結(jié)合雌激素軟膏-詳細(xì)說明書與重點(diǎn).docx

1、結(jié)合雌激素軟膏英文名：Conjugated Estrogens Cream漢語才并音：Jie He Ci Ji Su RuAN Gao【成份】本品主要成份為結(jié)合雌激素。結(jié)合雌激素是多種雌激素的混合物，采自天然來源，以水 溶性雌激素硫酸鈉鹽混合物的形式出現(xiàn)，含有孕馬尿液提煉物通常所含的成份。倍美力內(nèi)含 雌酮、馬烯雌酮和17a-氫馬烯雌酮，還含少量17a-雌二醇、馬蔡雌酮和17a-二氫馬荼 雌酮,均為其硫酸酯的鈉鹽?！拘誀睢勘酒窞槿閯┬突|(zhì)的白色或類白色軟音?！具m應(yīng)癥】本品適用于治療萎縮性陰道炎和外陰干皺?！疽?guī)格】lg : 0.625mg【用法用量】根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，每天0.5-2克，陰道內(nèi)給藥。

2、盡可能選用能夠改善癥狀的最低劑量。 該陰道軟膏應(yīng)該短期、周期性使用，如：連續(xù)使用3周，停用1周。對于癥狀特別明顯的患 者，可以首先接受短期口服治療（如結(jié)合雌激素0.625毫克/天，十天左右），以便使陰道粘 膜能夠適應(yīng)軟膏涂敷。應(yīng)該接受醫(yī)師定期隨訪，以判斷是否應(yīng)調(diào)整劑量或是否仍有繼續(xù)接受 治療的必要。給藥器使用說明：1. 打開軟管蓋。2.將給藥器末端旋到軟管上。3.輕輕擠壓軟管底部使給藥器內(nèi)軟膏達(dá)到 處方劑量。根據(jù)給藥器上的標(biāo)記掌握正確劑量。4.從軟管上旋下給藥器。5.仰臥收起雙膝。 施用藥物，輕輕將給藥器插入陰道深處向下推活塞至原位。清潔：從給藥器中取下活塞，用 軟性肥皂和溫水沖洗。不要煮沸或

3、用熱水沖洗?！静涣挤磻?yīng)】在WHI單用雌激素組，對CHD的相對風(fēng)險(xiǎn)(RR0.95, 9596名義可信區(qū)間nCI 0.79- 1.16)總體上沒有顯著影響。在隨訪早期報(bào)告有CHD相對風(fēng)險(xiǎn)的輕度增加，隨時(shí)間推移消 失。對侵潤性乳腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)(RR0.80,95%nCI0.62-1.04)成結(jié)直腸癌的相對風(fēng)險(xiǎn)(RR1.08, 95%nCI0.75-1.55)未報(bào)告有顯著影響。使用雌激素與中風(fēng)(RR1.37, 95%nCI. 1.09-1.73)和 深靜脈血栓(DVT) (RR1.47, 95%nCll,06-2.06)風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加有關(guān),PE的相對 風(fēng)險(xiǎn)(RR1.37, 95%nCI, 0.

4、90-2.07)沒有顯著增加。使用報(bào)雌激素報(bào)告髓部骨折(RR0.61, 95%nCI0.41-0.91),脊椎骨折(RR0.62, 95%nCI, 0.42-0.93)全部骨折(RR0.70. 95%nCI0.63- 0.79)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。單獨(dú)使用雌激素沒有報(bào)告對其他原因所致死亡的顯著影響(RR1.08, 95%nCI0.88-1.32)或?qū)偟乃劳雎曙L(fēng)險(xiǎn)的顯著影響(RR1.04, 95%nCI0.88-1.22) o對多項(xiàng)觀 察和多項(xiàng)比較沒有校正可信區(qū)間。a對多項(xiàng)觀察和多項(xiàng)比較未校正名義可信區(qū)間。b結(jié)果依據(jù)的是平均隨訪7.1年后集中確證的數(shù)據(jù)。c結(jié)果依據(jù)的是平均隨訪6.8年后的數(shù)據(jù)。d除外

