植入式心臟起搏器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）

1、附件3 植入式心臟起搏器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)植入式心臟起搏器注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)植入式心臟起搏器的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟起搏器，可以不完全適用本指南的要求，但是需在技術(shù)文件中說(shuō)明產(chǎn)品的特征及不適用的理由，并提供相應(yīng)的證明資料（包括非臨床試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)等相關(guān)資料）證明其安全和有效性。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使

2、用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。本指導(dǎo)原則是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2010年發(fā)布的植入式心臟起搏器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的修訂版。本次修訂主要涉及以下內(nèi)容：（一）按照關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）的要求重新設(shè)置章節(jié)。（二）刪除了與醫(yī)

3、療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則不一致的臨床資料的相關(guān)內(nèi)容，并刪除了與臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容密切相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)內(nèi)容。（三）刪除了軟件相關(guān)要求，直接采用醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則。（四）增加了注冊(cè)單元?jiǎng)澐?、檢測(cè)單元?jiǎng)澐值葍?nèi)容。一、范圍本指導(dǎo)原則適用于針對(duì)心動(dòng)過(guò)緩、改善心功能等治療的植入式心臟電子裝置，其中包括植入式再同步化治療起搏器。電子裝置的除顫功能不適用于本指南。本指導(dǎo)原則中提及的植入式心臟起搏器（以下將植入式心臟起搏器簡(jiǎn)稱(chēng)為起搏器）是指其脈沖發(fā)生器部分，不包括電極導(dǎo)線及附件（密封塞、轉(zhuǎn)矩扳手、引導(dǎo)器、塑形鋼絲等）的要求。按照醫(yī)療器械分類(lèi)目錄，起搏器的管理類(lèi)別為三類(lèi)，分類(lèi)編碼6821。二、綜述資料（一

4、）產(chǎn)品描述制造商應(yīng)提供關(guān)于起搏器的技術(shù)說(shuō)明文件，至少包括以下產(chǎn)品技術(shù)特征的說(shuō)明：1.描述產(chǎn)品作用機(jī)理。2.對(duì)起搏器的結(jié)構(gòu)、電路及工作特性的描述，包括：（1）起搏器組成結(jié)構(gòu)及工作原理。提供起搏器總體框圖（應(yīng)體現(xiàn)各單元模塊）、流程圖，簡(jiǎn)述各模塊的主要功能及相互關(guān)系；應(yīng)包括正視圖、側(cè)視圖、剖面圖。（2）起搏特性：可采用的起搏模式（國(guó)際通用標(biāo)識(shí)碼）、基本起搏參數(shù)(參見(jiàn)技術(shù)要求部分內(nèi)容)。（3）起搏定時(shí)及起搏邏輯時(shí)序圖（block diagram and sequential timing diagram）。（4）能夠說(shuō)明脈沖輸出及調(diào)控功能實(shí)現(xiàn)的電路原理圖，包括輸出波形、輸出極性、脈沖寬度、輸出幅度調(diào)控

5、等。（5）能夠說(shuō)明感知及調(diào)控功能實(shí)現(xiàn)的電路原理圖，包括輸入網(wǎng)絡(luò)、放大、頻帶、感知閾值調(diào)控電路等。（6）保護(hù)電路原理圖：除顫保護(hù)電路，干擾脈沖保護(hù)電路，饋通濾波電路、奔放保護(hù)。（7）程控通訊電路原理圖。（8）出廠設(shè)置。（9）物理特性：尺寸、重量等。（10）描述連接器類(lèi)型及其滿足的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。（11）信息安全要求:起搏器通過(guò)射頻通信技術(shù)與遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)設(shè)備進(jìn)行數(shù)據(jù)交換，遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)設(shè)備通過(guò)無(wú)線網(wǎng)絡(luò)將患者心臟相關(guān)數(shù)據(jù)傳送到數(shù)據(jù)服務(wù)中心。制造商應(yīng)提交關(guān)于射頻通信安全和數(shù)據(jù)中心、數(shù)據(jù)傳輸、網(wǎng)絡(luò)安全方面的風(fēng)險(xiǎn)管理文檔：應(yīng)說(shuō)明與射頻通信相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)及相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括對(duì)起搏器和家庭監(jiān)護(hù)設(shè)備進(jìn)行未授權(quán)的數(shù)據(jù)訪問(wèn)的

