塞來昔布說明書

1、塞來昔布 【藥物名稱】 中文通用名稱：塞來昔布英文通用名稱：Celecoxib其他名稱：塞來考昔、西樂葆、Celebrex?！九R床應(yīng)用】 1.用于緩解骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。2.用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。3.用于幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(國(guó)外資料)。4.作為常規(guī)療法(內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)、手術(shù)等)的輔助治療，可減少家族性腺瘤息肉(FAP)患者腺瘤性結(jié)直腸息肉量。5.用于強(qiáng)直性脊柱炎、原發(fā)性痛經(jīng)、急性疼痛。【藥理】 1.藥效學(xué)  本藥是昔布類非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，能特異性抑制環(huán)氧酶-2(COX-2)。炎性因子可誘導(dǎo)COX-2生成，導(dǎo)致炎性前列腺素類物質(zhì)的合成和聚集，尤其是

2、前列腺素E2，從而引起局部炎癥、水腫和疼痛。而本藥可通過抑制COX-2阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明，本藥與基礎(chǔ)表達(dá)的環(huán)氧酶-1(COX-1)的親和力極弱，治療劑量下不影響由COX-1激活的前列腺素類物質(zhì)的合成，因此不干擾組織中與COX-1相關(guān)的正常生理過程，尤其是在胃、腸和腎等組織中。2.藥動(dòng)學(xué)  本藥口服吸收迅速而完全，相對(duì)生物利用度約為99%(相對(duì)于口服混懸液)，口服后約3小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。食物可延緩其吸收。藥物吸收后廣泛分布于全身各組織。穩(wěn)態(tài)分布容積約為400L，血漿蛋白結(jié)合率約為97%。本藥主要在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450&

3、#160;2C9(CYP 2C9)代謝，已證實(shí)血漿中有3種代謝產(chǎn)物(醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物)，代謝產(chǎn)物對(duì)COX-1、COX-2無抑制活性。服用單劑放射性核素標(biāo)記的藥物后，57%從糞便排出，27%隨尿液排泄，糞便及尿液中的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物為羧基酸(給藥劑量的73%)。少量葡糖苷酸從尿液排泄，僅有少于3%給藥量的藥物以原形從糞便及尿液中排泄。多次給藥無蓄積作用。血液透析不能有效清除藥物?！咀⒁馐马?xiàng)】 1.禁忌癥  (1)對(duì)本藥過敏者。(2)對(duì)阿司匹林或其他NSAIDs過敏者(可誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)，有嚴(yán)重甚至致死的過敏反應(yīng)報(bào)道)。(3)對(duì)磺胺類藥過敏

4、者。(4)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛患者。(5)重度肝功能不全者。(6)進(jìn)行性腎臟疾病患者。2.慎用  (1)有支氣管哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹史者。(2)腎功能不全者。(3)高血壓或心臟疾病患者(可能因體液潴留或水腫而加重)(國(guó)外資料)。(4)有胃腸道潰瘍、出血、穿孔史者(國(guó)外資料)。(5)有肝功能不全史者(國(guó)外資料)。3.藥物對(duì)兒童的影響  國(guó)內(nèi)尚無18歲以下患者用藥的安全性及有效性資料。4.藥物對(duì)老人的影響  老年患者用藥的安全性及有效性與年輕患者相比尚未見明顯差異。但有報(bào)道老年患者出現(xiàn)致命的胃腸道不良反應(yīng)與急性腎衰

5、竭多于年輕患者。5.藥物對(duì)妊娠的影響  尚無孕婦用藥的研究。妊娠早中期用藥應(yīng)權(quán)衡利弊。妊娠晚期用藥可致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合，應(yīng)避免使用。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。6.藥物對(duì)哺乳的影響  本藥是否分泌入乳汁尚不明確，哺乳婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊。7.用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè)  (1)長(zhǎng)期使用NSAIDs者，應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血生化檢查。(2)用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓、肝功能。(3)長(zhǎng)期用藥者出現(xiàn)貧血或失血的癥狀及體征應(yīng)檢查血紅蛋白、血細(xì)胞比容。【不良反應(yīng)】 1.心血管系統(tǒng)  可使嚴(yán)

6、重心血管血栓事件、心肌梗死、腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至可能致死，此風(fēng)險(xiǎn)可能隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，尤其是心血管疾病或存在心血管疾病危險(xiǎn)因素者風(fēng)險(xiǎn)更大。還可見高血壓或加重高血壓、體液潴留、水腫、充血性心力衰竭。2.胃腸道  NSAIDs可使嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)(胃或腸道出血、潰瘍、穿孔)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加(但本藥所致的危險(xiǎn)較其他NSAIDs低)，且可在用藥期間的任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生，無警示癥狀，老年患者更易發(fā)生，長(zhǎng)期用藥還可增加以上不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。還可見腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、惡心等。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)  可引起頭痛、頭暈、失眠等。4.呼吸系統(tǒng) 

7、60;可引起上呼吸道感染(8.1%)、咽炎(2.3%)、鼻炎(2.0%)、鼻竇炎(5.0%)等。支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽等發(fā)生率小于2%。5.泌尿生殖系統(tǒng)  (1)可出現(xiàn)腎功能不全，見于老年患者、原有心肝腎疾病和同時(shí)服用多種藥物的患者。(2)長(zhǎng)期使用NSAIDs可致腎乳頭壞死，停藥后通?？苫謴?fù)至治療前水平。(3)可見血尿素氮(BUN)升高。6.代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)  可見下肢浮腫(2.9%)、低磷血癥。7.肝臟  有罕見的嚴(yán)重肝臟反應(yīng)的報(bào)道，包括黃疸性及致命性急性重型肝炎、肝壞死、肝功能衰竭?？梢姳彼岚被D(zhuǎn)移酶(ALT