5、由乳腺癌或結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸癌，肯定/可能CHD, PE,或腦血管疾病引起的全 部死亡。平均隨訪7.1年后，來源于單用雌激素亞組的CHD事件最終確證結(jié)果沒有報(bào)告單用CEE 女性較安慰劑組，在主要CHD事件(非致死性心肌梗塞，無癥狀心肌梗塞和冠心病死亡) 上存在總體差異。雌激素加孕激素組研究也被提前中止。根據(jù)事先規(guī)定的中止原則，平均隨訪5.2年的治 療后，乳腺癌和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加在當(dāng)時(shí)超過了特定的益處(如結(jié)腸直腸癌和髓部骨折 的減少)。WHI雌激素加孕激素亞組研究包括了 16608名婦女(年齡50-79,平均63歲； 83.9%為白人6.8%為黑人5.4%為西班牙人，3.9%為其他)，平均隨訪

6、5.6年，結(jié)果如表2所 示。這些結(jié)果反映了平均隨訪5.6年后集中確證的數(shù)據(jù)。WHI雌激素加孕激素組研究，CHD風(fēng)險(xiǎn)增加與聯(lián)合激素治療有關(guān)系(RR1.24, 95%nCll,00-1.54)o這種風(fēng)險(xiǎn)增加在研究的第一年最為明顯(RR1.81, 9596nCll.O9-3.Ol) 聯(lián) 合激素治療婦女中侵潤性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(RR1.24, 95%nCll.01-1.54)增加。本亞組研究還報(bào)告 了一下疾病的相對風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，全部中風(fēng)(RR1.31, 95%nCll,02-1.68),缺血性中風(fēng)(RR1.44, 95%nCll,09-1.90), DVT (RR1.95, 95%nCll.43-2.67)

7、來和 PE (RR2.13, 95%nCll.45-3.11) 0 3年后發(fā)現(xiàn)雌激素加孕激素與安慰劑相比增加骨密度(3.7%對0.14%, P0.01)o以下疾病的 相對風(fēng)險(xiǎn)顯著下降與使用雌激素加孕激素有關(guān)，髓部骨折(RR0.67, 95%nCI0.47-0.96).脊 椎骨折(RR0.65, 95%nCI0.46-0.92),前臂/手腕骨折(RR0.71, 95%nCI0.59-0.85)和全部骨 折(RR0.76, 9596nCI0.69-0.83)。雌激素加孕激素與侵潤性結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)明顯下降有關(guān)(RR0.56, 95%nCI0.38-0.81), 盡管聯(lián)合激素使用者診斷出結(jié)腸直腸癌，且

8、疾病處于比較晚期。附加分析顯示聯(lián)合激素替代 與安慰劑相比子宮內(nèi)膜癌(RR0.81, 95坂nCI0.48-l.36)或?qū)m頸癌(RR1.44, 9596nCI0.47-4.42) 的相對風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著性差異。平均隨訪5.2年之后，雌激素加孕激素亞組沒有報(bào)告對其他原 因所致死亡的顯著影響(RR0.92,95%nCI0.74-1.14)或?qū)偟乃劳雎曙L(fēng)險(xiǎn)的顯著影響(RR0.98, 95%nCI0.82-1.18)o多項(xiàng)觀察和多項(xiàng)比較未校正可信區(qū)間。a結(jié)果是基于集中確證的數(shù)據(jù)。致死性數(shù)據(jù)并非是確證的數(shù)據(jù)；然而，關(guān)于各組所有 原因的死亡，隨訪5.2年時(shí)的數(shù)據(jù)并沒有差異(RR0.98. 95%nCI0.82

9、-1.18)ob名義可信區(qū)間未對多重觀察和多重比較進(jìn)行校正。c包括轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移性乳腺癌(除原位乳腺癌以外)婦女健康行動記憶研究：婦女健康行動記憶研究(WHIMS), WHI的一項(xiàng)附屬研究，一 組人群為4532名65-79歲婦女隨機(jī)分配到CEE加MPA (每天0.625mg/2.5mg)或安慰劑 組。WHIMS的第二人群組為2947名65-79歲子宮切除婦女，隨機(jī)分配接受CEE (每天 0.625mg)或安慰劑。平均隨訪4年后，雌激素加孕激素組與安慰劑相比，報(bào)告的可能性癡 呆的相對風(fēng)險(xiǎn)為2.05 (95%C11.21-3.48)。在單用雌激素組，平均隨訪5.2年后，與安慰劑相 比，報(bào)告的可能性癡

