氫溴酸沃替西汀片說(shuō)明書(shū)

1、BRINTELLIX (vortioxetine)片，為口服使用美國(guó)初次批準(zhǔn)：2013 適應(yīng)證和用途BRINTELLIX是適用為重度抑郁癥(MDD)的治療(1,14)。劑量和給藥方法（1）推薦開(kāi)始劑量是10 mg口服給予每天1次不受食物影響(2.1) （2）當(dāng)耐受劑量應(yīng)增加至20 mg/day (2.1)。（3）對(duì)不能耐受較高劑量患者考慮5 mg/day (2.1)。（4）BRINTELLIX可突然停藥。 但是，建議如可能完全終止前1周15 mg/day或20 mg/day劑量減低至10 mg/day (2.3)。（5）在已知CYP2D6代謝差患者中最大推薦劑量為10 mg

2、/day(2.6)。劑型和規(guī)格可得到5 mg，10 mg，15 mg,和20 mg立即釋放BRINTELLIX片(3)。禁忌證（1）對(duì)vortioxetine或BRINTELLIX制劑任何組分超敏性(4)。（2）單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)：不要意向使用MAOIs與BRINTELLIX或停止用BRINTELLIX治療21天內(nèi)治療精神疾病。在一種MAOI停止14天內(nèi)不要意向使用BRINTELLIX治療精神疾病。此外，正在用利奈唑胺linezolid或靜脈亞甲藍(lán)methylene blue治療患者不要開(kāi)始BRINTELLIX (4)。（1）用5-HT能抗抑郁藥(SSRIs，SNRIs，和其他)，

3、包括用BRINTELLIX，兩者當(dāng)單獨(dú)用，但尤其是當(dāng)與其他5-HT能藥物共同給藥時(shí)曾報(bào)道5-HT綜合證(包括曲坦類藥物triptans，三環(huán)類抗抑郁藥tricyclic antidepressants，芬太尼fentanyl，鋰lithium，曲馬多tramadol，色氨酸，丁螺環(huán)酮buspirone，和圣約翰草St. John's Wort)。如果出現(xiàn)這種癥狀，終止BRINTELLIX和開(kāi)始支持治療。如果臨床上想要BRINTELLIX與其他5-HT藥物的同時(shí)使用，患者應(yīng)注意對(duì)5-HT綜合證潛在風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是治療開(kāi)始和劑量增加期間(5.2)。（2）用5-HT能抗抑郁藥治療(SSRIs

4、，SNRIs，和其他)可能增加異常出血的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)BRINTELLIX與非甾體抗炎藥(NSAIDs)，阿司匹林aspirin，或影響凝血其他藥物共同給藥時(shí)患者應(yīng)謹(jǐn)慎注意關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)增加(5.3)。（3）抗抑郁藥治療可出現(xiàn)躁狂/輕躁狂的激活。篩選躁郁癥患者(5.4)。（4）與抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合證(SIADH)可能伴發(fā)低鈉血癥(5.5) 不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率 5%和至少安慰劑率的2倍)是：惡心，便秘和嘔吐(6)。報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Takeda Pharmaceuticals電話1-877-TAKEDA-7(1-877-825-3327)或FDA電話1¬800-

5、FDA-1088或/medwatch. 藥物相互作用（1）CYP2D6的強(qiáng)抑制劑：當(dāng)強(qiáng)CYP2D6抑制劑(如，安非他酮bupropion，氟西汀fluoxetine，帕羅西汀paroxetine，或奎尼丁quinidine)被共同給藥減低BRINTELLIX劑量一半(2.6和7.3)。 （2）強(qiáng)CYP誘導(dǎo)劑：當(dāng)一種強(qiáng)CYP誘導(dǎo)劑(如，利福平rifampin，卡馬西平carbamazepine，或苯妥英鈉phenytoin)被共同給藥共14天以上考慮增加BRINTELLIX劑量。最大推薦劑量不應(yīng)超過(guò)原劑量3倍(2.7和7.3)。特殊人群中使用（1）妊娠：

6、根據(jù)動(dòng)物資料，BRINTELLIX可能致胎兒危害(8.1)。（2）哺乳母親：終止BRINTELLIX或終止哺乳(8.3)。完整處方資料1 適應(yīng)證和用途 1.1 重度抑郁癥BRINTELLIX適用為重度抑郁癥(MDD)的治療。在6項(xiàng)6至8周研究確定BRINTELLIX的療效(包括一項(xiàng)在老年人研究)和一項(xiàng)在成年中維持研究見(jiàn)臨床研究(14)。2 劑量和給藥方法2.1 對(duì)使用的一般指導(dǎo) 推薦開(kāi)始劑量是10 mg口服給予每天1次不受食物影響。耐受時(shí)劑量應(yīng)增加至20 mg/day，因?yàn)樵诿绹?guó)進(jìn)行的試驗(yàn)較高劑量顯示較佳治療作用。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中尚未評(píng)價(jià)20 mg/day以上劑量的療效和安

7、全性。對(duì)不能耐受較高劑量患者可考慮劑量下降至5 mg/day見(jiàn)臨床研究(14)。2.2 維持/繼續(xù)/延伸治療 一般同意重抑郁癥的急性發(fā)作應(yīng)被接著幾個(gè)月或更長(zhǎng)的持續(xù)藥理學(xué)治療。一項(xiàng)BRINTELLIX的維持研究顯示與安慰劑比較BRINTELLIX減低抑郁發(fā)作重復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)。2.3 終止治療 雖然BRINTELLIX可突然停藥，在安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)中BRINTELLIX 15 mg/day或20 mg/day的突然終止后患者經(jīng)受短暫不良反應(yīng)例如頭痛和肌肉緊張。為避免這些不良反應(yīng)，建議完全終止BRINTELLIX 15 mg/day或20 mg/day前1周劑量被減低至10 mg/da

8、y見(jiàn)不良反應(yīng)(6)。 2.4 患者轉(zhuǎn)至或轉(zhuǎn)自單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)意向治療精神疾病 為避免5-HT綜合證的風(fēng)險(xiǎn)，在一個(gè)MAOI意向治療精神疾病終止和開(kāi)始BRINTELLIX治療間應(yīng)至少間隔14天見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)。相反，停止BRINTELLIX 后開(kāi)始一種MAOI意向治療精神疾病應(yīng)允許間隔至少21天見(jiàn)禁忌證(4).2.5 BRINTELLIX與其他MAOIs例如利奈唑胺或亞甲藍(lán)的使用正在用利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)治療患者中不要開(kāi)始BRINTELLIX因?yàn)榇嬖?-HT綜合證的風(fēng)險(xiǎn)增加。在1例患者需要更迫切治療精神病情況，應(yīng)考慮其他干預(yù)措施包括住院見(jiàn)禁忌證(4)。&

