板數(shù)和纖維蛋白原和增高的纖維蛋白(原)裂解的相關(guān)的標(biāo)記(即D2二聚體或 FDP) 5 分的累計(jì)積分為顯性DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)。ISTH 的顯性DIC 積分顯示對(duì)感染和非感染病因是敏感的，其敏感度為91 % ，特異性為97 %。研究證明增加的DIC 積分和死亡率之間呈強(qiáng)相關(guān)，已證實(shí)每個(gè)DIC 的點(diǎn)數(shù)增加死亡的可能性為1.251.29。該評(píng)分系統(tǒng)研究顯示敗血癥并DIC 患者死亡率為43 %，比無(wú)DIC 患者27 %顯著為高，對(duì)預(yù)示膿毒癥死亡率具有較好的預(yù)后價(jià)值 。3. 2006年JAAM提出了

29、JAAMDIC診斷評(píng)分系統(tǒng) (，與ISTH顯性標(biāo)準(zhǔn)及JMHW標(biāo)準(zhǔn)相比，JAAMDIC標(biāo)準(zhǔn)采用SIRS標(biāo)準(zhǔn)并對(duì)其進(jìn)行賦值取代前兩種標(biāo)準(zhǔn)中的基礎(chǔ)疾病及臨床癥狀體征，實(shí)驗(yàn)室檢查方面主要選擇常規(guī)凝血試驗(yàn)，并根據(jù)凝血紊亂的嚴(yán)重程度對(duì)其進(jìn)行賦值，它以血小板減少率（24h內(nèi)血小板降低>50%得3分，降低>30%得1分)代替血小板計(jì)數(shù)，進(jìn)一步反應(yīng)DIC動(dòng)態(tài)的病理生理變化。研究顯示超過(guò)50%的根據(jù)JAAM標(biāo)準(zhǔn)診斷的膿毒癥合并DIC患者在28 d內(nèi)死亡， 而這些患者在最初的3 d是無(wú)法利用ISTH的DIC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒別的，提示ISTH關(guān)于DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷膿毒癥患者早期DIC敏感性不足 。Singh

30、等研究表明，JAAM評(píng)分與ISTH顯性DIC評(píng)分比較，對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克患者早期DIC診斷陽(yáng)性率顯著提高，但對(duì)于膿毒癥嚴(yán)重程度無(wú)危險(xiǎn)分層及預(yù)后的判斷的價(jià)值 。建議：我國(guó)4. 關(guān)于膿毒癥合并DIC的治療4.1 去除病因膿毒癥合并凝血功能障礙目前主要是根據(jù)2008年SCCM制定的<Surviving Sepsis Campaign>的指南進(jìn)行治療，去除病因，控制感染，降低全身炎癥介質(zhì)水平，從源頭上去除凝血激活的啟動(dòng)和放大因素。例如EGDT、確診病原學(xué)、適當(dāng)足量的抗生素治療、明確控制感染源、擴(kuò)容補(bǔ)液、呼吸機(jī)輔助呼吸等對(duì)癥支持治療，近幾年還常配合高通量血濾等降低全身炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)凝

31、血功能。蛋白C與DIC的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，同時(shí)也是機(jī)體重要的生理性抗凝物質(zhì)之一。重組人類(lèi)活化蛋白C（rhAPC）已被證實(shí)應(yīng)用于重癥膿毒癥的治療 （）。接受APC治療的患者可顯著降低D二聚體和IL-6的水平，提示可改善膿毒癥患者的凝血激活和炎癥反應(yīng)。意大利2011年DIC指南建議重癥膿毒癥/感染性休克合并DIC患者，APACHE2>25（至少2個(gè)器官功能代償），推薦使用APC （）。然而M a r t í - C a r v a j a l A J 的綜述 （）總結(jié)發(fā)現(xiàn)APC不能改善患者的28天死亡率，還可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。最新的多國(guó)Prowess-Shock研究 （）也發(fā)現(xiàn)AP