6、風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明與數(shù)據(jù)中心、數(shù)據(jù)傳輸、網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的危害分析、控制措施，列明所有可能的網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)，提供網(wǎng)絡(luò)安全控制措施的清單及其理由，說(shuō)明保證數(shù)據(jù)中心軟件完整性（如不被惡意程序破壞）的控制措施，說(shuō)明為適合預(yù)期使用環(huán)境而采用的網(wǎng)絡(luò)安全控制措施（例如用戶身份認(rèn)證機(jī)制、殺毒軟件、防火墻等），并明確軟件運(yùn)行環(huán)境、系統(tǒng)軟件與支持軟件升級(jí)管理等要求。3.對(duì)起搏器植入材料進(jìn)行描述，如外殼、接頭、黏合劑等。提供材料的類(lèi)型、來(lái)源、成分、商標(biāo)（如有）、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等。4.說(shuō)明電池的特征，包括：（1）電池類(lèi)型（2）電池標(biāo)稱(chēng)電壓、電池總?cè)萘?、可用容量、設(shè)計(jì)容量（3）電池參數(shù)：起始電壓與內(nèi)阻、放電終了電壓與內(nèi)阻

7、、更換指示時(shí)對(duì)應(yīng)的電壓及剩余電能。（4）不同放電條件下電池放電特征曲線（5）適應(yīng)的溫度范圍5.提供對(duì)關(guān)鍵組件的規(guī)格和來(lái)源的描述，包括電路芯片、絕緣引出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲(chǔ)器、傳感器等關(guān)鍵電子元器件。6.制造商應(yīng)綜述同類(lèi)產(chǎn)品的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì),描述本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的創(chuàng)新點(diǎn)、相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表的方式表述，比較的項(xiàng)目應(yīng)至少包括產(chǎn)品名稱(chēng)、型號(hào)規(guī)格、工作原理、作用機(jī)理、起搏器的結(jié)構(gòu)、電路及工作特性、植入材料、電池、關(guān)鍵組件、生產(chǎn)工藝等。包括本企業(yè)已經(jīng)上市同類(lèi)產(chǎn)品或其他企業(yè)已經(jīng)上市的同類(lèi)產(chǎn)品。7.對(duì)于多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品應(yīng)按照上述要求，列表說(shuō)明各型號(hào)之間的異同。（二）包裝說(shuō)明描述有關(guān)

8、產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷(xiāo)售的配件包裝情況，并應(yīng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法的選擇依據(jù)。在宣稱(chēng)的有效期內(nèi)及運(yùn)輸條件下,保持包裝完整性的依據(jù)。（三）適用范圍和禁忌癥建議參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)2010年修訂版植入性心臟起搏器治療-目前認(rèn)識(shí)和建議及2013年修訂版心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議。三、研究資料（一）產(chǎn)品性能研究應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括工作原理、結(jié)構(gòu)組成、電池、連接器類(lèi)型、基本電性能指標(biāo)、基本功能、特殊功能及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)等，明確所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。如適用的

9、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不適用的條款，也應(yīng)將不適用的條款及理由予以說(shuō)明。對(duì)于特殊功能，應(yīng)提交詳細(xì)資料說(shuō)明作用機(jī)理及起搏器工作原理并驗(yàn)證準(zhǔn)確性。（二）生物相容性評(píng)價(jià)研究植入式心臟起搏器的外殼、接頭等材料直接與人體組織接觸。對(duì)于所有與人體直接或間接接觸的材料應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。制造商應(yīng)提交對(duì)植入材料信息的詳細(xì)說(shuō)明，如外殼、接頭、黏合劑等材料的類(lèi)型、來(lái)源、成分、商標(biāo)（如有）、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等信息。制造商應(yīng)提交生物學(xué)評(píng)價(jià)資料證明植入材料的安全性。當(dāng)起搏器按照制造商指定的用途使用時(shí)，制造商應(yīng)對(duì)產(chǎn)品中任何可能與體液接觸的材料釋放的顆粒物質(zhì)數(shù)量進(jìn)行控制。對(duì)起搏器的生物學(xué)評(píng)價(jià)和釋放顆粒物質(zhì)要求見(jiàn)附錄。（三）