9、#160;在有些情況中，1例患者早已接受BRINTELLIX治療可能需要用利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)迫切治療。如可接受的替代利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)治療不能得到和在一個(gè)特殊患者判斷權(quán)衡利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)治療的潛在獲益與5-HT綜合證的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)立即停止BRINTELLIX，和可給予利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)。應(yīng)監(jiān)視患者5-HT綜合證癥狀21天或直至利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)末次劑量后24小時(shí)，兩者那個(gè)先到。末次利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)劑量后24小時(shí)可恢復(fù)BRINTELLIX 治療見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)。通過(guò)非靜脈途徑給予亞甲藍(lán) (例如口服片或通過(guò)局部注射)或靜脈劑量遠(yuǎn)低于1 mg/kg 與BRINTELLIX的風(fēng)險(xiǎn)

10、不清楚。雖然臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識(shí)到與這類使用出現(xiàn)5-HT綜合證癥狀的可能性見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)。2.6 在已知CYP2D6代謝差患者或在用強(qiáng)CYP2D6抑制劑患者中使用BRINTELLIX 在已知CYP2D6代謝差患者中BRINTELLIX的最大推薦劑量10 mg/day。當(dāng)患者正在接受一種CYP2D6強(qiáng)抑制劑(如，安非他酮，氟西汀，帕羅西汀，或奎尼丁)同時(shí)減低BRINTELLIX的劑量一半。當(dāng)CYP2D6抑制劑被終止劑量應(yīng)增加原水平見(jiàn)藥物相互作用(7.3)。2.7 在用強(qiáng)CYP誘導(dǎo)劑患者中BRINTELLIX的使用 BRINTELLIX當(dāng)與一種強(qiáng)CYP誘導(dǎo)劑(如，利福平，

11、卡馬西平，或苯妥英鈉)共同給藥共大于14天考慮增加劑量。最大推薦劑量不應(yīng)超過(guò)原劑量3倍。當(dāng)誘導(dǎo)劑終止時(shí)在14天內(nèi)BRINTELLIX的劑量應(yīng)被減低至原劑量見(jiàn)藥物相互作用(7.3)。3 劑型和規(guī)格 可得到BRINTELLIX為立即釋放，膜包衣片規(guī)格如下： 5 mg：粉紅，杏仁狀雙凸薄膜衣片，一側(cè)凹刻“5”和另一側(cè)“TL” 10 mg：黃，杏仁狀雙凸薄膜衣片，一側(cè)凹刻“10”和另一側(cè)“TL”15 mg：橙，杏仁狀雙凸薄膜衣片，一側(cè)凹刻“15”和另一側(cè)“TL”20 mg：紅，杏仁狀雙凸薄膜衣片，一側(cè)凹刻“20”和另一側(cè)“TL”4 禁忌證對(duì)vortioxetine或制劑任何組分超敏

12、性。用BRINTELLIX治療患者中曾報(bào)道血管水腫。禁忌使用MAOI意向治療精神疾病與BRINTELLIX或用BRINTELLIX停止治療21天內(nèi)。因?yàn)?-HT綜合證的風(fēng)險(xiǎn)增加。還禁忌BRINTELLIX停止14天內(nèi)使用一種MAOI意向治療精神疾病見(jiàn)劑量和給藥方法(2.4)和警告和注意事項(xiàng)(5.2)。正在用MAOIs治療患者例如利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)，也禁忌開(kāi)始用BRINTELLIX因?yàn)?-HT綜合證的風(fēng)險(xiǎn)增加見(jiàn)劑量和給藥方法(2.5)和警告和注意事項(xiàng)(5.2)。5 警告和注意事項(xiàng)5.1 臨床惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn) 有重度抑郁癥(MDD)成年和兒童患者，可能經(jīng)受其抑郁惡化和/或出現(xiàn)自殺觀念和行

13、為或行為不尋常變化，不論他們是或否用抗抑郁藥，而此風(fēng)險(xiǎn)可能持續(xù)直至顯著緩解。自殺是抑郁和某些其他精神疾病已知的風(fēng)險(xiǎn)，和這些疾病本身是自殺最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。一直被長(zhǎng)期關(guān)注，但是，在某些患者中，在治療早期，抗抑郁藥可能有誘發(fā)抑郁惡化和出現(xiàn)自殺的作用。在兒童，青少年，和年青成年中(年齡18至24)有MDD和其他精神疾病中抗抑郁藥短期安慰劑-對(duì)照研究的合并分析(選擇性5-HT再攝取抑制劑SSRIs和其他)顯示這些藥物增加自殺想法和行為的風(fēng)險(xiǎn)。在超過(guò)24歲成年中短期研究用抗抑郁藥與安慰劑比較不顯示自殺的風(fēng)險(xiǎn)增加；年齡65和以上成年中抗抑郁藥與安慰劑比較有減少趨勢(shì)。在有MDD，強(qiáng)迫癥(OCD)，或其他精神疾病

14、兒童和青少年包括總共9個(gè)抗抑郁藥24項(xiàng)短期研究超過(guò)4,400例患者安慰劑-對(duì)照研究的合并分析。在有MDD或其他精神疾病成年包括總共11個(gè)抗抑郁藥的295項(xiàng)短期研究(中位時(shí)間2個(gè)月)超過(guò) 77,000例患者安慰劑-對(duì)照研究的合并分析。藥物之中自殺的風(fēng)險(xiǎn)有相當(dāng)大變異，但是在幾乎所有被研究藥物中在較年青患者中呈增加趨勢(shì)?？缭讲煌m應(yīng)證絕對(duì)自殺的風(fēng)險(xiǎn)存在差異，在MDD發(fā)生率最高。但是風(fēng)險(xiǎn)差別(藥物相比安慰劑)在年齡層內(nèi)和跨域適應(yīng)證相對(duì)穩(wěn)定。在表1提供這些風(fēng)險(xiǎn)差別(每1000例被治療患者藥物-安慰劑自殺差別數(shù))。在任何兒童研究無(wú)自殺發(fā)生。在成年研究有自殺，但是數(shù)量不夠充分不能得到關(guān)于藥物對(duì)自殺影響的任何