8、)及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高。8.血液  可見貧血。9.過敏反應(yīng)  可見磺胺過敏反應(yīng)，常見皮疹、瘙癢、蕁麻疹等。還可能出現(xiàn)致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如剝脫性皮炎、史-約綜合征、中毒性表皮壞死溶解，可在沒有征兆的情況下和有磺胺過敏史者中出現(xiàn)。10.眼  可見視力障礙。11.其他  可見背痛、皮疹、流感樣癥狀、尿道感染、牙病等。本藥不抑制血小板聚集也不延長(zhǎng)出血時(shí)間。國(guó)外不良反應(yīng)參考1.血液系統(tǒng)  有研究表明，用藥期間嚴(yán)重血栓栓塞性疾病(包括心肌梗死、肺栓塞、深靜脈血栓形成、不穩(wěn)定型心絞痛、短暫性

9、腦缺血發(fā)作、缺血性腦血管意外)的發(fā)生率為1.2%；也有導(dǎo)致血栓形成的報(bào)道。在推薦劑量下，本藥可能不會(huì)影響血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間或血小板聚集。2.心血管系統(tǒng)  有2.1%的患者可出現(xiàn)體液潴留與外周水腫。也有心臟異常的患者用藥后出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的個(gè)案報(bào)道。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)  可出現(xiàn)頭痛、頭暈。有譫妄、精神紊亂、定向力障礙、幻聽、幻視的個(gè)案報(bào)道。4.泌尿生殖系統(tǒng)  (1)對(duì)依靠腎前列腺素維持腎血流的患者，NSAIDs可能引起急性腎衰竭。有引起急性腎衰竭或慢性腎衰竭加重的報(bào)道。充血性心力衰竭者、肝腎功能不全者、使

10、用利尿藥或其他腎毒性藥物者、老年患者是發(fā)生腎衰竭的高危人群。停用NSAIDs后，腎功能通常會(huì)恢復(fù)到治療前水平。腎乳頭壞死及其他腎損傷也與NSAIDs有關(guān)。(2)本藥導(dǎo)致鈉鉀潴留與萘普生相似。首次給藥后，本藥可一過性降低腎小球?yàn)V過率與有效腎血流，萘普生對(duì)兩者均無影響。(3)有引起間質(zhì)性腎炎的個(gè)案報(bào)道。5.胃腸道  (1)可出現(xiàn)消化不良(8.8%)、腹瀉(5.6%)、腹痛(4.1%)、脹氣(2.2%)。消化不良與腹痛是導(dǎo)致停藥的最常見原因。(2)與傳統(tǒng)NSAIDs(如雙氯芬酸、布洛芬或萘普生)相比，本藥導(dǎo)致嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)(如出血、穿孔)的發(fā)生率顯著降低。(3)有炎癥性腸道疾

11、病加重的報(bào)道。(4)有80歲以上患者用藥后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)急性胰腺炎癥狀的個(gè)案報(bào)道。6.呼吸系統(tǒng)  可出現(xiàn)上呼吸道感染(8.1%)、副鼻竇炎(5%)、咽炎(2.3%)、鼻炎(2%)等。7.眼  有治療兩個(gè)月出現(xiàn)橙色幻視(雙側(cè)視野內(nèi)出現(xiàn)橙色點(diǎn))的個(gè)案報(bào)道，停藥后3日癥狀消失。8.皮膚  (1)與耐受劑量的NSAIDs(雙氯芬酸和布洛芬)相比，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎，使用最大治療劑量2-4倍的本藥(一次400mg，一日2次)導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)(皮疹、瘙癢、蕁麻疹)的發(fā)生率更高。(2)有Sweet綜合征、遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)、假性皮膚卟啉病

12、、史-約綜合征、多形紅斑的個(gè)案報(bào)道。(3)另有用藥后出現(xiàn)過敏性血管炎，皮膚活檢為彌漫性毛細(xì)血管白細(xì)胞碎片性和血栓性血管炎，最終死于多器官功能衰竭和彌漫性皮膚壞死溶解的個(gè)案報(bào)道。9.過敏反應(yīng)  可見血管神經(jīng)性水腫、發(fā)熱等。【藥物相互作用】 ·藥物-藥物相互作用1.與氟康唑(一次200mg，一日1次)同服，本藥的血藥濃度升高2倍，其作用機(jī)制為氟康唑可抑制本藥經(jīng)CYP 2C9代謝。接受氟康唑治療者應(yīng)給予本藥最低推薦量。2.與鋰劑合用時(shí)，可使血漿鋰濃度升高，鋰中毒(無力、震顫、煩渴、精神紊亂)的危險(xiǎn)增加。3.與阿司匹林合用時(shí)，可增加胃腸道出血的危險(xiǎn)。但使用本藥時(shí)

13、不能停用因防治心血管病所需服用的小劑量阿司匹林(一日80-150mg)。4.與華法林或其同類藥合用時(shí)，有增加出血的危險(xiǎn)，需監(jiān)測(cè)抗凝活性。有聯(lián)用后因凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)而導(dǎo)致出血不良反應(yīng)的報(bào)道。5.與含鋁和鎂的抗酸藥合用時(shí)，本藥血藥峰濃度降低37%，曲線下面積減少10%。6.與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、袢利尿藥、噻嗪類利尿藥合用時(shí)，可使以上藥物的降壓及利尿作用降低。7.尚未發(fā)現(xiàn)本藥與格列本脲、酮康唑、甲氨蝶呤、苯妥英鈉、甲苯磺丁脲之間存在有臨床意義的相互作用。·藥物-食物相互作用高脂飲食可使本藥血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延遲1-2小時(shí)，但總吸收量可增加10%-20%。本藥劑量達(dá)一次200mg，一日2次