10、滅菌工藝研究 1.滅菌：制造商應(yīng)明確滅菌工藝，滅菌方法及其選擇的依據(jù)和滅菌效果的相關(guān)資料。 2.殘留毒性：起搏器滅菌使用的方法不應(yīng)有殘留，如滅菌使用的方法出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料；殘留毒性不應(yīng)對(duì)人體造成影響。如為環(huán)氧乙烷滅菌，其殘留量應(yīng)不超過(guò)10微克/克。（四）產(chǎn)品有效期參考無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則中對(duì)植入醫(yī)療器械貨架有效期的相關(guān)要求提供技術(shù)文件。制造商在制定貨架有效期的同時(shí)應(yīng)保證起搏器植入后能保證合理的臨床使用時(shí)間。根據(jù)GB16174.1的4.4的要求，制造商至少應(yīng)提交驗(yàn)證資料證明在最大貨架有效期時(shí)植入后，當(dāng)起搏器處于隨機(jī)文件中制造商公布的標(biāo)稱(chēng)使

11、用壽命的工作條件下，能達(dá)到其公布的標(biāo)稱(chēng)使用壽命。（五）軟件研究參照醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則提交相關(guān)軟件資料，起搏器屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品,軟件安全性級(jí)別應(yīng)定義為C。四、生產(chǎn)制造信息（一）生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)加工工藝?？刹捎昧鞒虉D的形式。注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)雜質(zhì)的控制情況。（二）生產(chǎn)場(chǎng)地 應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)場(chǎng)地，如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地、應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。五、臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床評(píng)價(jià)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求與臨床評(píng)價(jià)的具體要求另作規(guī)定。六、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料植入式心臟起搏器，作為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的有源植入式醫(yī)療器械，風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)保證器

12、械的安全有效是至關(guān)重要的。制造商應(yīng)在起搏器的研制階段，對(duì)產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害及產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)和評(píng)價(jià)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施，對(duì)所有剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，達(dá)到可接受的水平。1.對(duì)于各種可能的危險(xiǎn)，應(yīng)建立有關(guān)危險(xiǎn)控制和傷害可能性評(píng)估、設(shè)計(jì)分析和試驗(yàn)研究的文件。制造商應(yīng)參照YY/T 03162008建立植入式心臟起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理文檔，風(fēng)險(xiǎn)管理文檔應(yīng)包括：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，包括風(fēng)險(xiǎn)管理可接受度準(zhǔn)則；風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。2.風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要求應(yīng)貫穿于植入式心臟起搏器的整個(gè)生命周期，因此，并非只有在產(chǎn)品上市前需要考慮風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)于上市后的產(chǎn)品，仍然需要進(jìn)行生產(chǎn)和生產(chǎn)后的風(fēng)險(xiǎn)管理，制造商至少要建

13、立以下程序文件來(lái)保證風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)性：不合格品控制程序；設(shè)計(jì)或者工程變更控制程序；市場(chǎng)監(jiān)督和反饋處理程序，以便從不同來(lái)源收集信息如使用者、服務(wù)人員、培訓(xùn)人員、事故報(bào)告和顧客反饋；糾正和預(yù)防措施程序；起搏器上市后制造商對(duì)起搏器風(fēng)險(xiǎn)管理程序及內(nèi)容進(jìn)行的任何更改都需要形成文件。3.與起搏器相關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容見(jiàn)附錄。七、注冊(cè)單元和檢測(cè)單元的劃分原則（一）單腔、雙腔起搏器可作為同一注冊(cè)單元，植入式再同步化治療起搏器應(yīng)單獨(dú)作為一個(gè)注冊(cè)單元。（二）全新設(shè)計(jì)及植入方式的起搏器應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。（三）不同的連接器可作為同一注冊(cè)單元，但應(yīng)分別檢測(cè)，分別進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。（四） MRI兼容與非MRI兼容使用的

14、起搏器應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。（五）電池類(lèi)型不同劃分為不同注冊(cè)單元。（六）當(dāng)起搏器滿足以下基本條件時(shí)可作為一個(gè)注冊(cè)單元:相同的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)、相同的混合電路、相同植入材料、相同的關(guān)鍵元器件 （電池、電路芯片、絕緣引出端子、數(shù)控及通訊芯片、存儲(chǔ)器、傳感器等）、一致的工作特性 。八、產(chǎn)品技術(shù)要求（一）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)現(xiàn)行有效的起搏器的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)是GB 16174.11996心臟起搏器 第1部分：植入式心臟起搏器、YY/T 04912004心臟起搏器 第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器、GB/T 196332005最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝。鑒于ISO14708.12000和ISO 14708.22005正