15、結(jié)論。不知道延伸至長(zhǎng)期使用是否有自殺風(fēng)險(xiǎn)，即，超過(guò)幾個(gè)月。但是，從安慰劑-對(duì)照維持研究有大量證據(jù)表明有抑郁成年使用抗抑郁藥可能延緩抑郁再發(fā)生所有正在用抗抑郁藥對(duì)任何適應(yīng)證治療的患者應(yīng)被監(jiān)視適當(dāng)?shù)睾蛧?yán)密觀察臨床惡化，自殺，和行為的不尋常變化，尤其是藥物治療療程開(kāi)始幾個(gè)月期間，或在劑量改變時(shí)，或增加或減低時(shí)。 正在用抗抑郁藥治療MDD以及對(duì)精神科和非精神科其他適應(yīng)證，成年和兒童患者曾報(bào)道以下癥狀焦慮，激動(dòng)，驚恐發(fā)作，失眠，易怒，敵意，攻擊性，沖動(dòng)，靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)躁動(dòng))，輕躁狂，和躁狂癥。雖然尚未確定這類癥狀的出現(xiàn)和或抑郁惡化和/或自殺沖動(dòng)出現(xiàn)間的因果關(guān)系，有擔(dān)憂這類癥狀可能代表出現(xiàn)自

16、殺前兆。在患者的抑郁持續(xù)惡化，或正在經(jīng)歷出現(xiàn)自殺或癥狀可能是抑郁或自殺惡化前兆，尤其是如這些癥狀嚴(yán)重，突然發(fā)生，或不是患者的存在癥狀第一部分時(shí)應(yīng)考慮改變治療方案，包括終止藥物可能性。正在用抗抑郁藥治療MDD或精神科和非精神科其他適應(yīng)證患者的家庭和照顧者，應(yīng)警戒關(guān)于關(guān)于需要監(jiān)視患者激動(dòng)，易怒，行為不尋常變化和上述其他癥狀的出現(xiàn)，以及自殺的出現(xiàn)，和立即向衛(wèi)生保健提供者報(bào)告這類癥狀。這類監(jiān)視應(yīng)包括由家庭和照顧者每天觀察。篩選躁郁癥患者重抑郁癥的一種發(fā)作可能最初表現(xiàn)躁郁癥。一般認(rèn)為(雖然未在對(duì)照研究確定)單獨(dú)用一種抗抑郁藥治療這類發(fā)作處在對(duì)躁郁癥風(fēng)險(xiǎn)患者混合/躁狂發(fā)作出現(xiàn)的可能性增加。不知道上述任何癥

17、狀是否代表這類轉(zhuǎn)換。但是，開(kāi)始用一種抗抑郁藥治療前，應(yīng)適當(dāng)篩選有抑郁癥狀患者以確定他們是否處在躁郁癥風(fēng)險(xiǎn)；這類篩選應(yīng)包括詳細(xì)精神病史，包括自殺，躁郁癥，和抑郁家族史。應(yīng)注意到BRINTELLIX沒(méi)有被批準(zhǔn)在躁郁癥治療。5.2 5-HT綜合證 曾報(bào)道用5-HT能抗抑郁藥包括BRINTELLIX潛在地發(fā)生危及生命5-HT綜合證，當(dāng)單獨(dú)使用但更常與其他5-HT藥物(包括曲坦類藥物，三環(huán)類抗抑郁藥，芬太尼，鋰，曲馬多，色氨酸，丁螺環(huán)酮,和圣約翰草)同時(shí)使用，和與損傷5-HT代謝藥物(尤其是，MAOIs，意向治療精神疾病和還有其他，例如利奈唑胺和靜脈亞甲藍(lán))。5-HT綜合證癥狀可能包括精神狀態(tài)

18、變化(如，激動(dòng)，幻覺(jué)，譫妄，和昏迷)，植物神經(jīng)不穩(wěn)定(如，心動(dòng)過(guò)速，血壓不穩(wěn)定，眩暈，發(fā)汗，潮熱，過(guò)高熱)，神經(jīng)肌肉癥狀(如，震顫，強(qiáng)直，肌陣攣，反射亢進(jìn)，不協(xié)調(diào))，癲癇發(fā)作，和/或胃腸道癥狀(如，惡心，嘔吐，腹瀉)?；颊邞?yīng)被監(jiān)視5-HT綜合證的出現(xiàn)。 禁忌BRINTELLIX與MAOIs的同時(shí)使用意向治療精神疾病。正在用MAOIs例如利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)治療患者也不應(yīng)開(kāi)始BRINTELLIX。用亞甲藍(lán)所有報(bào)道提供給藥途徑治療涉及靜脈給予劑量范圍1 mg/kg至8 mg/kg。沒(méi)有報(bào)告涉及通過(guò)其他途徑給予亞甲藍(lán)(例如口服片或局部組織注射)或在較低劑量?？赡苡星闆r服用BRINTELLI

19、X患者中當(dāng)需要開(kāi)始治療用一種MAOI例如利奈唑胺或靜脈亞甲藍(lán)。開(kāi)始用MAOI治療前應(yīng)終止BRINTELLIX見(jiàn)禁忌證(4)和劑量和給藥方法(2.4)。如臨床上必要BRINTELLIX與其他5-HT能藥物，包括曲坦類藥物，三環(huán)類抗抑郁藥，芬太尼，鋰，曲馬多，丁螺環(huán)酮，色氨酸,和圣約翰草的同時(shí)使用，患者應(yīng)注意對(duì)5-HT綜合證潛在風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是治療開(kāi)始和劑量增加期間. 用BRINTELLIX和任何同時(shí)5-HT能藥物治療如果發(fā)生上述事件應(yīng)立即終止和應(yīng)開(kāi)始支持對(duì)癥治療。5.3 異常出血 使用有5-HT再攝取抑制作用干擾藥物，包括BRINTELLIX，出血事件的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。同時(shí)使用