14、時(shí)，服藥時(shí)間不受進(jìn)食時(shí)間的影響。達(dá)一次400mg，一日2次時(shí)，應(yīng)于進(jìn)食時(shí)服藥以增加吸收。【給藥說明】 1.本藥用于鎮(zhèn)痛抗炎的對(duì)癥治療，無根治風(fēng)濕病的療效，.不能代替皮質(zhì)激素或治療皮質(zhì)激素缺乏，患者如突然停用皮質(zhì)激素可導(dǎo)致其控制的疾病的惡化。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素治療者停藥需逐漸減量。2.如非感染性疼痛與感染同時(shí)存在，本藥的抗炎及解熱作用可能減弱對(duì)感染的診斷依據(jù)。3.使用本藥前，應(yīng)權(quán)衡使用本藥與其他治療選擇的利弊。根據(jù)患者個(gè)體的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量。4.如出現(xiàn)皮疹或過敏反應(yīng)、肝功能或腎功能異常持續(xù)存在或加重應(yīng)停藥。5.藥物過量的癥狀：急性NSAID過量癥狀通常限于疲倦、嗜睡、惡心

15、、嘔吐、上腹痛，經(jīng)對(duì)癥及支持治療后可緩解。也可見胃腸道出血、過敏反應(yīng)。罕見高血壓、急性腎衰竭、呼吸抑制、昏迷。6.藥物過量的處理：本藥尚無特性解毒藥，過量后應(yīng)給予對(duì)癥及支持治療，包括洗胃(服藥4小時(shí)內(nèi)者)、催吐、導(dǎo)瀉、口服活性炭(成人頓服60-100g，兒童劑量為1-2g/kg)、輸液。對(duì)嚴(yán)重過敏反應(yīng)者宜給腎上腺皮質(zhì)激素及支持治療。有胃腸出血等急腹癥者按急腹癥處理，不宜給予洗胃、催吐、導(dǎo)瀉等。本藥采用利尿、堿化尿液、血液透析或血液超濾可能無效。【用法與用量】 成人·常規(guī)劑量·口服給藥1.骨性關(guān)節(jié)炎：推薦量為一日200mg，一日1次，或一次100mg，一日2次。2.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

16、炎：推薦量為一次100-200mg，一日2次。3.FAP：FAP患者接受本藥治療時(shí)，應(yīng)繼續(xù)其常規(guī)治療。推薦量為一次400mg，一日2次，進(jìn)餐時(shí)服用。4.急性疼痛：推薦劑量第1日首劑400mg，必要時(shí)可再服200mg，隨后根據(jù)需要，一次200mg，一日2次。·腎功能不全時(shí)劑量輕度腎功能不全者無需調(diào)整劑量，中度腎功能不全者應(yīng)減量，重度腎功能不全者尚無臨床使用經(jīng)驗(yàn)。·肝功能不全時(shí)劑量輕度肝功能不全者無需調(diào)整劑量，中度肝功能不全者(Child-Pugh分類標(biāo)準(zhǔn)級(jí))一日推薦量應(yīng)減少50%。·老年人劑量老年患者通常無需調(diào)整劑量。對(duì)體重低于50kg者，建議從最低推薦量開始治療。

17、國(guó)外用法用量參考成人·常規(guī)劑量·口服給藥1.強(qiáng)直性脊柱炎：初始劑量一次200mg，一日1次，或一次100mg，一日2次；若6周后無效可增至一日400mg；若6周后仍無效應(yīng)停藥并改用其他療法。2.FAP：一次400mg，一日2次，于進(jìn)餐時(shí)服用。3.骨性關(guān)節(jié)炎：一日200mg，一日1次；或一次100mg，一日2次。4.急性疼痛：第1日首劑給予400mg，必要時(shí)加用200mg；之后根據(jù)需要，一次200mg，一日2次。5.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：一次100mg或200mg，一日2次。6.原發(fā)性痛經(jīng)：同急性疼痛。·腎功能不全時(shí)劑量不推薦有進(jìn)行性腎臟疾病的患者使用。·肝功能不

18、全時(shí)劑量中度肝功能不全(Child-Pugh分類標(biāo)準(zhǔn)級(jí))患者，建議使用較低的劑量(推薦劑量的一半)。重度肝功能不全患者，不推薦使用本藥。·老年人劑量老年患者通常無需調(diào)整劑量。對(duì)體重低于50kg者，建議從最低推薦量開始治療。兒童·常規(guī)劑量·口服給藥  幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：2歲及2歲以上者，(1)體重為10-25kg：一次50mg，一日2次。(2)體重大于25kg，一次100mg，一日2次?！局苿┡c規(guī)格】 塞來昔布膠囊  (1)100mg。(2)200mg。塞來昔布膠囊說明書-Pfizer Pharmaceutical

19、s LLC(PPLLC)【黑框警示】 心血管風(fēng)險(xiǎn)本品可能使嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)可能都具有相似的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)可能隨藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)更大(見注意事項(xiàng)-警告和臨床試驗(yàn))。本品禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)圍手術(shù)期的疼痛治療。胃腸道風(fēng)險(xiǎn)非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品，使嚴(yán)重胃腸道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括胃或腸道的出血、潰瘍和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。這些事件可以發(fā)生在用藥期間的任何時(shí)間，并且可以沒有警示癥狀。老年患者發(fā)生嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。(見

20、注意事項(xiàng)-警告)【藥品名稱】 塞來昔布膠囊【商品名】 西樂葆【英文商品名】 CELEBREX【英文名】 Celecoxib Capsules【漢語拼音】 Sailaixibu Jiaonang【主要成分】 化學(xué)名稱:4-5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氫-1-吡唑-1基苯磺酰胺【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】 【分子式】 C17H14F3N3O2S【分子量】 381.38【性狀】 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色粉末。【藥理毒理】 作用機(jī)理:本品是非甾體類抗炎藥,動(dòng)物模型中觀察到其有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱的作用。本品的作用機(jī)理是通過抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成。且在人體治療濃