10、呆的相對風(fēng)險(xiǎn)為1.49 (95%C10.83-2.66)。按照WHIMS方案中所計(jì)劃的 將兩個(gè)人群的數(shù)據(jù)匯總后，報(bào)告的可能性癡呆總的相對風(fēng)險(xiǎn)為1.76 (95%C11.19-2.60)。因?yàn)?該研究是在65-79歲年齡段的婦女中進(jìn)行的，這些結(jié)果是否適用于比較年輕的絕經(jīng)后婦女 尚不清楚。(見注意事項(xiàng)-警告，癡呆)【藥理毒理】內(nèi)源性雌激素主要是促成女性生殖系統(tǒng)及第二性征的發(fā)育和維持。盡量循環(huán)雌激素處在 一個(gè)代謝轉(zhuǎn)換的動態(tài)平衡中，但是雌二醇是人類細(xì)胞內(nèi)主要的雌激素，并且在受體水平上比 它的代謝產(chǎn)物雌酮和雌三醇更有效。在月經(jīng)周期正常的成年婦女，卵泡是雌激素的主要來源，每天分泌70至500mcg的雌 二

11、醇，其分泌量取決于所處的月經(jīng)周期。絕經(jīng)后，內(nèi)源性雌激素主要由腎上腺皮質(zhì)分泌的雄 烯二酮轉(zhuǎn)換產(chǎn)生，雄烯二醇在外圍組織中轉(zhuǎn)換成雌酮。因此，在絕經(jīng)后婦女，雌酮和其結(jié)合 硫酸鹽形式硫酸雌酮，是最主要的循環(huán)雌激素。在對雌激素有應(yīng)答的組織中，雌激素通過與核受體相結(jié)合發(fā)揮作用，目前，己經(jīng)明確有 兩種雌激素受體。在不同的組織，這些受體的分布比例不同。循環(huán)雌激素通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)垂體促性腺激素-黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH) 的分泌。在絕經(jīng)后婦女，雌激素可降低這些升高的促性腺激素水平。致癌、致畸變和生殖能力損害：長期持續(xù)使用天然或合成雌激素，在某些動物種類，會增 加乳腺、子宮、宮頸、陰道、睪丸和肝臟癌

12、變的幾率?！舅幋鷦恿W(xué)】吸收：結(jié)合雌激素可溶于水，從藥物釋放后，可以很好的經(jīng)皮膚、粘膜和胃腸道吸收。分布：外源性雌激素的分布與內(nèi)源性雌激素相似。雌激素在體內(nèi)分布廣泛并且通常發(fā)現(xiàn) 在激素的靶器官濃度較高。血液中循環(huán)的雌激素大部分與性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)和白 蛋白結(jié)合。代謝：外源性雌激素的代謝方式與內(nèi)源性激素相同。循環(huán)中的雌激素處在代謝轉(zhuǎn)換的動 態(tài)平衡中。這些轉(zhuǎn)換主要在肝臟進(jìn)行。雌二醇和雌酮可以相互轉(zhuǎn)換、二者又都可以轉(zhuǎn)換成雌 三醇、雌三醇是主要的經(jīng)尿代謝的產(chǎn)物。雌激素也有腸肝循環(huán)，在肝臟以硫酸鹽和葡萄糖醛 酸結(jié)合，這些結(jié)合物隨膽汁分泌到小腸，在腸道水解后又重吸收，在絕經(jīng)后婦女中，相當(dāng)大 的一

13、部分循環(huán)雌激素以共輒硫酸鹽的形式分布，尤其是雌酮硫酸鹽，作為一個(gè)循環(huán)貯存器, 可形成更有活性的雌激素。排泄：雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸鹽結(jié)合物的形式通過尿排泄。 特殊人群：沒有在特殊人群中進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，包括有肝腎功能不全的病人。【藥物相互作用】結(jié)合馬雌激素和醋酸甲羥孕酮的藥物相互作用的研究資料表明該二藥同時(shí)使用時(shí)，不改 變它們的藥物動力學(xué)性質(zhì)。尚未開展結(jié)合馬雌激素與其他藥物的相互作用研究。體內(nèi)外研究表明結(jié)合馬雌激素的一個(gè)成份170.雌二醇部分是由細(xì)胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代謝，所以CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑(例如：苯巴比妥、苯妥英、利福平和地塞米松) 可以降低17