32、C對(duì)比安慰劑不能改善患者的死亡率。因此APC公司2011年11月已經(jīng)將drotrecogin alfa退出市場(chǎng)。目前意大利仍在進(jìn)行APC對(duì)重癥膿毒癥和免疫抑制的兒童凝血和炎癥參數(shù)影響的研究（PICCHE研究（兒科重癥蛋白C止血研究）。4.2 糾正DIC？2009年英國(guó)DIC治療指南 （）強(qiáng)調(diào)針對(duì)原發(fā)病的治療是終止DIC病理過(guò)程的最關(guān)鍵措施。非顯性DIC階段（pre-DIC階段）若能迅速去除或控制病因，患者可自行糾正凝血功能紊亂 （）。但多數(shù)情況下，相應(yīng)的支持治療，特別是糾正凝血功能紊亂的治療是緩解疾病的重要措施。目前國(guó)際上尚無(wú)特異性針對(duì)膿毒癥合并DIC的治療。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室的研究進(jìn)展，治

33、療可分為替代治療、抗凝治療和抗纖溶治療幾大方面。替代治療主要根據(jù)臨床狀況來(lái)決定。如果患者有活動(dòng)性出血，或有高度出血風(fēng)險(xiǎn)，或需要進(jìn)行創(chuàng)傷性診療，都是替代治療的適應(yīng)范圍。替代治療是否有效主要依靠觀察出血癥狀的改善情況，并反復(fù)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)和凝血相關(guān)實(shí)驗(yàn) （）。可相應(yīng)補(bǔ)充血小板、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物濃縮劑、纖維蛋白原濃縮劑和冷沉淀以及人類(lèi)重組Fa。補(bǔ)充血小板在血小板生成減少或消耗增多引起的血小板減少患者效果良好，但是在血小板破壞增加（例如免疫性血小板減少癥）可能需要替代治療，如激素或免疫球蛋白。還有一些其他原因的血小板減少需要特殊治療 （.）。新鮮或冰凍血漿包括所有的凝血因子，可能可補(bǔ)充先天

34、性或獲得性凝血因子缺乏。目前的指南大多使用血漿溶劑或洗滌血漿（或），可更好防止血源性感染，但也可能引起凝血因子恢復(fù)減少 ()。大多數(shù)指南認(rèn)為僅在出血或有高危出血患者給予輸注血漿；而且不應(yīng)只根據(jù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常來(lái)進(jìn)行判斷。一些特殊治療或不需要輸注大量血漿，可使用分離提純的凝血因子濃縮劑 （）。促凝治療可用于大失血患者的輔助治療 ()。去氨加壓素是血管加壓素的類(lèi)似體，可誘導(dǎo)釋放內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)性weibel palade小體的內(nèi)容物，包括因子。因此給予去氨加壓素可顯著增加血漿中因子的濃度和VIII因子濃度而止血，然而機(jī)制未明。去氨加壓素被證實(shí)在因子疾病和輕度血友病和尿毒性血小板減少癥和其他原發(fā)性凝血缺陷

35、是有效的 ()。重組因子也是促凝藥物，可治療血友病和抑制因子或因子的抗體。對(duì)于其他凝血缺陷或創(chuàng)傷大手術(shù)病人失血也有成功治療的報(bào)道。然而仍缺乏成功對(duì)照的臨床試驗(yàn)。顱內(nèi)出血患者應(yīng)用重組因子的初期研究很成功，然而對(duì)臨床預(yù)后指標(biāo)的影響還未證實(shí)，而且增加了血栓并發(fā)癥的發(fā)生。因此，除非有臨床試驗(yàn)和進(jìn)一步的安全性研究數(shù)據(jù)證實(shí)，因子應(yīng)用于適應(yīng)癥之外的出血僅適用于其他傳統(tǒng)治療失敗的危及生命的出血 ()。抗凝藥物如普通肝素、低分子量肝素和APC均有應(yīng)用于膿毒癥的治療，而抗凝血酶(AT)和組織因子途徑抑制物(TFPI)仍在進(jìn)一步研究驗(yàn)證中。最近研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者可使用肝素作為有效的輔助治療，預(yù)防血栓性并發(fā)癥 ()。