20、阿司匹林，非甾體抗炎藥(NSAIDs)，華法林，和其他抗凝劑可能增加此風(fēng)險(xiǎn)。病例報(bào)告和流行病學(xué)研究(病例-對(duì)照和隊(duì)列設(shè)計(jì))曾證實(shí)使用藥物干擾5-HT再攝取和胃腸道出血發(fā)生間關(guān)聯(lián)。抑制5-HT再攝取藥物相關(guān)出血事件范圍從瘀斑，血腫，鼻衄，和瘀點(diǎn)至危及生命出血。當(dāng)BRINTELLIX與NSAIDs，阿司匹林，或影響凝血或出血其他藥物共同給藥時(shí)患者應(yīng)謹(jǐn)慎關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)增加見(jiàn)藥物相互作用(7.2)。5.4 躁狂/輕躁狂的激活 在上市前臨床研究用BRINTELLIX治療患者報(bào)道躁狂癥/輕躁狂癥狀<0.1%。在用其他抗抑郁藥治療的主要情感障礙患者曾報(bào)道小比例躁狂/輕躁狂的激活。如同所有抗抑郁

21、藥，在有躁郁癥，躁狂癥，或輕躁狂史或家庭史患者中應(yīng)小心謹(jǐn)慎使用BRINTELLIX。5.5 低鈉血癥 用5-HT能藥物治療的結(jié)果曾發(fā)生低鈉血癥。在許多病例中，低鈉血癥似乎是抗利尿激素不適當(dāng)分泌(SIADH)綜合證的結(jié)果。在上市前臨床研究中用BRINTELLIX治療受試者報(bào)道一例病例有血清鈉低于110 mmol/L。年老患者用5-HT能抗抑郁藥可能處在發(fā)生低鈉血癥更大風(fēng)險(xiǎn)。還有，服用利尿藥患者或容積耗竭可能處在更大風(fēng)險(xiǎn)。在有癥狀性低鈉血癥患者終止BRINTELLIX和應(yīng)開(kāi)始適當(dāng)藥物干預(yù)。低鈉血癥的體征和癥狀包括頭痛，注意力難以集中，記憶損傷，混亂，虛弱，和忽快忽慢，可能導(dǎo)致跌交。更嚴(yán)重

22、和/或急性病例包括幻覺(jué)，昏厥，癲癇發(fā)作，昏迷，呼吸停止，和死亡。 6 不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)的其他節(jié)中相信討論了下列不良反應(yīng)。 超敏性見(jiàn)禁忌證(4)  臨床惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)  5-HT綜合證見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)  異常出血見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)  躁狂/輕躁狂的激活見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)  低鈉血癥見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5) 6.1 臨床研究經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率?；颊弑┞对?74

23、6例患者(18歲至88歲)被診斷有MDD參加上市前臨床研究中評(píng)價(jià)BRINTELLIX的安全性；那些患者的2616例被暴露于BRINTELLIX在6至8周，安慰劑-對(duì)照研究在劑量范圍從5 mg至20 mg每天1次和204例患者被暴露于BRINTELLIX在24周至64周安慰劑-對(duì)照維持研究在劑量5 mg至10 mg每天1次?；颊邚?至8周研究繼續(xù)至12-月開(kāi)放研究?？偣?586例患者被暴露至至少1劑BRINTELLIX在開(kāi)放研究，1727例被暴露至BRINTELLIX共6個(gè)月和885例被暴露共至少1年。被報(bào)道作為終止治療理由的不良反應(yīng)在合并的6至8周安慰劑-對(duì)照研究接受BRINTELLIX 5

24、mg/day，10 mg/day，15 mg/day和20 mg/day和因?yàn)橐粋€(gè)不良反應(yīng)終止治療患者發(fā)生率分別為5%，6%，8%和8%，與之比較安慰劑-治療患者為4%。惡心是被報(bào)道終止理由的最常見(jiàn)不良反應(yīng)。在安慰劑-對(duì)照MDD研究中常見(jiàn)不良反應(yīng)在6至8周安慰劑-對(duì)照研究用BRINTELLIX治療MDD患者中最常觀察到不良反應(yīng)在(發(fā)生率 5%和至少安慰劑率2倍)是惡心，便秘和嘔吐。表2顯示在6至8周安慰劑-對(duì)照研究中用任何BRINTELLIX劑量治療MDD患者發(fā)生2%和比安慰劑-治療患者至少更頻繁2%的常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率。惡心惡心是最常見(jiàn)不良反應(yīng)和其頻數(shù)為劑量相關(guān)(表2)。通常被考慮強(qiáng)度為輕

25、度或中度和中位時(shí)間為2周。惡心在女性中比男性更常見(jiàn)。惡心最常發(fā)生在BRINTELLIX治療的第一周有15至20%患者經(jīng)受惡心在治療1至2 天后。服用BRINTELLIX 10 mg/day至20 mg/day在6至8周安慰劑-對(duì)照研究結(jié)束時(shí)約10%患者有惡心。性功能障礙 精神疾病常表現(xiàn)為發(fā)生性欲望，性表現(xiàn)和性生活滿意度的困難，但它們也可能是藥理學(xué)治療的后果。在BRINTELLIX的MDD 6至8周對(duì)照試驗(yàn)，自愿報(bào)告性功能障礙相關(guān)不良反應(yīng)被俘獲作為個(gè)人事件項(xiàng)。這些事件項(xiàng)被匯總和總體發(fā)生率如下。BRINTELLIX 5 mg/day，10 mg/day，15 mg/day，20 mg/d

26、ay，在男性患者總體發(fā)生率分別為3%，4%，4%，5%，與之計(jì)較安慰劑2%。在BRINTELLIX 5 mg/day，10 mg/day，15 mg/day，20 mg/day，女性患者總體發(fā)生率分別為<1%，1%，<1%，2%，與之比較安慰劑<1%。因?yàn)槭亲栽笀?bào)告性不良反應(yīng)已知將偏低報(bào)告，部分因?yàn)榛颊吆歪t(yī)生可能是不愿意討論，亞利桑那州性經(jīng)驗(yàn)量表Arizona Sexual Experiences Scale, ASEX，一個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的度量被設(shè)計(jì)確定性副作用，在7項(xiàng)安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)中被前瞻性使用。ASEX量表包括5個(gè)問(wèn)題涉及到以下幾個(gè)方面的性功能：1) 性欲，2) 易興奮，3