14、陽雌二醇的血漿濃度。導(dǎo)致雌激素作用降低和/或子宮出血狀態(tài)的改變。CYP3A4 抑制劑(例如：西咪替丁，紅霉素和酮康哇)可增加17阡雌二醇的血漿濃度，而可能產(chǎn)生 副作用。免疫系儻乳Bl癌、卵臬癌、乳JB纖憧囊性變, 子宮內(nèi)ffiffi.肝臟曲管腐增大：暮麻疹、H管神經(jīng)性水腫1過敏反應(yīng)|代謝和心成檢童反應(yīng)過嫉性/過敏樣反應(yīng)1不耐受： 隘形iStft不耐受1 心凱模Mb體重變化（mia或降低1 甘油三18堪加；內(nèi)分15血壓升高； 奇春期早IBh良性和括囊腫和息肉生殖K統(tǒng)和乳房突破性出也/點(diǎn)滴出血：衣厲痛瘠、壓曬、增大、滋液,外明用ifi使用郭位不iS包括，燒灼、剌痛和生殖ig瘙律：陰道激液； 大 1

15、子古內(nèi)膜增生1族除那央可，頭痛i偏頭痛：紫次：nifi.骨瞥和箱神律胃腦血管意外/中風(fēng),美黃瘤，小場隹享，性欲改變,悟飲異富：母整： 癡呆；金費(fèi)性疾痹和治藥m位情況 也財(cái)I度下鮑侃俞#血栓形成；眠發(fā).多毛癥：ff；皮疹；多形性虹斑，站節(jié)性紅JL用奏疾??；惑染性黃慈：B&： 55【禁忌】本品不應(yīng)用于有以下任一情況的個(gè)體：1. 診斷不明的生殖器宜異常出血。2. 已知、懷疑或曾患乳腺癌。3. 已知或懷疑雌激素依賴的腫瘤。4. 活動性深靜脈血栓、肺栓塞或有此類病史。5. 活動性或新近發(fā)生的（如過去的一年內(nèi)）動脈血栓栓塞疾?。ㄈ缰酗L(fēng)、心肌梗塞）。6. 肝功能不全或肝功能檢查不能恢復(fù)到正常的肝臟疾病。7.

16、 本品不能用于已知對其成份有過敏反應(yīng)的病人。8. 已知或懷疑妊娠，本品沒有用于孕婦的適應(yīng)癥。妊娠期間意外使用了含有雌激素和孕 激素的口服避孕藥的婦女，可能不增加或不太可能增加孩子出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)?！咀⒁馐马?xiàng)】A,警告1.一般警告雌激素替代治療（ERT）和激素替代治療（HRT）與某些癌癥和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相 關(guān)。如果在有完整子宮的婦女中使用非對抗的雌激素，與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。ERT或HRT不應(yīng)或繼續(xù)用于預(yù)防心血管疾病或癡呆。必須經(jīng)常認(rèn)真權(quán)衡ERT和HRT的利弊。包括考慮治療繼續(xù)時(shí)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素 單獨(dú)使用或與孕激素聯(lián)合使用，需在權(quán)衡婦女個(gè)體治療目標(biāo)和風(fēng)險(xiǎn)的情況下，使用最低有效 劑量和

17、最短療程。結(jié)合雌激素軟膏使用后可發(fā)生全身吸收。因此，應(yīng)該注意與口服結(jié)合馬雌激素治療有關(guān) 的警告、注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)。2. 心血管風(fēng)險(xiǎn)雌激素替代治療（ERT）與中風(fēng)和深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)（DVT）的增加相關(guān)。激素替代治療（HRT）與心肌梗塞（Ml）、中風(fēng)、靜脈血栓形成和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)增 加相關(guān)。應(yīng)密切觀察有血栓疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者。a. 中風(fēng)在WHI的單用雌激素研究亞組中，報(bào)告單用雌激素婦女與安慰劑組相比，中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增 加有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（每10000人-年45例對33例）。在第一年里就可觀察到風(fēng)險(xiǎn)增加并持 續(xù)下去。在WHI雌激素/孕激素亞組中，報(bào)告使用雌激素/孕酮婦女與安慰劑組相比，中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn) 增加有統(tǒng)計(jì)