15、在轉(zhuǎn)化中，本指導(dǎo)原則的編制考慮了以上兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。（二）相關(guān)內(nèi)容產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：起搏器物理特性和結(jié)構(gòu)的描述；起搏器的基本電性能指標(biāo)和基本功能，特殊功能；應(yīng)以附錄的形式給出與關(guān)鍵原材料名稱(chēng)（至少包括與人體接觸的材料）、來(lái)源及牌號(hào)、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、產(chǎn)品及關(guān)鍵部件結(jié)構(gòu)圖（含剖視圖、正視圖、側(cè)視圖）、生產(chǎn)工藝流程圖及關(guān)鍵工序、關(guān)鍵元器件；起搏器的起搏模式、出廠設(shè)置；貨架有效期；軟件名稱(chēng)、型號(hào)、版本；產(chǎn)品應(yīng)無(wú)菌及滅菌相關(guān)的要求和試驗(yàn)方法；細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)不超過(guò)20EU/件的要求和試驗(yàn)方法；環(huán)氧乙烷殘留量及其他應(yīng)寫(xiě)入技術(shù)要求的內(nèi)容等。（三）性能指標(biāo)和特性1.基本電性能指標(biāo)，主要包括：起搏模式；

16、脈沖幅度(V)；脈寬(ms)；基本頻率(ppm) 、磁頻率、干擾脈沖頻率（噪聲轉(zhuǎn)換）、上限跟蹤頻率；感知靈敏度(mV)；感知不應(yīng)期(ms)、起搏不應(yīng)期(ms)；逸搏間期(ms)；輸入阻抗()；房室間期AVI(ms) ；室后房不應(yīng)期PVARP；室間間期(ms)；空白期(ms)等。制造商應(yīng)當(dāng)對(duì)上述參數(shù)進(jìn)行測(cè)試并提交測(cè)試方法確定的依據(jù)。測(cè)試時(shí)需至少對(duì)每一種電性能指標(biāo)的最小值、中間值和最高值進(jìn)行測(cè)試（如適用）。對(duì)于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試需要在37±2溫度環(huán)境下進(jìn)行，連接一個(gè)500±1%歐姆的負(fù)載，并設(shè)置為制造商推薦的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。2.基本功能，包括：電池

17、余量指示 、除顫保護(hù)、防奔放、磁鐵反應(yīng)、緊急起搏模式、程控與遙測(cè)、PMT（起搏器介導(dǎo)性心動(dòng)過(guò)速）預(yù)防和抑制功能、安全起搏功能等。制造商應(yīng)當(dāng)對(duì)起搏基本功能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)試，并提交測(cè)試方法的確定依據(jù)。制造商需對(duì)負(fù)荷、溫度和電池電量最壞組合條件下的電性能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)試分析。3.特殊功能，例如：頻率自適應(yīng)功能、頻率適應(yīng)性房室間期、心房、心室自動(dòng)閾值管理、起搏自動(dòng)閾值測(cè)試、自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換、頻率滯后、頻率平滑功能、頻率驟降反應(yīng)、自動(dòng)感知、睡眠頻率靜息頻率、自身房室傳導(dǎo)優(yōu)先、自適應(yīng)同步化優(yōu)化、核磁（MRI）兼容、多點(diǎn)起搏、心衰預(yù)警、房性心律失常干預(yù)、睡眠呼吸暫停監(jiān)測(cè)、遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)功能等。 對(duì)制造商標(biāo)稱(chēng)的起搏器特殊功能和

18、特性參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)是制造商的責(zé)任。制造商需對(duì)標(biāo)稱(chēng)的特殊功能按照其規(guī)范的試驗(yàn)要求和方法進(jìn)行，并在申報(bào)時(shí)提供相關(guān)資料和結(jié)果。需要臨床證據(jù)證明功能準(zhǔn)確性的應(yīng)同時(shí)提交臨床評(píng)價(jià)資料。（四）標(biāo)記1.脈沖發(fā)生器的標(biāo)記必須符合GB16174.11996中4.6.1的要求，永久性的、清晰的標(biāo)注制造商的名稱(chēng)、地點(diǎn)、型號(hào)、序列號(hào)、最主要起搏模式（見(jiàn)GB16174.1996的附錄A）以及下列內(nèi)容：如果有一個(gè)以上輸入/輸出連接器端口，則每個(gè)連接器應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容識(shí)別：心室端口標(biāo)記“V”、心房端口標(biāo)記“A”、如適用，標(biāo)記“S”確認(rèn)感知端口。2.脈沖發(fā)生器的無(wú)損傷識(shí)別：必須符合GB16174.11996的4.6.2的要求。