21、度下，本品對(duì)同工酶環(huán)氧化酶-1(COX-1)沒有抑制作用。在動(dòng)物結(jié)腸腫瘤模型中塞來昔布減緩了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。臨床藥理:血小板在健康志愿者的臨床試驗(yàn)中，本品單劑量最高達(dá)800mg和多劑量600mg每日兩次，最長(zhǎng)達(dá)7天(高于推薦的治療劑量)，對(duì)血小板聚集的減少或出血時(shí)間的延長(zhǎng)沒有影響。因?yàn)闆]有對(duì)血小板的作用，本品不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管疾病。本品對(duì)血小板是否有任何作用可能增加與本品有關(guān)的嚴(yán)重心血管血栓性不良事件風(fēng)險(xiǎn)，尚不清楚。液體儲(chǔ)留通過在腎髓質(zhì)亨利氏袢的升襻、以及可能的遠(yuǎn)端腎單位其他段增加重吸收，抑制PGE2合成可能導(dǎo)致水鈉潴留。在集合管中，PGE2通過抵消抗利尿激素的作用抑制水

22、的重吸收。致癌作用，誘導(dǎo)突變，生殖損害:塞來昔布在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg(雄性)和10mg/kg(雌性)時(shí)(按曲線下面積AUC0-24計(jì)，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次的2-4倍相當(dāng))，或在小鼠口服劑量高達(dá)25mg/kg(雄性)和50mg/kg(雌性)時(shí)(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次相當(dāng))服用兩年，未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。塞來昔布在中華倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中進(jìn)行的艾姆斯(Ames)實(shí)驗(yàn)和突變實(shí)驗(yàn)中，未見有誘導(dǎo)突變的作用。在CHO細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變實(shí)驗(yàn)和在大鼠體內(nèi)骨髓中進(jìn)行的微核實(shí)驗(yàn)中，未見有基因突變的作用。塞來昔布在口服劑量高達(dá)600mg/kg/

23、日時(shí)，對(duì)雄性和雌性大鼠的生殖功能沒有損害(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的11倍相當(dāng))?！九R床試驗(yàn)】骨關(guān)節(jié)炎(OA):本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛。在幾項(xiàng)為期最長(zhǎng)達(dá)12周、安慰劑和陽性藥物對(duì)照的臨床研究中評(píng)價(jià)了本品對(duì)膝關(guān)節(jié)炎和髖關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的治療。本品100mg每日兩次或200mg每日一次，改善了OA患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(關(guān)于OA的關(guān)節(jié)疼痛，僵硬和功能的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo))。在三項(xiàng)為期12周，OA發(fā)作伴隨疼痛的研究中，本品100m

24、g每日兩次和200mg每日兩次能在給藥后的24-48小時(shí)內(nèi)明顯減輕疼痛。本品100mg每日兩次或200mg每日兩次其療效與萘普生500mg每日兩次相似。200mg每日兩次的劑量與100mg每日兩次相比未發(fā)現(xiàn)更明顯的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)本品每日總劑量為200mg時(shí)，以100mg每日兩次或以200mg每日一次的方式服用的療效等效。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA):本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)觸痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹。在幾項(xiàng)為期最長(zhǎng)達(dá)24周、安慰劑和陽性藥物對(duì)照的臨床研究中評(píng)價(jià)了本品對(duì)RA癥狀和體征的療效。ACR20反應(yīng)指數(shù)(關(guān)于RA的臨床，實(shí)驗(yàn)室和功能的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo))，顯示本品優(yōu)于安慰劑。本品100mg每日兩次和200mg

25、每日兩次的療效相似，且與萘普生500mg每日兩次療效相當(dāng)。雖然本品100mg每日兩次和200mg每日兩次的總體療效相似，但有些患者在200mg每日兩次中獲得更多的益處。400mg每日兩次未見較100-200mg每日兩次更多的益處。鎮(zhèn)痛作用，包括原發(fā)性痛經(jīng):在口腔術(shù)后疼痛、骨科術(shù)后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的急性鎮(zhèn)痛模型中，本品可緩解患者中度到重度的疼痛。單劑量(見用法用量)本品在60分鐘內(nèi)可緩解疼痛。家族性腺瘤息肉(FAP):已對(duì)本品減少結(jié)直腸腺瘤性息肉數(shù)目的作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。一項(xiàng)在FAP患者中進(jìn)行的隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的研究，包括58例既往行部分或全部結(jié)腸切除術(shù)的患者和25例結(jié)腸完整的患者。13例患者

26、FAP顯性減弱。在基線期確定直腸中一個(gè)區(qū)域和結(jié)腸中最多四個(gè)區(qū)域用以隨訪，在基線和治療6個(gè)月后隨訪時(shí)計(jì)數(shù)息肉。結(jié)直腸中息肉數(shù)目平均減少:本品400mg每日兩次為28%，本品100mg每日兩次為12%，安慰劑為5%。6個(gè)月研究結(jié)束時(shí)，本品400mg每日兩次，觀察到的息肉數(shù)目減少優(yōu)于安慰劑，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.003)。(見圖1)圖1.與基線相比，F(xiàn)AP結(jié)直腸息肉數(shù)目變化的百分?jǐn)?shù)特別研究塞來昔布長(zhǎng)期關(guān)節(jié)炎安全性研究(CLASS)塞來昔布長(zhǎng)期關(guān)節(jié)炎安全性研究(CLASS)是一項(xiàng)在大約5800例骨關(guān)節(jié)炎(OA)和2200例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者中進(jìn)行的上市后的前瞻性長(zhǎng)期安全性終點(diǎn)研究?；颊呓邮鼙酒?