18、學(xué)顯著性（31例對24每10000人-年）。第一年后就可觀察到風(fēng)險(xiǎn)增加并持續(xù)下 去。b. 冠心病在WHI單用雌激素亞組研究中，單用雌激素婦女與安慰劑組相比，未報(bào)告總體上對冠 心?。–HD）事件（定義為非致死性心肌梗塞、無癥狀心肌梗塞或因CHD死亡）的影響。在WHI雌激素加孕激素亞組研究中，接受雌激素/孕激素聯(lián)合治療婦女與接受安慰劑婦 女比較，未報(bào)告冠心?。–HD）事件的風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加（分別為每10000 A - 年39對33例）。在第一年顯示相對風(fēng)險(xiǎn)增加，第2至5年報(bào)道相對風(fēng)險(xiǎn)有降低的趨勢。在確診為心臟病的絕經(jīng)后婦女（n=2, 763.平均年齡66.7歲）中進(jìn)行的一項(xiàng)二級預(yù)防 心血

19、管疾病的對照臨床試驗(yàn)（心臟和雌/孕激素治療研究：HERS研究），并未證明口服結(jié)合 馬雌激素加醋酸甲羥孕酮聯(lián)合用藥對心血管有益。平均隨訪4.1年，口服結(jié)合馬雌激素加醋 酸甲羥孕酮未能降低絕經(jīng)后冠心病婦女的冠心病事件的總發(fā)生率在第一年，激素治療組相 對于安慰劑組發(fā)生CHD的事件增加，但隨后幾年并未出現(xiàn)此現(xiàn)象。c.靜脈血栓栓塞WHI單用雌激素研究中，據(jù)報(bào)道使用結(jié)合馬雌激素的婦女靜脈血栓栓塞（深靜脈血栓 DVT和肺栓塞PE）風(fēng)險(xiǎn)增加（每10000人-年30對22）,雖然只有深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加具 有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（每10000人-年23對15）。在前兩年就觀察到VTE風(fēng)險(xiǎn)的增加。在WHI雌激素加孕激素亞組

20、研究中（見【臨床試驗(yàn)】），報(bào)告使用雌激素/孕酮婦女中， 靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為安慰劑婦女2倍以上（每10000人-年35對17）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 顯著性。深靜脈血栓（26例對13例每10000人-年）和肺栓塞（18例對8例每10000人- 年）的風(fēng)險(xiǎn)也顯示增加，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。第一年就觀察到此風(fēng)險(xiǎn)增加并持續(xù)下去?？赡?的話，在接受可能會導(dǎo)致血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)前至少4-6周或長期臥床期間，應(yīng)停用雌 激素3. 惡性腫瘤a. 子宮內(nèi)膜癌有完整子宮的婦女單用雌激素與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。據(jù)報(bào)道單用雌激素婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)是不使用雌激素者的2-12倍，并且與使用 雌激素的時(shí)間和劑量有關(guān)。大多數(shù)

21、研究表明使用雌激素不足一年時(shí)，與使用雌激素相關(guān)的子 宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯增加。最大風(fēng)險(xiǎn)似乎與長期用藥有關(guān)；使用5-10年以上者，風(fēng)險(xiǎn)增 加15-24倍，并且這種風(fēng)險(xiǎn)在停止雌激素治療后還至少維持8-15年。尚未證明在子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)方面，等價(jià)劑量的天然雌激素和合成雌激素的差異。已表明 在雌激素替代治療中增加孕激素可以降低子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)。子宮內(nèi)膜增生可能是子宮內(nèi) 膜癌的先兆病變（見【注意事項(xiàng)】-有子宮的婦女應(yīng)加用孕激素）。一組WHI研究（見【臨床試驗(yàn)】）表明，平均用藥5.6年后，雌激素/孕激素聯(lián)合組子宮 內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)程度與安慰劑組相比未見增加。對所有聯(lián)合使用雌激素/孕激素的婦女進(jìn)行臨床監(jiān)測是十分