19、3.植入式脈沖發(fā)生器應(yīng)具有一個(gè)代碼（應(yīng)符合ISO14708.22005的要求）。（五）連接器1.起搏器采用的IS-1連接器應(yīng)符合YY/T 04912004標(biāo)準(zhǔn)的要求。及ISO14708.12000 中23.6的要求；起搏器采用的IS-4連接器應(yīng)符合ISO271862010標(biāo)準(zhǔn)的要求。2.如采用非IS-1、IS-4的特殊連接器，并應(yīng)提交對(duì)該連接器的設(shè)計(jì)參數(shù)、尺寸的詳細(xì)描述，并且應(yīng)制定對(duì)該特殊連接器的技術(shù)指標(biāo)要求和試驗(yàn)方法，需要同時(shí)提交對(duì)試驗(yàn)方法的驗(yàn)證資料。對(duì)于密封性，應(yīng)描述連接器密封的原理，并提供模擬實(shí)際使用條件下對(duì)連接器密封性和防腐蝕性的驗(yàn)證資料。(六)對(duì)環(huán)境影響的防護(hù)應(yīng)確保起搏器在正常操作、

20、運(yùn)輸、存儲(chǔ)和臨床使用的環(huán)境條件下能夠達(dá)到制造商標(biāo)稱(chēng)的技術(shù)指標(biāo)。1.對(duì)環(huán)境應(yīng)力的防護(hù)要求應(yīng)按照GB16174.11996中5.1.2、5.2.2、5.3.2規(guī)定的方法對(duì)起搏器進(jìn)行振動(dòng)試驗(yàn)（機(jī)械力防護(hù)）、沖擊試驗(yàn)、溫度循環(huán)試驗(yàn)。完成測(cè)試程序并重新激活植入式脈沖發(fā)生器后，植入式脈沖發(fā)生器的參數(shù)（見(jiàn)GB16174.11996中4.4.5h）1）6）的要求）應(yīng)與制造商標(biāo)稱(chēng)的數(shù)值一致。對(duì)機(jī)械力的防護(hù)、沖擊試驗(yàn)建議滿足ISO14708.22005的要求。2.避免因大氣壓變化造成的損壞：應(yīng)滿足ISO14708.22005的要求。（七）對(duì)非離子電磁輻射的防護(hù)應(yīng)滿足ISO14708.22005的要求，其中強(qiáng)靜磁場(chǎng)

21、抗擾度，建議測(cè)試條件為50mT。（八）其他避免對(duì)患者造成熱傷害、外部物理特性造成對(duì)患者或使用者傷害的防護(hù)、對(duì)釋放或發(fā)出的電離輻射的防護(hù)、對(duì)非預(yù)期作用的防護(hù)、由外部除顫器造成損壞的防護(hù)、對(duì)大功率電場(chǎng)直接作用于患者引起變化的防護(hù)、對(duì)混合醫(yī)療引起變化的防護(hù)、電流對(duì)患者造成傷害等應(yīng)滿足ISO14708.22005的要求。（九）隨機(jī)文件應(yīng)滿足GB16174.11996、ISO 14708.12000、ISO 14708.22005的要求。（十）包裝應(yīng)滿足GB16174.11996、ISO 14708.12000、ISO 14708.2200、GB/T196332005的要求。九、 硬件可靠性心臟起搏器脈

22、沖發(fā)生器部分的硬件主要由電路模塊、電池、金屬密封外殼和內(nèi)含電極連接器的高分子材料頂蓋等部件組成。制造商提供的硬件可靠性評(píng)價(jià)材料應(yīng)從設(shè)計(jì)分析、過(guò)程控制和試驗(yàn)驗(yàn)證等方面說(shuō)明各主要部件及產(chǎn)品的可靠性。對(duì)于封裝工藝的可靠性評(píng)價(jià)，制造商可以根據(jù)本產(chǎn)品實(shí)際采用的零部件、材料和封裝工藝，從設(shè)計(jì)分析、過(guò)程控制和可靠性試驗(yàn)結(jié)果等方面說(shuō)明該封裝工藝的可靠性；如果起搏器廠家所使用某些部件（如電池）是外購(gòu)的，可以引用部件供應(yīng)商的有關(guān)可靠性評(píng)價(jià)材料作為該部件可靠性評(píng)價(jià)的依據(jù)；有關(guān)電路模塊的可靠性分析和預(yù)測(cè)，建議參考國(guó)際的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。為了提高預(yù)測(cè)的可信度，電路模塊中選用的主要零部件都應(yīng)有供應(yīng)商提供的可靠性數(shù)據(jù)。對(duì)于少數(shù)