27、00mg每日兩次(分別為OA和RA推薦劑量的4倍和2倍，是FAP的批準(zhǔn)劑量)、或布洛芬800mg每日三次、或雙氯芬酸75mg每日兩次(常用的治療劑量)。本品(n=3,987)和雙氯芬酸(n=1,996)平均使用9個(gè)月，布洛芬(n=1,985)6個(gè)月。該研究的主要終點(diǎn)是復(fù)雜性潰瘍(胃腸道出血、穿孔或梗阻)的發(fā)生率。允許患者同時(shí)服用小劑量(325mg/d)阿司匹林(ASA)預(yù)防心血管疾病(ASA亞組:本品，n=882；雙氯芬酸，n=445；布洛芬，n=412)。本品復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率與布洛芬和雙氯芬酸兩組之和沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。那些同時(shí)服用本品和小劑量ASA(N=882)的患者復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率比未用

28、ASA(N=3105)患者高4倍。在9個(gè)月時(shí)，服用小劑量ASA和未服用小劑量ASA復(fù)雜性潰瘍的Kaplan Meier比率分別為1.12%和0.32%(見注意事項(xiàng)-警告-胃腸道(GI)影響)。使用本品400mg BID 9個(gè)月時(shí)發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的估計(jì)累積率見表2。表2還展示了年齡小于或大于65歲患者的結(jié)果。可能是使用ASA者發(fā)生胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)更高而導(dǎo)致了本品單獨(dú)使用組和本品與ASA合并使用組之間發(fā)生率的差異。表2.根據(jù)危險(xiǎn)因素，服用本品400mg BID患者9個(gè)月時(shí)復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率(Kaplan-Meier比率%)復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)

29、生率所有患者     單獨(dú)服用本品(n=3105)0.78本品和ASA同時(shí)服用(n=882)2.19  患者<65歲 單獨(dú)服用本品(n=2025)0.47本品和ASA同時(shí)服用(n=403)1.26  患者65歲 單獨(dú)服用本品(n=1080)1.40本品和ASA同時(shí)服用(n=479)3.06在少數(shù)有潰瘍病史的患者中，單獨(dú)服用本品或本品與ASA同時(shí)服用的患者在48周時(shí)發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的比例分別為2.56%(n=243)和6.85%(n=91)。這些結(jié)果在既往有潰瘍病史的患者中時(shí)是預(yù)期的(

30、見注意事項(xiàng)-警告-胃腸道(GI)影響-胃腸道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)-CLASS研究中的安全性資料-血液學(xué)事件)。心血管安全性也在CLASS試驗(yàn)中得到了評(píng)價(jià)。研究者報(bào)告的嚴(yán)重心血管血栓栓塞性不良事件(包括心肌梗塞、肺動(dòng)脈栓塞、深靜脈血栓、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作和缺血性腦血管事件)的Kaplan-Meimer累積率證實(shí)，在本品、雙氯芬酸和布洛芬治療組之間沒有差異。在9個(gè)月時(shí)所有本品、雙氯芬酸和布洛芬患者的累積率分別為1.2%、1.4%和1.1%。在9個(gè)月時(shí)3個(gè)治療組未使用ASA患者的累積率均小于1%。在9個(gè)月時(shí)3個(gè)治療組未使用ASA患者心肌梗塞累積率均小于0.2%。在CLASS試驗(yàn)

31、中沒有安慰劑組，限制了確定這3種受試藥物是否不增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)或增加風(fēng)險(xiǎn)的程度相似的能力。腺瘤息肉預(yù)防研究在兩項(xiàng)本品治療散發(fā)性腺瘤息肉的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期3年的研究中評(píng)價(jià)了心血管安全性。第一項(xiàng)研究是APC(塞來昔布散發(fā)性結(jié)直腸腺瘤預(yù)防)研究，本品400mg每日兩次(N=671)和200mg每日兩次(N=685)與安慰劑(N=679)比較。該試驗(yàn)初步的安全性信息證實(shí)，與安慰劑相比，本品200mg每日兩次和400mg每日兩次，嚴(yán)重心血管事件呈劑量相關(guān)性增加(主要為心肌梗塞MI)。大約治療1年后本品治療組和安慰劑組之間嚴(yán)重心血管血栓事件的累積率開始有差異。除早期死亡的患者外，APC試驗(yàn)

32、的隨訪時(shí)間為年。與安慰劑相比，心源性死亡、心肌梗塞或中風(fēng)復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)在本品高劑量組為3.4(95%CI:1.4-8.5)，低劑量組為2.5(95%CI:1.0-6.4)。復(fù)合終點(diǎn)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在本品高劑量組為3.0%，低劑量組為2.2%，安慰劑組為0.9%。第二項(xiàng)長(zhǎng)期研究PreSAP(結(jié)直腸散發(fā)性腺瘤息肉預(yù)防)研究，比較本品400mg每日一次和安慰劑。該研究初步的安全性信息證實(shí)，心血管死亡、心肌梗塞或中風(fēng)復(fù)合終點(diǎn)的心血管風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。導(dǎo)致APC和PreSAP試驗(yàn)心血管事件結(jié)果不同的原因尚不清楚。最長(zhǎng)達(dá)3年的其他COX-2選擇和非選擇性非甾體抗炎藥(NSAIDs)的臨床試驗(yàn)顯示，嚴(yán)重心

33、血管血栓事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。結(jié)果認(rèn)為所有的非甾體抗炎藥(NSAIDs)均與這種風(fēng)險(xiǎn)有潛在的關(guān)系。內(nèi)窺鏡研究本品短期內(nèi)窺鏡研究的發(fā)現(xiàn)與長(zhǎng)期使用有臨床意義的嚴(yán)重上胃腸道事件相對(duì)發(fā)生率之間的關(guān)系尚未建立。在一項(xiàng)430例RA患者的隨機(jī)、雙盲研究中，6個(gè)月時(shí)進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。服用本品200mg每日兩次的患者內(nèi)窺鏡下潰瘍的發(fā)生率為4%，服用雙氯芬酸緩釋劑75mg每日兩次的患者發(fā)生率為15%。但是，在CLASS試驗(yàn)中，與雙氯芬酸相比，本品的臨床相關(guān)胃腸道終點(diǎn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見特別研究-CLASS)。在兩項(xiàng)12周、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)2157例骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)

34、患者進(jìn)行了內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率的研究，這些患者基線內(nèi)窺鏡檢查未發(fā)現(xiàn)潰瘍。胃十二指腸潰瘍發(fā)生率與本品(50mg至400mg每日兩次)之間沒有劑量相關(guān)性。在這兩項(xiàng)研究中萘普生500mg每日兩次的發(fā)生率分別為16.2%和17.6%，安慰劑分別為2.0%和2.3%，本品所有劑量的發(fā)生率為2.7%-5.9%。至今尚未進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以比較本品和萘普生臨床相關(guān)胃腸道終點(diǎn)。在內(nèi)窺鏡研究中，大約11%患者服用阿司匹林(325mg/d)。在西樂葆組中，使用阿司匹林者內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率高于未使用者。但是，這些使用阿司匹林者潰瘍發(fā)生率的增加少于同時(shí)服用或不服用阿司匹林的陽性對(duì)照組。在對(duì)照和開放性試驗(yàn)中均觀察到使用