22、重要的。對所有診斷不明的 持續(xù)或反復(fù)的陰道異常出血的患者要采用適當(dāng)?shù)脑\斷措施，包括有指征時(shí)進(jìn)行子宮內(nèi)膜活 檢，除外惡性的可能。b. 乳腺癌在一些研究中報(bào)道，使用ERT和HRT與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。WHI單用雌激素亞組研究中，經(jīng)過平均7.1年的隨訪，CEE （每天0.625mg）與侵潤性 乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加沒有關(guān)系（RR0.80, 95%nCI0.62-1.04）oWHI雌激素加孕激素亞組中，平均隨訪5.6年后，報(bào)告有侵潤性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加（RR1.24, 95%nCll.01-1.54）；雌孕激素聯(lián)合組中發(fā)現(xiàn)的侵潤性乳腺癌比安慰劑組中發(fā)現(xiàn)的大，診斷時(shí) 分期也較晚。雌孕激素組與安慰劑組的絕對風(fēng)險(xiǎn)分別為

23、41對33例每10000人-年。轉(zhuǎn)移病 灶罕見，組間沒有明顯差異。其他預(yù)后因素如組織學(xué)分型，分級和激素受體狀況等在組間沒 有明顯差異。流行病學(xué)研究報(bào)告使用雌激素或雌激素加孕激素進(jìn)行激素治療幾年的婦女乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) 增加。風(fēng)險(xiǎn)隨使用時(shí)間而增加，并似乎在停止治療5年后逐漸恢復(fù)到基線水平。這些研究還 提示使用雌孕激素聯(lián)合治療比單獨(dú)使用雌激素乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高，而且風(fēng)險(xiǎn)的增加更早表現(xiàn)出 來。評價(jià)不同HRT配方的研究，無論雌激素/孕激素成份、劑量、方案和給藥途徑，均沒有 顯示出乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的顯著差異。根據(jù)流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)從未使用過HRT的婦女，每1000名婦女有32名在50- 65歲間診斷出乳腺癌。在100

24、0名正在或近期使用單獨(dú)雌激素治療的婦女中，從50歲開始 使用5年和10年，預(yù)計(jì)至65歲時(shí)診斷出的乳腺癌分別增加1.5和5。使用雌激素加孕激素 聯(lián)合治療者的相應(yīng)數(shù)字分別是6和19。有報(bào)告指出單用雌激素或使用雌激素加孕激素導(dǎo)致需要進(jìn)一步評估的異常乳腺攝片增 加。c.卵巢癌在一些流行病學(xué)研究中，使用單獨(dú)雌激素產(chǎn)品，尤其是使用達(dá)10年或更長時(shí)間，與卵 巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。其他流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)這樣的相關(guān)性。WHI數(shù)據(jù)分析提示雌激素加孕 激素治療可能增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。4. 癡呆婦女健康行動記憶研究（MHIMS）, WHI的一項(xiàng)附屬研究，一個(gè)人群組為4532名65- 79歲婦女，隨機(jī)分配到CEE加MPA （每

25、天0.625mg/2.5mg）組或安慰劑組，第二個(gè)人群組 為2947名65-79歲子宮切除婦女，隨機(jī)分配到CEE （每天0.625mg）或安慰劑組，平均隨 訪4年后，雌激素加孕激素組與安慰劑組相比，報(bào)告的可能性癡呆的相對風(fēng)險(xiǎn)為2.05 （95%C11.21-3.48）。在單用雌激素組，平均隨訪5.2年后，與安慰劑相比，報(bào)告的可能性癡 呆的相對風(fēng)險(xiǎn)為1.49 （95%C10.83-2.66）。依WHIMS計(jì)劃方案匯總兩組數(shù)據(jù)后，有報(bào)道可能 性癡呆總體相對風(fēng)險(xiǎn)為1.76 （95%C11.19-2.60）。因?yàn)樵撗芯渴窃?5-79歲的婦女中進(jìn)行的，這些結(jié)果是否適用于較年輕的絕經(jīng)后婦女 還不清楚（見老