23、無(wú)法從供應(yīng)商獲取可靠性數(shù)據(jù)的零部件，可由起搏器制造商通過(guò)加速壽命試驗(yàn)取得數(shù)據(jù)或引用來(lái)自文獻(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果和/或數(shù)據(jù)；提交證據(jù)說(shuō)明起搏器不會(huì)發(fā)生停振的風(fēng)險(xiǎn)。建議制造商對(duì)起搏器脈沖發(fā)生器整機(jī)（包括組件，如果其組件也適用）進(jìn)行可靠性試驗(yàn)，試驗(yàn)及分析應(yīng)該能證明起搏器制造商標(biāo)稱(chēng)的預(yù)期使用壽命和起搏器的故障率。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果和/或文獻(xiàn)進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析為該設(shè)備提供預(yù)測(cè)的故障率。脈沖發(fā)生器電路和整機(jī)的可靠性試驗(yàn)除應(yīng)滿足指導(dǎo)原則中有關(guān)環(huán)境應(yīng)力防護(hù)功能條款的要求外，還應(yīng)考慮進(jìn)行加速壽命試驗(yàn)或壽命試驗(yàn)。有關(guān)電路模塊的加速壽命試驗(yàn)和結(jié)果分析方法，建議參考國(guó)際的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。制造商所遞交的加速壽命試驗(yàn)或壽命試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括試驗(yàn)材料

24、和方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法、結(jié)果和討論等較完整的內(nèi)容。十、電池根據(jù)GB16174.1的要求，制造商應(yīng)在隨機(jī)文件中給出電池耗盡指標(biāo)，并按GB16174.1附錄C標(biāo)明電池耗盡指標(biāo)的特性變化。并且植入式脈沖發(fā)生器必須提供至少一個(gè)電源指示，用于警告建議更換時(shí)間。GB16174.1中并沒(méi)有給出對(duì)起搏器壽命驗(yàn)證的試驗(yàn)要求和方法。制造商應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)的設(shè)計(jì)分析驗(yàn)證文件，設(shè)計(jì)分析驗(yàn)證文件應(yīng)包括計(jì)算方法、計(jì)算數(shù)據(jù)和相關(guān)測(cè)試實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果。起搏器的延長(zhǎng)服務(wù)期（PSP）應(yīng)該根據(jù)制造商指定的條件確定，但必須至少為3個(gè)月。計(jì)算最大內(nèi)部耗用電流條件時(shí)的預(yù)計(jì)使用壽命，脈沖發(fā)生器的設(shè)置應(yīng)盡量接近表1中的數(shù)值。設(shè)置植入式脈沖發(fā)生器

25、的脈幅設(shè)置應(yīng)盡量為第一次計(jì)算時(shí)選擇的脈幅的兩倍，并重復(fù)進(jìn)行以上計(jì)算。表1 確定預(yù)計(jì)使用壽命時(shí)的設(shè)置功能設(shè)置起搏模式最全面脈幅（所有通道）2.5V脈寬0.5ms基礎(chǔ)頻率70次/分起搏比例100起搏負(fù)載500±1傳感器狀態(tài)開(kāi)啟適用于起搏模式的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存或其他診斷功能開(kāi)啟通過(guò)計(jì)算建議更換時(shí)間之前（植入式脈沖發(fā)生器在制造商指定的條件下工作）可利用的電源容量與延長(zhǎng)服務(wù)期（植入式脈沖發(fā)生器在制造商指定的條件下工作）內(nèi)可利用的電源容量之和來(lái)計(jì)算電源的有效電容量。制造商應(yīng)提交電池的放電曲線特性資料和對(duì)電池性能的驗(yàn)證資料。電池性能包括：開(kāi)路電壓、建議更換時(shí)間（RRT）、服務(wù)終止（EOS）電壓、有效容量、