35、本品的患者發(fā)生嚴(yán)重的有臨床意義的上胃腸道出血(見特別研究-CLASS和注意事項(xiàng)-警告-胃腸道(GI)影響)。【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收口服單劑量塞來昔布后約3小時(shí)達(dá)最高血藥濃度。在空腹?fàn)顟B(tài)下，塞來昔布劑量高至200mg每日兩次時(shí)，其最高血藥濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比；劑量再增高時(shí)，這種正比關(guān)系減弱(見食物影響)。目前，尚未進(jìn)行絕對(duì)生物利用度的研究。多劑量給藥后，5天內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。表1是塞來昔布在一組健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表1:塞來昔布在健康受試者單劑(200mg)藥代動(dòng)力學(xué)1平均(%CV) PK參數(shù)值Cmax(ng/mL)Tmax(hr)Effect

36、ive t1/2(hr)Vss/F(L)CL/F (L/hr)705 (38)2.8 (37)11.2 (31)429 (34)27.7 (28)1受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下(n=36,19-52歲)食物影響本品與高脂食物同服，會(huì)延遲1至2小時(shí)達(dá)最高血藥濃度，同時(shí)總體吸收(AUC)會(huì)增加10%到20%。在空腹?fàn)顟B(tài)下，劑量超過200mg時(shí)，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax和AUC與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。本品與抗酸劑(鋁劑和鎂劑)同服，其血藥濃度會(huì)降低，Cmax下降37%而AUC下降10%。本品劑量高至200mg每日兩次時(shí)，服藥時(shí)間不受進(jìn)食時(shí)間的影響。高劑量400mg每日兩次時(shí)應(yīng)與食物同服

37、以增加吸收。分布健康受試者在治療劑量下，塞來昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達(dá)97%。體外研究顯示塞來昔布主要與白蛋白結(jié)合，其次與1酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時(shí)表觀分布容積(Vss/F)為400L，提示塞來昔布在組織中廣泛分布。塞來昔布并不優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。代謝塞來昔布主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C9代謝。已證實(shí)其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒有抑制COX-1或COX2的活性。根據(jù)病史在已知或懷疑有P450 2C9代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來昔布，因?yàn)榇x清除的減低會(huì)導(dǎo)致塞來昔布的血藥濃度異常增高。排泄塞來昔布的清除主要通過肝臟進(jìn)行

38、代謝，僅有少于3%劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服用單劑同位素標(biāo)記的藥物后，57%從糞中排出，27%從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是羧基酸(劑量的73%)，少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過程延長(zhǎng)，導(dǎo)致藥物半衰期(t1/2)差異較大?？崭骨闆r下，有效半衰期約為11小時(shí)。表觀血漿清除率(CL/F)約為500mL/min。特殊人群老年人:在老年人群(大于65歲)中，塞來昔布的Cmax和AUC較年輕人群分別增加40%和50%。老年女性中塞來昔布的Cmax和AUC比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人群中，一般不需要對(duì)塞來昔布的劑量進(jìn)行調(diào)整。然而對(duì)體

39、重低于50kg的患者，開始治療時(shí)建議使用最低推薦劑量。兒童:本品沒有在18歲以下人群中進(jìn)行過臨床研究。人種:多項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的薈萃分析提示:與白種人相比，黑種人中塞來昔布的AUC大約增加40%。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。肝功能不全:在輕度肝功能損害(Child-Pugh Class I)患者和中度肝功能損害(Child-Pugh Class II)患者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明:塞來昔布的穩(wěn)態(tài)AUC較健康受試者分別增高為40%和180%。故在中度肝功能損害(Child-Pugh Class II)的患者中，塞來昔布每日推薦

40、劑量應(yīng)減少約50%。未在重度肝功能損害的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來昔布。(見用法用量)腎功能不全:一項(xiàng)交叉設(shè)計(jì)的研究顯示:在慢性腎功能不全的患者(腎小球?yàn)V過率(GFR)35-60ml/min)中，塞來昔布的AUC較腎功能正常者減少約40%。沒有發(fā)現(xiàn)GFR和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。未在嚴(yán)重腎功能不全的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。(見注意事項(xiàng)-警告-進(jìn)展期腎臟疾病)【適應(yīng)癥】 在決定使用本品前，應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量(見注意事項(xiàng)-警告)。1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。2)用于緩解成人

41、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。3)用于治療成人急性疼痛。4)作為常規(guī)療法(如:內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，手術(shù))的一項(xiàng)輔助治療，可減少家族性腺瘤息肉(FAP)患者的腺瘤性結(jié)直腸息肉的數(shù)目。目前尚不清楚FAP患者腺瘤性結(jié)直腸息肉數(shù)目減少的臨床益處。停用本品后其治療效果是否能維持還不明確。尚無本品治療FAP患者超過6個(gè)月的療效和安全性的研究(見臨床試驗(yàn)、注意事項(xiàng)-警告和注意事項(xiàng))?！居梅ㄓ昧俊?在決定使用本品前，應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量(見注意事項(xiàng)-警告)。骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個(gè)體情況決定本品治療的最低劑量。進(jìn)食的時(shí)間對(duì)此使用劑量沒有