27、) 實(shí)現(xiàn)勃起 (男性)或潤(rùn)滑(婦女) 能力，4) 易達(dá)到高潮，和5)性高潮滿意度。進(jìn)入臨床研究患者中根據(jù)其ASEX量表確定存在或缺乏性功能障礙。對(duì)在基線無(wú)性功能障礙患者(跨越所有治療組在各個(gè)研究約1/3人群)，表3顯示在任何固定劑量組中當(dāng)用BRINTELLIX或安慰劑治療發(fā)生治療-出現(xiàn)性功能障礙患者的發(fā)生率。醫(yī)生應(yīng)常規(guī)地詢問(wèn)關(guān)于可能的性副作用。突然終止BRINTELLIX治療后不良反應(yīng) 在臨床試驗(yàn)中在服用BRINTELLIX 10 mg/day，15 mg/day，和20 mg/day患者用終止-出現(xiàn)體征和癥狀(DESS)量表曾前瞻性地評(píng)價(jià)終止癥狀。BRINTELLIX 15 mg/

28、day和20 mg/day突然終止的第一周中有些患者經(jīng)受終止癥狀例如頭痛，肌肉緊張，情緒波動(dòng)，突然發(fā)怒，眩暈，和流涕。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試在6至8周安慰劑-對(duì)照研究在被測(cè)量的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試參數(shù)血清化學(xué)(除鈉外)，血液學(xué)和尿分析BRINTELLIX未曾伴隨任何臨床上重要變化。用BRINTELLIX的治療曾報(bào)道低鈉血癥見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)。在6-個(gè)月，雙盲，安慰劑-對(duì)照期一項(xiàng)長(zhǎng)期研究對(duì)BRINTELLIX最初12-周，開(kāi)放相期間有反應(yīng)患者，BRINTELLIX和安慰劑-治療患者間實(shí)驗(yàn)室測(cè)試參數(shù)無(wú)臨床上重要變化。體重在6至8周安慰劑-對(duì)照研究中BRINTELLIX對(duì)體重當(dāng)以從基線平均變化衡量無(wú)顯著影響。一項(xiàng)

29、長(zhǎng)期研究的在6-個(gè)月，雙盲，安慰劑-對(duì)照期在最初12-周，開(kāi)放期間對(duì)BRINTELLIX有反應(yīng)患者， BRINTELLIX和安慰劑-治療患者間對(duì)體重?zé)o顯著影響。 生命征象在安慰劑-對(duì)照研究中BRINTELLIX未曾伴隨對(duì)生命體征，包括收縮和舒張血壓和心率，作為衡量無(wú)任何臨床意義影響。臨床研究觀察到的其他不良反應(yīng)下面列出不包括反應(yīng)：1) 在以前表或說(shuō)明書(shū)別處早已列出，2) 對(duì)藥物所致偏遠(yuǎn)，3) 所以一般是無(wú)信息性，4) 不考慮有重要臨床意義，或 5) 發(fā)生率等于或低于安慰劑。耳和迷宮疾病 眩暈胃腸道疾病 消化不良 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 味覺(jué)障礙 血管疾病 潮熱 7

30、 藥物相互作用7.1 CNS活性藥物單胺氧化酶抑制劑用MAOIs患者或最近從一種MAOI終止和開(kāi)始用5-HT能抗抑郁藥或一種MAOI開(kāi)始前最近曾SSRI或SNRI治療終止患者可能發(fā)生不良反應(yīng)，其中有些是嚴(yán)重或致命性見(jiàn)劑量和給藥方法(2.4)，禁忌證(4)和警告和注意事項(xiàng)(5.2)。5-HT能藥物根據(jù)BRINTELLIX的作用機(jī)制和對(duì)5-HT毒性潛能，當(dāng)BRINTELLIX與可能影響5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)其他藥物共同給藥(如，SSRIs，SNRIs，曲坦類藥物，丁螺環(huán)酮，曲馬多，和色氨酸產(chǎn)物等)可能發(fā)生5-HT綜合證。如BRINTELLIX與其他5-HT能藥物共同給藥時(shí)密切監(jiān)視5-HT綜合證癥狀

31、。用BRINTELLIX和任何同時(shí)5-HT能藥物治療如5-HT綜合證發(fā)生應(yīng)立即終止見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)。其他CNS活性藥物 用穩(wěn)態(tài)鋰暴露與每天多次劑量BRINTELLIX共同給藥后觀察到無(wú)臨床上相關(guān)影響。多次劑量BRINTELLIX不影響地西泮藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)(組合認(rèn)知計(jì)分)。一項(xiàng)臨床研究曾顯示BRINTELLIX(單劑量20或40 mg)不增加酒精所致精神和運(yùn)動(dòng)技能損傷(單劑量0.6 g/kg)。在節(jié)7.3可找到BRINTELLIX和安非他酮間潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用詳細(xì)內(nèi)容。7.2 干擾動(dòng)態(tài)平衡藥物(如，NSAIDs，阿司匹林，和華法林) 被血小板釋放的5-H

32、T在動(dòng)態(tài)平衡中起重要作用。病例控制和隊(duì)列設(shè)計(jì)的流行病學(xué)研究曾證實(shí)干擾5-HT再攝取精神藥物的使用和發(fā)生上胃腸道出血間的關(guān)聯(lián)。這些研究還顯示一種NSAID或阿司匹林的同時(shí)使用可能會(huì)增強(qiáng)這個(gè)出血的風(fēng)險(xiǎn)。曾報(bào)道當(dāng)SSRIs和SNRIs與華法林共同給藥改變抗凝作用，包括增加出血。穩(wěn)定劑量的華法林(1至10 mg/day)與每天多劑量BRINTELLIX共同給藥后，觀察到國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比率INR，凝血酶原值或總?cè)A法林(蛋白結(jié)合加游離藥物)對(duì)R-和S-華法林兩者的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響見(jiàn)藥物相互作用(7.4)。阿司匹林150 mg/day與每天多劑量BRINTELLIX共同給藥對(duì)血小板聚集或阿司匹林和水楊酸藥代

33、動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著抑制性影響(見(jiàn)藥物相互作用(7.4)?；颊呓邮芷渌蓴_動(dòng)態(tài)平衡hemostasis的藥物小心監(jiān)視當(dāng)BRINTELLIX開(kāi)始或終止時(shí)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3). 7.3 其他藥物對(duì)BRINTELLIX影響的潛能 當(dāng)與一種強(qiáng)CYP2D6抑制劑(如，安非他酮，氟西汀，帕羅西汀，奎尼丁)共同給藥時(shí)減低BRINTELLIX劑量一半。當(dāng)與一種強(qiáng)CYP誘導(dǎo)劑(如，利福平rifampicin，卡馬西平，苯妥英鈉)共同給藥時(shí)考慮增加BRINTELLIX劑量。建議最大劑量不超過(guò)原劑量3倍見(jiàn)劑量和給藥方法(2.5和2.6) (圖1)。圖1.其他藥物對(duì)Vortioxetine PK的影