26、電池內(nèi)阻數(shù)據(jù)等。十一、名詞解釋 基本術(shù)語(yǔ)：GB16174.1中的術(shù)語(yǔ)適用于本指導(dǎo)原則。 風(fēng)險(xiǎn)管理：用于風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)、控制和監(jiān)視工作的管理方針、程序及其實(shí)踐的系統(tǒng)運(yùn)用。貨架有效期：制造商能保證起搏器用于適當(dāng)?shù)念A(yù)期用途的存儲(chǔ)期限或時(shí)期。延長(zhǎng)服務(wù)期（PSP）：超過(guò)建議的更換時(shí)間后，植入式脈沖發(fā)生器繼續(xù)保持制造商指定的原有功能，延長(zhǎng)基本的慢些心律失常起搏，這一時(shí)期稱(chēng)為延長(zhǎng)服務(wù)期。 服務(wù)終止（EOS）：指延長(zhǎng)服務(wù)期結(jié)束的時(shí)間，此后無(wú)法確保設(shè)計(jì)的規(guī)格性能。建議更換時(shí)間（RRT）：植入式脈沖發(fā)生器的電源指示到達(dá)制造商設(shè)定的狀態(tài)時(shí)，建議更換。（該指示標(biāo)明已進(jìn)入延長(zhǎng)服務(wù)期。）電池可用容量：在“服務(wù)終止”之前植

27、入式脈沖發(fā)生器能從電源電化學(xué)能量中使用的那一部分容量。附錄生物效應(yīng)一、植入材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)制造商可參考關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知（國(guó)食藥監(jiān)械2007345號(hào)）出具生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。（一）關(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告報(bào)告中應(yīng)包括化學(xué)分析數(shù)據(jù)和毒性數(shù)據(jù)，應(yīng)提供來(lái)源于供應(yīng)商的材料成分、規(guī)格和對(duì)起搏器的所有接觸材料的定性和定量信息。此外，還應(yīng)提供試驗(yàn)的所有的方法、結(jié)果和控制材料，以便于對(duì)研究的結(jié)論進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)估。試驗(yàn)浸提的方法應(yīng)詳細(xì)描述，如果從提取物中獲得了毒性反應(yīng)，則接下來(lái)應(yīng)該進(jìn)行對(duì)提取物的化學(xué)分析以確定毒性化合物的成分。如果制造商在生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告說(shuō)明一種材料已經(jīng)在目前市售的起搏器上使用了很長(zhǎng)一

28、段時(shí)間，可要求不進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。制造商有責(zé)任提供足夠的理由和證據(jù)證明不需要進(jìn)行進(jìn)一步生物相容性試驗(yàn)。制造商可以以出版物或其他合法資料的形式提交可用的信息和數(shù)據(jù)，這些出版物和資料必須能夠證明在與本附錄的生物學(xué)試驗(yàn)同樣或等價(jià)的試驗(yàn)中該材料是無(wú)害的。制造商需要對(duì)所有可能會(huì)影響生物相容性試驗(yàn)結(jié)果的擬上市產(chǎn)品的所有配方、制造或處理（包括滅菌）方法的改變進(jìn)行確認(rèn)。（二）生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)可參考以下內(nèi)容進(jìn)行：1.試驗(yàn)原則應(yīng)當(dāng)考慮滅菌對(duì)于起搏器材料和潛在的可濾出物的影響，以及因滅菌可能產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)品。生物相容性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)對(duì)經(jīng)滅菌后最終產(chǎn)品或代表性樣品上進(jìn)行。滅菌后的最終產(chǎn)品和來(lái)自滅菌最終產(chǎn)品

29、的可濾出材料的化學(xué)分析應(yīng)在毒性試驗(yàn)之前進(jìn)行。采用幾種材料的應(yīng)分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。2.試驗(yàn)要求及項(xiàng)目生物相容性試驗(yàn)應(yīng)依照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。起搏器屬和組織接觸體內(nèi)永久植入器械。對(duì)起搏器應(yīng)進(jìn)行但不限于以下試驗(yàn)：（1）細(xì)胞毒性試驗(yàn)采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)測(cè)定材料和材料提取物對(duì)細(xì)胞引起的細(xì)胞溶解（細(xì)胞死亡）、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和其他毒性作用。實(shí)驗(yàn)宜采用敏感的MTT法，要求毒性評(píng)價(jià)不大于2級(jí)。（2）致敏試驗(yàn)采用諸如豚鼠最大化試驗(yàn)評(píng)估材料的致敏可能性。要求無(wú)致敏反應(yīng)。 （3）植入試驗(yàn)用外科手術(shù)法，將最終產(chǎn)品或樣品植入預(yù)定植入部位或組織內(nèi)，在肉眼大體觀察和顯微鏡檢查下，評(píng)價(jià)對(duì)活體組織的局部病理作用。植入試驗(yàn)