42、影響。骨關(guān)節(jié)炎:本品緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為200mg，每日一次口服或100mg每日兩次口服。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:本品緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為100mg至200mg，每日兩次。急性疼痛:推薦劑量為第1天首劑400mg，必要時(shí)，可再服200mg；隨后根據(jù)需要，每日兩次，每次200mg。家族性腺瘤息肉(FAP):FAP患者在接受本品治療時(shí)，應(yīng)繼續(xù)其常規(guī)的治療。用于FAP患者減少腺瘤性結(jié)直腸息肉數(shù)目治療時(shí)，推薦劑量為口服400mg(200mg膠囊兩粒)每日兩次，與食物同服。特殊人群肝功能受損患者:中度肝功能損害患者(Child-Pugh II級(jí))本品的每日推薦劑量應(yīng)減少大

43、約50%。不建議嚴(yán)重肝功能受損患者使用本品(見藥代動(dòng)力學(xué)特殊人群)?！静涣挤磻?yīng)】 在臨床對(duì)照研究中，已有大約4250例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500例患者接受的每日總劑量達(dá)200mg(100mg每日兩次或200mg每日一次)或更高，包括400多例患者接受每日總劑量達(dá)800mg(400mg每日兩次)。約有3900例患者接受上述劑量6個(gè)月或6個(gè)月以上，其中約2300例患者達(dá)一年或一年以上，124例達(dá)2年或2年以上。關(guān)節(jié)炎上市前的臨床對(duì)照研究中的不良事件:在有安慰劑或陽性藥物對(duì)照的12項(xiàng)臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在

44、塞來昔布膠囊組是7.1%，在安慰劑組為6.1%。本品組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛(在接受本品治療的患者中分別為0.8%和0.7%)。安慰劑組0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為0.6%。關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2的不良事件表3顯示了在骨關(guān)節(jié)炎(OA)或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者中進(jìn)行的12個(gè)含安慰劑和/或陽性藥物組的臨床對(duì)照研究中所有塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2的不良事件(不論是否與治療有無因果關(guān)系)。由于這12項(xiàng)試驗(yàn)的研究期限不同，這些試驗(yàn)中的患者使用藥物的時(shí)間不同，所以從這些百分?jǐn)?shù)中不能得到累積發(fā)生率。表3:  塞來昔布

45、膠囊安慰劑萘普生布洛芬雙氯芬酸  (100-200mg 每日兩次或 200mg QD) 500mg每日兩次800 mgTID75mg每日兩次 (N=4146)(N=1864)(N=1366)     (N=387)(N=345)                          

46、                                                  

47、           胃腸道       腹痛4.1%2.8%7.7%9.0%9.0%                    腹瀉5.6%3.8%5.3%9.3%5.8%    消化不良8.8%6.2%12.2%10.9%12.8

48、%  胃腸脹氣2.2%1.0%3.6%4.1%3.5%                      惡心3.5%4.2%6.0%3.4%6.7%                     全身  背痛2.

49、8%3.6%2.2%2.6%0.9%  周圍水腫2.1%1.1%    2.1%1.0%3.5%  意外損傷2.9%2.3%3.0%2.6%3.2%  中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)  頭暈2.0%1.7%2.6%1.3%2.3%    頭痛15.8%20.2%14.5%15.5%15.4% 精神 失眠2.3%2.3%2.9%1.3%1.4% 呼吸       咽炎2.3%1.1%1.7%1.6%2.6% 鼻炎2.0%1.3%2

50、.4%2.3%0.6% 鼻竇炎5.0%4.3%4.0%5.4%5.8% 上呼吸道感染8.1%6.7%9.9%9.8%9.9% 皮膚 皮疹2.2%2.1%2.1%1.3%1.2%以下為不論是否與治療有因果關(guān)系，發(fā)生率小于2%(0.1-1.9%)的不良事件(患者服用塞來昔布膠囊100-200mg每日兩次或200mg每日一次)胃腸道系統(tǒng):便秘、憩室炎、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔疝、黑糞癥、口干、口腔炎、里急后重、牙齒不適、嘔吐心血管系統(tǒng):高血壓加重、心絞痛、冠狀動(dòng)脈病變、心肌梗塞全身性:敏感癥加重、過敏反應(yīng)、衰弱、胸痛、非特定

51、囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、面部潮紅、感冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛免疫系統(tǒng)疾病:單純性皰疹、帶狀皰疹、細(xì)菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系統(tǒng)念珠菌病、中耳炎中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng):腿抽筋、張力亢進(jìn)、感覺遲鈍、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺異常、眩暈女性生殖系統(tǒng):乳腺纖維腺瘤、乳腺腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道流血、陰道炎男性生殖系統(tǒng):前列腺疾病聽力和前庭:失聰、聽力失常、耳痛、耳鳴心率和心律:心悸、心動(dòng)過速肝膽系統(tǒng):肝功能異常、ALT升高、AST升高代謝和營(yíng)養(yǎng):BUN升高、CPK升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、低鉀血癥、F非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、

52、體重增加肌肉骨骼:關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、滑膜炎、腱炎血小板(出凝血)淤癍、鼻出血、血小板增多精神病學(xué):厭食、焦慮、食欲增強(qiáng)、憂郁癥、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡血液系統(tǒng):貧血呼吸系統(tǒng):支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎皮膚及其附屬器:禿發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮膚干糙、多汗、風(fēng)疹給藥部位病變:蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)特殊感覺:味覺錯(cuò)亂泌尿系統(tǒng):蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染視力:視覺模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼以下為不論是否與治療有因果關(guān)系，發(fā)生率&

53、lt;0.1%的其它非常罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(在服用本品患者中，下列嚴(yán)重不良事件極少發(fā)生。僅見于上市后病例報(bào)道的用斜體字表示。)心血管系統(tǒng):暈厥、充血性心衰、心室顫動(dòng)、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎、脈管炎、深靜脈血栓胃腸道系統(tǒng):小腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、出血性大腸炎、食道穿孔、胰腺炎、腸梗阻肝膽系統(tǒng):膽石癥、肝炎、黃疸、肝衰竭血液和淋巴系統(tǒng):血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少代謝:低血糖神經(jīng)系統(tǒng):共濟(jì)失調(diào)、自殺腎臟:急性腎衰、間質(zhì)性腎炎皮膚:多型紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合癥、毒性表皮壞死全身性:膿毒血癥、猝死、過敏反應(yīng)、