26、年用藥）。5. 妊娠期間的影響妊娠期間不應(yīng)使用雌激素（見禁忌和孕婦及哺乳期婦女用藥）06. 膽囊疾病已有報(bào)道，對于接受ERT/HRT的絕經(jīng)后婦女需要進(jìn)行外科手術(shù)治療的膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn) 增加2-4倍。7. 視覺異常有報(bào)道使用雌激素者發(fā)生視網(wǎng)膜血管血栓形成，如果突然出現(xiàn)部分或全部視覺喪失，或 出現(xiàn)突發(fā)性眼球突出、復(fù)視或偏頭痛，應(yīng)終止用藥，并接受仔細(xì)檢查，如果檢查發(fā)現(xiàn)視神經(jīng) 乳頭水腫或視網(wǎng)膜血管病變，應(yīng)立即停止使用雌激素。B.一般注意事項(xiàng)1. 體格檢查在開始或恢復(fù)ERT/HRT前，應(yīng)完整地采集患者的病史和家族史，并進(jìn)行全身體格檢查 和婦科檢查，注意禁忌和警告，開始治療前應(yīng)除外妊娠，對接受ERT/HRT

27、婦女，應(yīng)定期進(jìn) 行檢查，并認(rèn)真評估利弊。2. 體液潴留因?yàn)榇?孕激素會在一定程度上引起體液潴留，可能受這一因素影響的患者，如有心、 腎功不全，如果處方雌激素，應(yīng)該仔細(xì)觀察。3. 高甘油三酯血癥已患高甘油三酯血癥患者采用雌激素治療有血漿甘油三酯大幅升高導(dǎo)致胰腺炎的罕見 報(bào)告，故這些婦女應(yīng)慎用。在雌激素或者激素替代治療過程中，對已患高甘油三酯血癥婦女 要密切隨訪。4. 肝功能不全對肝功能不全患者，雌激素/孕激素的代謝很差。5. 有膽汁淤積性黃疽病史對于與既往雌激素使用相關(guān)的膽汁郁積性黃疸或與妊娠相關(guān)的膽汁郁積性黃疸病史的 患者應(yīng)慎用。如復(fù)發(fā)，應(yīng)停止激素用藥。6. 有子宮的婦女應(yīng)加用孕激素研究表明，

28、在使用雌激素的周期內(nèi)，添加孕激素10天或10天以上，或者每天與雌激素 一起服用孕激索，與單獨(dú)使用雌激素相比，子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生率降低。子宮內(nèi)膜增生可能 是子宮內(nèi)膜癌的先兆病變。在一組WHI研究中（見臨床試驗(yàn)）,用雌激素/孕激素平均治療5.2年后，與安慰劑相 比，其子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)并未增加。然而，比起單用雌激素治療，雌/孕激素聯(lián)合使用也可能存在風(fēng)險(xiǎn)。包括：（a）可能增 加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)；（b）對脂蛋白代謝的不良作用（如，降低高密度脂蛋白（HDL）,升高低 密度脂蛋白（LDL）和（c）葡萄糖耐量損害。7. 血壓升高據(jù)少量案例報(bào)道，雌激素替代治療期間,血壓明顯升高可能是由于對雌激素的特異反應(yīng)。 在一項(xiàng)大

29、規(guī)模的、隨機(jī)的、安慰劑對照的臨床實(shí)驗(yàn)中，沒有發(fā)現(xiàn)雌激素治療對血壓的影響。 使用雌激素期間，應(yīng)該定期檢查血壓。8. 其他的惡化情況雌激素/激素替代治療會引起下述疾病的惡化，包括哮喘、癲癇、偏頭痛、糖尿病、咋 琳癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及肝血管瘤等等，有上述癥狀的婦女患者應(yīng)慎用。HRT/ERT會加重子宮內(nèi)膜異位。對于子宮切除的婦女，如果明確有子宮內(nèi)膜異位殘留， 有報(bào)道單用雌激素替代治療出現(xiàn)了惡性病變的病例，所以此類婦女應(yīng)加用孕激素聯(lián)合用藥。9. 低血鈣癥嚴(yán)重低血鈣癥的患者要慎用雌激素。10. 甲狀腺機(jī)能減退依賴甲狀腺素替代治療的患者可能需要加大甲狀腺素的劑量，保證其游離甲狀腺素的水 平保持在可接受范圍之