30、應(yīng)采用陰性對(duì)照品。植入時(shí)間至少12周。 （4）遺傳毒性試驗(yàn)采用哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物的細(xì)胞培養(yǎng)或其他技術(shù)測(cè)定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變、以及DNA或基因的其他毒性。遺傳毒性宜采用AMES試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤基因突變?cè)囼?yàn)。如果以上兩個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)可以進(jìn)一步采用動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)如小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)。 （5）皮內(nèi)刺激試驗(yàn)測(cè)定材料浸提液的局部刺激作用。刺激計(jì)分應(yīng)不超過(guò)1.0。（6）全身急性毒性試驗(yàn)測(cè)定材料浸提液對(duì)動(dòng)物的全身急性毒性反應(yīng)。應(yīng)選用靜脈注射法。不應(yīng)觀察到全身急性毒性反應(yīng)。（7）亞慢性毒性試驗(yàn)測(cè)定材料浸提液對(duì)動(dòng)物的全身亞慢性毒性反應(yīng)。應(yīng)選用靜脈注射法、腹腔注

31、射法或皮下注射法。不應(yīng)觀察到全身亞慢性毒性反應(yīng)。 （8）熱原試驗(yàn)根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行。起搏器應(yīng)符合無(wú)熱原要求。二、顆粒物質(zhì)的釋放制造商應(yīng)提供證明資料和結(jié)果或通過(guò)進(jìn)行型式檢測(cè)證明起搏器與體液接觸的材料不釋放超過(guò)以下規(guī)定的顆粒物質(zhì)。通過(guò)下述試驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品是否符合要求。（一）試驗(yàn)方法在無(wú)菌條件下將起搏器從一次性包裝中取出。將起搏器浸入鹽溶液中，(鹽溶液濃度約9g/l，并適于注射)，裝在一個(gè)中性玻璃容器中。鹽溶液的體積（毫升）是可植入部分表面積（cm2）數(shù)值的5±0.5倍。容器用玻璃塞封閉，在37±2環(huán)境下保持8到18小時(shí)，整個(gè)過(guò)程中不停攪動(dòng)溶液。必須使用同批鹽溶液制備同樣容積的參

32、考樣品，以同樣的方法保持并攪動(dòng)。使用合適測(cè)量顆粒大小的儀器（例如應(yīng)用光阻原理的儀器）比較測(cè)試標(biāo)本和參考樣本槽中的液體。（二）試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)如果與參考樣品相比，測(cè)試標(biāo)本中大于5.0m的顆粒不超過(guò)100個(gè)/ml，大于25m的顆粒不超過(guò)5個(gè)/ml，則可以確認(rèn)符合要求。附錄風(fēng)險(xiǎn)管理起搏器的設(shè)計(jì)應(yīng)能夠保證，當(dāng)單個(gè)元件、部分或軟件發(fā)生故障時(shí)，不會(huì)引起不能接受的危險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)由單個(gè)故障條件引起的，并與設(shè)備各功能有關(guān)的危害需加以識(shí)別。對(duì)于每種危險(xiǎn)，其產(chǎn)生傷害的可能性都應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，要考慮各種危險(xiǎn)控制，以及對(duì)各故障條件引起的傷害可能性進(jìn)行評(píng)估。一、心臟起搏器在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)管理（一）在心臟起搏器設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的可行性評(píng)審階段，應(yīng)對(duì)心臟起搏器所有的可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，并初步擬定風(fēng)險(xiǎn)控制措施。該階段的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果需作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入的一部分。 該階段風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的方法是：1.根據(jù)心臟起搏器的預(yù)期用途和安全性特征，識(shí)別出可能的風(fēng)險(xiǎn);2.分析在正常和故障兩種條件下，與心臟起搏器有關(guān)的已知或可預(yù)見(jiàn)的危害文件，估計(jì)每個(gè)危害處境的風(fēng)險(xiǎn)3.分析心臟起搏器的可能生物學(xué)危害，并評(píng)估它的風(fēng)險(xiǎn)。（二）在心臟起搏器的系統(tǒng)架構(gòu)評(píng)審，或者是設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)圖紙?jiān)u審階段，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。該階段風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以采用DFMEA（Design Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HAC