54、血管性水腫CLASS研究中的安全性數(shù)據(jù):血液系統(tǒng)的事件:在該項(xiàng)研究中(見特別研究CLASS)，服用本品400mg每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4倍和2倍，是FAP的批準(zhǔn)劑量)的患者通過復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低(>2g/dL)的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸75mg每日兩次或布洛芬800mg每日三次的患者，分別為0.5%、1.3%和1.9%。無論是否同時(shí)服用ASA本品不良事件的發(fā)生率均較低。(見臨床藥理學(xué)血小板)。退出研究/嚴(yán)重不良事件(SAE):第9個(gè)月服用本品、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的Kaplan-Meier累積率分別為24

55、%、29%和26%。三個(gè)治療組之間嚴(yán)重不良事件(SAE，例如:導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況)的發(fā)生率，無論是否與藥物有因果關(guān)系均無差異，分別為8%、7%和8%。鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件:在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有1700例患者接受本品治療?？谇皇中g(shù)后疼痛研究中的所有患者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用本品的劑量最高達(dá)600mg/天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報(bào)道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽癥)。家族性腺瘤息肉對(duì)照試驗(yàn)中的不良事件:入選隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的83例家族性腺瘤息肉患者報(bào)告的不良事件與

56、在關(guān)節(jié)炎對(duì)照試驗(yàn)中報(bào)告的相似。在FAP試驗(yàn)中報(bào)告的唯一的新不良事件是腸吻合口潰瘍(不考慮因果關(guān)系)，在58例既往有腸手術(shù)史的患者中觀察到3例(一個(gè)是100mg每日兩次，兩個(gè)是400mg每日兩次)。【禁忌】 本品禁用于對(duì)塞來昔布過敏者。本品不可用于已知對(duì)磺胺過敏者。本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。在這些患者中已有非甾體類抗炎藥誘發(fā)的嚴(yán)重的(極少是致命)的過敏反應(yīng)報(bào)道(見警告-過敏反應(yīng)和注意事項(xiàng)-伴有哮喘)。本品禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛的治療(見注意事項(xiàng)-警告)?！咀⒁馐马?xiàng)】 警告心血管影響心血管血栓性事件長(zhǎng)期使用本品可能引起嚴(yán)

57、重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。在APC試驗(yàn)中，與安慰劑相比，本品400mg每日兩次，心源性死亡、心肌梗塞或中風(fēng)復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)為3.4(95%CI:1.4-8.5)，本品200mg每日兩次的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.5(95%CI:1.0-6.4)(見特別研究-腺瘤息肉研究)。所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括COX-2選擇性和非選擇性藥品，都可能有類似的風(fēng)險(xiǎn)。已知有心血管疾病或有心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)可能更大。為了使接受西樂葆治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)最小化，應(yīng)盡可能在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患

58、者也應(yīng)對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟。沒有一致的證據(jù)證明，使用NSAID所增加的嚴(yán)重心血管血栓性事件的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)因同時(shí)服用阿司匹林而減輕。同時(shí)使用阿司匹林和本品使嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)增加(見胃腸道警告)。在兩項(xiàng)大規(guī)模的、對(duì)照的臨床試驗(yàn)中使用其它的COX-2選擇性NSAID治療CABG手術(shù)后前10-14天的疼痛，發(fā)現(xiàn)心肌梗塞和中風(fēng)的發(fā)生率增加(見禁忌)。高血壓和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓攀利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSA

59、IDs)時(shí)，可能會(huì)影響這些治療的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品。在開始本品治療和整個(gè)治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。CLASS試驗(yàn)中，使用本品、布洛芬和雙氯芬酸治療的患者高血壓的發(fā)生率分別為2.4%、4.5%和2.5%(見特別研究-CLASS)。充血性心力衰竭和水腫一些服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫(見不良反應(yīng))。在CLASS研究中(見特別研究-CLASS)，服用本品400mg每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4倍和2倍，是FAP的批準(zhǔn)劑量)、布洛芬800mg每日三次和雙氯芬酸75mg每日兩次的患者第9個(gè)月

60、外周水腫的Kaplan-Meier累積率分別為4.5%、6.9%和4.7%。塞來昔布應(yīng)慎用于有體液潴留或心衰的患者。胃腸道(GI)影響胃腸道潰瘍，出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn):非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品，可引起嚴(yán)重的可能致命的胃腸道事件，包括胃、小腸或大腸的出血、潰瘍和穿孔。接受非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療的患者，這些不良反應(yīng)可以出現(xiàn)在任何時(shí)候，伴或不伴有征兆。每5例接受NSAID治療發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道不良事件的患者中僅有1例會(huì)出現(xiàn)癥狀。在CLASS試驗(yàn)中所有患者在第9個(gè)月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為0.78%，小劑量阿司匹林組為2.19%。第9月時(shí)，年齡大于和等于65歲患者的發(fā)生率為1.40

61、%，同時(shí)服用ASA為3.06%(見特別研究-CLASS)。長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)，在治療過程中發(fā)生嚴(yán)重胃腸道事件的可能性有增加的趨勢(shì)。但是，即使短期治療也不是沒有風(fēng)險(xiǎn)。既往有胃腸道潰瘍和出血史的患者使用非甾體抗炎藥(NSAIDS)時(shí)應(yīng)特別小心。既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)發(fā)生胃腸道出血的危險(xiǎn)性比沒有這些危險(xiǎn)因素的病人高10倍。增加使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療的患者胃腸道出血危險(xiǎn)的其他因素包括同時(shí)口服皮質(zhì)類固醇類藥物或抗凝劑，長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，吸煙，飲酒，老年和一般健康情況差。大部分致命的胃腸道事件的自發(fā)報(bào)告發(fā)生在老年和衰弱的患者，因此治療此類病人時(shí)應(yīng)特別小心。為使?jié)撛诘奈改c道危險(xiǎn)性最小化，盡可能使用在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量。醫(yī)生和患