34、響7.4 BRINTELLIX對(duì)其他藥物影響的潛能 當(dāng)BRINTELLIX與一種CYP1A2的底物(如，度洛西汀duloxetine)，CYP2A6，CYP2B6的底物(如，安非他酮)，CYP2C8的底物(如，瑞格列奈repaglinid)，CYP2C9的底物(如，S-華法林S-華法林)，CYP2C19的底物(如，地西泮)，CYP2D6的底物(如，文拉法辛venlafaxine)，CYP3A4/5 (如，布地奈德budesonide)，和P-gp (如，地高辛digoxin)共同給藥時(shí)無(wú)需對(duì)共同給藥調(diào)整劑量。此外，對(duì)鋰，阿司匹林，和華法林無(wú)需調(diào)整劑量。根據(jù)體外資料Vortioxeti

35、ne及其代謝物不可能抑制以下CYP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4/5，和P-gp。因此，預(yù)計(jì)與被這些CYP酶代謝的藥物臨床上相關(guān)相互作用。此外，vortioxetine不誘導(dǎo)CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4/5在培養(yǎng)人肝細(xì)胞一項(xiàng)體外研究。慢性給予BRINTELLIX可能不誘導(dǎo)被這些CYP同工酶代謝的藥物。此外，在一系列臨床藥物相互作用研究，BRINTELLIX與CYP2B6底物(如，安非他酮)，CYP2C9底物(如，華

36、法林)，和CYP2C19底物(如，地西泮)共同給藥，對(duì)這些底物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床意義影響(圖2)。因?yàn)関ortioxetine是與血漿蛋白高度結(jié)合，BRINTELLIX與高度蛋白結(jié)合另一個(gè)藥物共同給藥可能增加其他藥物的游離濃度。但是，在一項(xiàng)BRINTELLIX (10 mg/day)和華法林(1 mg/day至10 mg/day)，一種高度蛋白-結(jié)合藥物共同給藥臨床研究，未觀察到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率INR的顯著變化見(jiàn)藥物相互作用(7.2)。圖2.對(duì)其他藥物的PK的影響8 特殊人群中使用8.1 妊娠 妊娠類別 C 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 在妊娠婦女中沒(méi)有BRINTELLIX的適當(dāng)和對(duì)照

37、良好研究。當(dāng)妊娠期間給予大鼠和兔在劑量為最大推薦人劑量(MRHD)20 mg分別為15和10倍時(shí)Vortioxetine致發(fā)育延緩。大鼠妊娠和至哺乳期給予vortioxetine在劑量MRHD 20倍也見(jiàn)到出生后發(fā)育延緩。在大鼠中或兔在器官形成期間給予劑量至vortioxetine的MRHD的分別77和58倍無(wú)致畸效應(yīng)。尚未確定BRINTELLIX在人妊娠畸形的發(fā)生率。所有人妊娠，不論藥物暴露，有嚴(yán)重畸形背景率2至4%，和對(duì)妊娠丟失15至20%。妊娠期間BRINTELLIX應(yīng)只有如果潛在獲益公正地勝于對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)才使用。臨床考慮 在妊娠第三個(gè)三個(gè)月后期新生兒暴露至SSRIs或SN

38、RIs，發(fā)生并發(fā)癥需要延長(zhǎng)住院，呼吸支持和管飼。這類并發(fā)癥在分娩立即出現(xiàn)。報(bào)道的臨床發(fā)現(xiàn)包括呼吸窘迫，紫紺，無(wú)呼吸，癲癇發(fā)作，溫度不穩(wěn)定，喂養(yǎng)困難，嘔吐，低血糖血癥，肌張力低下，肌張力亢進(jìn)，反射亢進(jìn)，震顫，神經(jīng)過(guò)敏，易怒和持續(xù)哭鬧。這些特點(diǎn)或這些類型藥物的直接毒性作用或可能是一種藥物終止綜合證一致。應(yīng)該注意到在有些病例中，臨床圖形與5-HT綜合證一致見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)5.2。當(dāng)在妊娠第三個(gè)三個(gè)月正在用BRINTELLIX治療妊娠婦女，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)地考慮治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益。 妊娠中新生兒暴露于SSRIs可能有新生持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(PPHN)風(fēng)險(xiǎn)增加。在一般人群中PPHN發(fā)生1至2每1,0

39、00活出生和伴隨大量新生兒發(fā)病率和死亡率。幾個(gè)最近流行病學(xué)研究 提示在妊娠中SSRI使用和PPHN間的正性關(guān)聯(lián)。其他研究未顯示顯著體檢關(guān)聯(lián)。在201例或用抗抑郁藥或已接受抗抑郁藥其末次月經(jīng)階段前小于12周和被收治的妊娠重抑郁癥史婦女中進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性縱向研究。妊娠期間終止抗抑郁藥婦女與妊娠始終仍用抗抑郁藥婦女比較顯示重抑郁癥復(fù)發(fā)顯著增加。當(dāng)用BRINTELLIX治療一例妊娠婦女時(shí)，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)考慮用一種5-HT能抗抑郁藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)又確定用一種抗抑郁藥治療抑郁的獲益。 動(dòng)物資料 在妊娠大鼠和兔中，當(dāng)器官形成期給予vortioxetine口服劑量分別至160和60 mg/kg

40、/day，未見(jiàn)致畸作用。在大鼠和兔中在mg/m2基礎(chǔ)上這些劑量為推薦最大人用劑量(MRHD)20 mg的分別77和58倍。在大鼠和兔中在劑量等于和大于30和10 mg/kg(分別為MRHD的15和10倍)存在母體毒性(食耗量減低和體重增量減少)時(shí)見(jiàn)到發(fā)育延緩，如胎畜體重減輕和延遲骨化。當(dāng)妊娠和哺乳始終vortioxetine被給予妊娠大鼠在口服劑量至120 mg/kg(MRHD的58倍)，在40和120 mg/kg時(shí)出生活存的幼崽數(shù)減少和產(chǎn)后早期幼崽死亡率增加。此外，120 mg/kg時(shí)出生到斷奶時(shí)體重減輕和在40和120 mg/kg時(shí)發(fā)育(特別是開(kāi)眼)略微延遲。在10 mg/kg (MRHD