36、小樣本的非對(duì)照研究提示小劑量肝素能夠糾正DIC相關(guān)的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)異常，但對(duì)DIC患者預(yù)后的影響仍不明確 ()。如果給予治療，則應(yīng)停止肝素的預(yù)防使用 ()。著名的19個(gè)國(guó)家211個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)KyberSept研究 ）發(fā)現(xiàn)高劑量的抗凝血酶（AT-）較安慰劑對(duì)照組不能改善重癥膿毒癥患者28天死亡率，且會(huì)顯著增加其出血風(fēng)險(xiǎn)。德國(guó)一項(xiàng)根據(jù)AT-活性制定的個(gè)體化治療研究 （）也發(fā)現(xiàn)AT-對(duì)外科重癥膿毒癥患者的預(yù)后沒(méi)影響，而且會(huì)增加輸血頻率。雖然AT-不能改善重癥膿毒癥患者的預(yù)后，但可改善膿毒癥DIC患者的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，縮短DIC的持續(xù)時(shí)間 (，降低靜脈血栓的發(fā)生 ()，可能可減少器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)

37、()，提示可能可用于膿毒癥患者的選擇性治療。意大利進(jìn)行的3期前瞻性臨床試驗(yàn) （）發(fā)現(xiàn)高劑量的AT治療可增加重癥膿毒癥患者的90天存活時(shí)間。且KyberSept研究的亞組分析 （）發(fā)現(xiàn)沒(méi)有給予合并肝素治療的病人，AT對(duì)病人的病情有一定的改善。意大利2011年DIC指南認(rèn)為重癥膿毒癥/感染性休克、婦產(chǎn)科并發(fā)癥、燒傷、或復(fù)雜肝病繼發(fā)DIC，不推薦使用抗凝血酶 （）。理論上，直接作用于組織因子活性的TFPI治療是最合適的，然而近幾年的臨床研究均以失敗告終。北美、歐洲和以色列17個(gè)國(guó)家245家醫(yī)院進(jìn)行的OPTIMIST3期臨床試驗(yàn) （），雖然初期722例病人的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡率有下降的趨勢(shì)（38.9 v

38、s 29.1%,p=0.006），但不能改善重癥膿毒癥的28天死亡率，而且會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析發(fā)現(xiàn)重癥膿毒癥INR<1.2的患者TFPI治療后死亡率降低（12% vs 22.9%，p=0.03）。隨后全球多中心隨機(jī)對(duì)照 （）比較TFPI治療CAP患者的研究發(fā)現(xiàn)低劑量TFPI和安慰劑組的28天死亡率無(wú)差異（18 vs 17.9%,p=0.56），而且不良事件和嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生率類(lèi)似。國(guó)內(nèi)學(xué)者林洪遠(yuǎn) （）在分析這兩項(xiàng)大型試驗(yàn)失敗的原因，推測(cè)可能是因?yàn)楦嗡鼗虻头肿痈嗡氐穆?lián)合使用。雖然治療組肝素或低分子肝素連用與否在結(jié)果上沒(méi)有差異。對(duì)照組聯(lián)用肝素或低分子肝素組存活率顯著增加，而且高于治療組。

39、通常不推薦使用抗纖溶治療DIC所致的出血 （）。少數(shù)以原發(fā)或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)占優(yōu)勢(shì)的疾病可考慮使用 （）?？估w溶藥物如賴(lài)氨酸類(lèi)聚體（氨甲環(huán)酸），可預(yù)防和治療出血，特別是由高纖溶狀態(tài)導(dǎo)致的出血，還可以代償補(bǔ)充其他凝血缺陷，可作為大手術(shù)中的出血預(yù)防，相對(duì)安全 （）。5. 未來(lái)期望新的指標(biāo)要反映臨床進(jìn)程，早期預(yù)警，并可用于指導(dǎo)治療。國(guó)內(nèi)出臺(tái)相應(yīng)規(guī)范，并指導(dǎo)大規(guī)模流調(diào)。針對(duì)性藥物出現(xiàn)。參考文獻(xiàn) Knoebl P. Blood coagulation disorders in septic patients.Wien Med Wochenschr. 2010 Mar;160(5-6):129-3

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