30、內(nèi)。（見注意事項(xiàng)-藥品/實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的相互作用）11. 子宮出血有些患者可能出現(xiàn)異常子宮出血（見注意事項(xiàng)-警告，子宮內(nèi)膜癌）。12. 乳膠避孕套據(jù)報(bào)道本品會減弱乳膠避孕套的作用。應(yīng)該考慮本品使乳膠或橡膠避孕套、隔膜或?qū)m頸 帽避孕效果減弱和導(dǎo)致失敗的作用。C. 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)對于絕經(jīng)后婦女外陰和陰道萎縮，用雌激素治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床反應(yīng)，從最低的治療劑量 開始。D. 藥品/實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的相互作用1 .加速凝血酶原時(shí)間，部分凝血酶原激酶時(shí)間和血小板時(shí)間；增加血小板數(shù)，增加了 II因子，VII因子抗原，VIII因子抗原，Mil凝血因子活性，IX, X, XII, VII-X因子復(fù)合物，II- VII-X因子合物

31、，和B-血栓球蛋白；降低了因子抗Xa抗凝血酶III水平，降低了抗凝血酶III 活性，增加纖維蛋白原含量和活性，增加了纖溶酶原抗原和活性。2 .升高的TBG導(dǎo)致循環(huán)中用蛋白結(jié)合碘（PBI）測定的總甲狀腺激素水平升高，增加了 T4 （用柱狀層吸或放免法）或T3 （放射性免疫法）。T3樹脂再攝取降低，反應(yīng)了 TBG的升 高。游離T4和游離T3濃度不變。甲狀腺素替代治療的患者可能需要更高劑量的甲狀腺激 素。3 .血清中其他的結(jié)合蛋白質(zhì)，如皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）、性腺激素結(jié)合球蛋白 （SHBG）的升高，分別導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇、性腺激素循環(huán)總量升高、游離激素濃度可能降低。其他血漿蛋白質(zhì)（血管緊張素原/

32、腎素底物、a-1-抗胰島素、血漿銅藍(lán)蛋白）可能增加。4 .血漿中HDL和HDL2膽固醇濃度升高，LDL膽固醇濃度降低，甘油三脂水平升高。5 .葡萄糖耐量損害。6. 對甲毗酮試驗(yàn)的反應(yīng)下降。【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品不應(yīng)用于懷孕婦女。使用雌激素可降低乳汁的質(zhì)量和數(shù)量。用藥母親的乳汁中可以檢測到雌激素。哺乳期婦 女不應(yīng)使用雌激素。【兒童用藥】盡管雌激素替代治療已經(jīng)被用于治療某些青春期發(fā)育遲緩的青少年來誘導(dǎo)青春期發(fā)育, 關(guān)于兒童患者的安全性和療效還沒有建立。青春期女孩接受雌激素治療，也能導(dǎo)致乳房過早 發(fā)育和陰道角質(zhì)化，并可能導(dǎo)致陰道流血。由于長時(shí)間的大劑量、重復(fù)給予雌激素會加速骨骼閉合，因此骨骼閉

33、合之前不應(yīng)開始激 素治療，以免危及骨骼的生長發(fā)育。如果患者在骨骼發(fā)育完成前使用雌激素，在服藥期間建 議定期監(jiān)控其對骨骼成熟度和骨骼中心的影響?！纠夏昊颊哂盟帯縒HI-單獨(dú)使用雌激素亞組研究中，全部受試者中，46%的受試者（n=4943）年齡是65 歲及以上，其中7.M （n=767）是75歲及以上。結(jié)合馬雌激素相對于安慰劑，小于75的老 人用藥后中風(fēng)的相對風(fēng)險(xiǎn)高于75歲成以上者。參加WHI結(jié)合馬雌激素加醋酸甲羥孕酮分項(xiàng)研究的全部受試者中，44% （n=7320）的 受試者年齡在65-74歲之間，而其中6.6% （n=1095）是75歲及以上（見臨床試驗(yàn)）在75 歲或以上的老人觀察到用藥后非致死性中風(fēng)和侵潤性乳腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)高于較年輕受試者。 75歲以上婦女中觀察到雌激素加孕激素組與安慰劑組相比，非致死性中風(fēng)和侵潤性乳腺癌 的風(fēng)險(xiǎn)增加，分別為每10000人-年75對24和每10