41、的5倍)未見(jiàn)這些效應(yīng)。 8.3 哺乳母親 不知道vortioxetine是否存在人乳汁中。Vortioxetine存在與哺乳大鼠乳汁。因?yàn)樵S多藥物存在人乳和因?yàn)椴溉閶雰簛?lái)自BRINTELLIX 潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對(duì)母親的重要性。8.4 兒童使用尚未在兒童患者中進(jìn)行臨床研究；因此尚未確定BRINTELLIX在兒童人群的安全性和有效性。8.5 老年人使用 建議無(wú)需在年齡基礎(chǔ)上調(diào)整劑量(圖3)。來(lái)自在老年人(>65歲)相比較年輕(24至45歲)受試者中單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示兩年齡組間藥代動(dòng)力學(xué)一般相似。在BRINTE

42、LLIX的臨床研究中2616例受試者中11% (286)是65和以上，其中包括來(lái)自一項(xiàng)安慰劑-對(duì)照研究特別是老年患者受試者見(jiàn)臨床研究(14)。未觀察到這些受試者和較年輕受試者間安全性和有效性總體差別，和其他報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)未確定老年和較年輕患者間反應(yīng)差別。 在老年患者5-HT能抗抑郁藥曾伴隨臨床意義的低鈉血癥病例，他們可能處在對(duì)這個(gè)不良事件較大風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)。8.6 在其他患者群中使用 無(wú)需根據(jù)人種，性別，種族，或腎功能(從輕度腎損傷至終末腎病)調(diào)整BRINTELLIX劑量。此外，有輕度至中度肝損傷患者可給予相同劑量(圖3)。尚未在嚴(yán)重肝損傷患者研究BRINT

43、ELLIX。因此，在有嚴(yán)重肝損傷患者建議不用BRINTELLIX。圖3.內(nèi)在因子對(duì) Vortioxetine PK的影響9 藥物濫用和依賴性BRINTELLIX不是被控制物質(zhì)。10 藥物過(guò)量 10.1 人類經(jīng)驗(yàn)有關(guān)人類用BRINTELLIX藥物過(guò)量臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有限。上市前臨床研究中，過(guò)量病例被限于患者意外地或意向地耗費(fèi)至最大劑量40 mg的BRINTELLIX。在人中被測(cè)試最大單次劑量為75 mg。攝入BRINTELLIX劑量范圍40至75 mg伴隨惡心，眩暈，腹瀉，腹部不適，全身瘙癢，嗜睡，和潮熱率增加。10.2 過(guò)量的處理已知對(duì)BRINTELLIX無(wú)特異性抗毒藥。在處理藥物過(guò)量中

44、，考慮涉及多種藥物的可能性。在過(guò)量情況，呼喚美國(guó)中毒控制中心電話1800-222-1222尋求最新建議。11 一般描述 BRINTELLIX是一種立即釋放片為口服給藥含多形vortioxetine氫溴酸(HBr)，一種抗抑郁藥. Vortioxetine HBr化學(xué)上已知為1-2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl-piperazine，氫溴酸。分子式為C18 H22 N2 S，HBr 分子量379.36 g/mol。結(jié)構(gòu)式為：  Vortioxetine HBr是一種白至淺褐色粉微溶于水。每片BRINTELLIX含6.355

45、 mg，12.71 mg，19.065 mg，或25.42 mg的氫溴酸vortioxetine分別等同于5 mg，10 mg，15 mg，或20 mg的vortioxetine。BRINTELLIX片中無(wú)活性成分包括甘露醇，微晶纖維素，羥丙基纖維素，羥基乙酸淀粉鈉，硬脂酸鎂和膜包衣組成為羥丙甲纖維素，二氧化鈦，聚乙二醇400，氧化鐵紅(5 mg，15 mg，和20 mg)和氧化鐵黃(10 mg和15 mg)。12 臨床藥理學(xué)12.1 作用機(jī)制 Vortioxetine抗抑郁藥作用機(jī)制未完全了解，但認(rèn)為與其在CNS中通過(guò)抑制5-HT再攝取增強(qiáng)5-HT能活性相關(guān)。它還有幾種其他活性括5

46、-HT3受體拮抗作用和5-HT1A受體激動(dòng)作用。尚未確定這些活性對(duì) vortioxetine的抗抑郁藥作用的貢獻(xiàn)。12.2 藥效動(dòng)力學(xué)Vortioxetine與人5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高親和力結(jié)合(Ki=1.6 nM)，但不與去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高親和力結(jié)合(Ki=113 nM)或多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Ki>1000 nM)。Vortioxetine強(qiáng)力地和選擇性地抑制5-HT再攝取(IC50=5.4 nM)。Vortioxetine結(jié)合至5-HT3(Ki=3.7 nM)，5-HT1A(Ki=15 nM)，5-HT7 (Ki=19 nM)，5-HT1D(Ki=54 nM)，和5-HT1B (Ki=3

47、3 nM)，受體和是5-HT3，5-HT1D，和5-HT7 受體拮抗劑，5-HT1B受體部分激動(dòng)劑和5-HT1A受體激動(dòng)劑。在人中，均數(shù)5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白占領(lǐng)，根據(jù)用5-HTT配體(11C-MADAM或11C-DASB)來(lái)自2項(xiàng)臨床PET(正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)研究結(jié)果，在5 mg/day劑量在關(guān)注區(qū)域約為50%，在10 mg/day約為65%和在20 mg/day時(shí)約為80%。對(duì)心臟復(fù)極的影響在一項(xiàng) 隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-，和陽(yáng)性對(duì)照(莫西沙星moxifloxacin400 mg)，四個(gè)-治療-組平行研究在340例男性受試者中評(píng)價(jià)vortioxetine 10 mg和40 mg給予每天1

48、次對(duì)QTc間期的影響。在這項(xiàng)研究QTc間期的單側(cè)95%可信區(qū)間的上限是低于10 ms，監(jiān)管結(jié)構(gòu)關(guān)注的閾值?？诜┝?0 mg足以評(píng)估代謝抑制作用的影響。對(duì)駕駛性能的影響 在一項(xiàng)健康受試者臨床研究中，單次和多次劑量10 mg/day后BRINTELLIX不損傷駕駛性能，或有不良精神運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知的影響。因?yàn)槿魏尉袼幬锟赡軗p傷判斷，思想，或運(yùn)動(dòng)技能，但是，患者駕駛操作危害性機(jī)械時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎小心，包括汽車，直至他們被合理地確認(rèn)BRINTELLIX治療不影響他們從事這類活動(dòng)的能力。12.3 藥代動(dòng)力學(xué) Vortioxetine藥理學(xué)活性是由于母藥。Vortioxetine的藥代動(dòng)力學(xué)(2

49、.5 mg至60 mg)是線性和劑量正比例當(dāng)vortioxetine是給予每天1次時(shí)。平均末端半衰期是約66小時(shí)，和穩(wěn)態(tài)血漿濃度是典型地給藥2周內(nèi)實(shí)現(xiàn)。吸收 最大血漿vortioxetine濃度(Cmax)給藥后藥后7至11小時(shí)內(nèi)達(dá)到(Tmax)。劑量5，10，和20 mg/day后穩(wěn)定均數(shù)Cmax值為 9，18，和33 ng/mL。絕對(duì)生物利用度是75%。未觀察到食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響。 分布 Vortioxetine的表觀分布容積是約2600 L，表明廣泛細(xì)胞外分布。在人中vortioxetine血漿蛋白 的結(jié)合是98%，與血漿濃度無(wú)關(guān)。未觀察到健康受試者和受試

50、者有肝(輕度，中度)或腎(輕度，中度，嚴(yán)重，腎病終末期ESRD)損傷血漿蛋白結(jié)合間明顯差別。代謝和消除Vortioxetine被廣泛代謝主要通過(guò)經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶CYP2D6，CYP3A4/5，CYP2C19，CYP2C9，CYP2A6，CYP2C8和CYP2B6氧化和隨后葡萄糖醛酸結(jié)合。CYP2D6是催化vortioxetine代謝為其主要，藥理學(xué)上無(wú)活性，羧酸代謝物的主要酶，而CYP2D6慢代謝型者有vortioxetine血漿濃度約廣泛代謝型者濃度的兩倍。單次口服給予14C-標(biāo)記的vortioxetine后，在尿和糞中回收給予放射性分別約59%和26%，為代謝物。直至48小時(shí)尿中排

51、泄可忽略量的未變化vortioxetine。存在肝(輕度或中度)或腎損傷(輕度，中度，嚴(yán)重和ESRD)不影響vortioxetine的表觀清除率。13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損 癌發(fā)生 進(jìn)行致癌性研究其中CD-1小鼠和Wistar大鼠被給予口服劑量vortioxetine對(duì)雄性和雌性小鼠分別至50和100 mg/kg/day，而對(duì)雄性和雌性大鼠分別為40和80 mg/kg/day，共2年。兩種類中劑量在mg/m2基礎(chǔ)上分別為最大推薦人用劑量(MRHD)20 mg的約12，24，20，和39倍。在大鼠中，直腸良性息肉狀腺瘤的發(fā)生率統(tǒng)計(jì)顯著增加在雌性在劑量MRHD的3

52、9倍，但在MRHD的15倍時(shí)沒(méi)有。這些被考慮與炎癥和增生相關(guān)并可能是研究所用制劑媒介物組分相互作用所致。在雄性大鼠MRHD的20倍時(shí)未發(fā)生此發(fā)現(xiàn)。在小鼠中，在雄性或雌性在劑量分別至MRHD的12和24倍vortioxetine無(wú)致癌性。致突變性 在體外細(xì)菌逆轉(zhuǎn)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))，一種體外人培養(yǎng)淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，和一種體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)Vortioxetine無(wú)遺傳毒性。生育能力受損 大鼠用vortioxetine治療在劑量至120 mg/kg/day對(duì)雄性或雌性生育能力無(wú)影響，在mg/m2 基礎(chǔ)上為最大推薦人用劑量(MRHD)20 mg的58倍。14 臨床研究

53、在6項(xiàng)6至8周在符合對(duì)MDD的精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM-IV-TR)標(biāo)準(zhǔn)的住院患者和門(mén)診患者中的隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照，固定劑量研究(包括一項(xiàng)研究在老年人)和一項(xiàng)在成年中維持研究確定BRINTELLIX對(duì)MDD治療的療效。 成年(年齡18歲至75歲) 在五項(xiàng)6至8周，安慰劑-對(duì)照研究(在表4中研究1至5)在年齡18歲至75歲患者中證實(shí)BRINTELLIX 的療效。在這些研究中，患者被隨機(jī)化至BRINTELLIX 5 mg，10 mg，15 mg或20 mg或安慰劑每天1次。對(duì)被隨機(jī)化至BRINTELLIX 15 mg/day或20 mg/day患者，在第一周后劑

54、量從10 mg/day被點(diǎn)滴調(diào)整至最終劑量。主要療效測(cè)量在研究2是Hamilton抑郁計(jì)分量表(HAMD-24)總計(jì)分和在所有其他研究為Montgomery-Asberg抑郁計(jì)分量表(MADRS)總計(jì)分。這些研究的各個(gè)，通過(guò)抑郁癥狀從基線至終點(diǎn)訪問(wèn)對(duì)主要療效測(cè)量的改善，BRINTELLIX至少1個(gè)劑量組是優(yōu)于安慰劑(見(jiàn)表4)。通過(guò)年齡，性別或種族亞組分析沒(méi)有提示分化反應(yīng)性任何明顯證據(jù)。在美國(guó)兩項(xiàng)5 mg劑量研究(在表4中未展示)未能顯示有效性。老年人研究(年齡 64歲至88歲) 在一項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照，BRINTELLIX固定劑量研究在老年患者(年齡64歲至88歲)有MDD(表4中研究6)也證實(shí)BRINTELLIX對(duì)MDD的治療的療效?；颊叻显\斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)復(fù)發(fā)MDD有至少1次既往重性抑郁發(fā)作年齡60歲前和無(wú)合并認(rèn)知障礙(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)分<24)接受BRINTELLIX 5 mg或安慰劑。治療反應(yīng)的時(shí)間過(guò)程在安慰劑-對(duì)照研究6至8周中，根據(jù)主要療效測(cè)量BRINTELLIX的一個(gè)效應(yīng)是一般在第2周開(kāi)始觀察到和在隨后周增加BRINTELLIX的有完全抗抑郁作用直至研究第4周或以后一般不能見(jiàn)到。圖4描繪在美國(guó)在研究5根據(jù)主要療效測(cè)量