銅綠假單胞菌2014共識(shí)

1、銅綠假單胞菌下呼吸道感染診銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)治專家共識(shí)(2014)(2014) 臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn) 銅綠假單胞菌（PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。微生物學(xué)特點(diǎn)微生物學(xué)特點(diǎn) 假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌和不動(dòng)桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌。PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70以上。流

2、行病學(xué)流行病學(xué) 近年來，PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。二是PA的耐藥率居高不下，全球細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)(SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時(shí)對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率逐年升高。流行病學(xué)流行病學(xué) PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎(CAP)非常少見，在美國(guó)CAP中PA的分離率僅有0919，中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果類似，只有1O。一項(xiàng)包括127項(xiàng)研究、涉及33148例患者的薈萃分析結(jié)果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是總病死率高達(dá)611，說明需要入住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變的CAP中PA也是不可忽視的致病原。 結(jié)構(gòu)性肺病變?nèi)缰夤?/p>

3、擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性結(jié)構(gòu)性肺病變?nèi)缰夤軘U(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是纖維化患者是PAPA感染的高發(fā)人群。感染的高發(fā)人群。現(xiàn)狀現(xiàn)狀 由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對(duì)PA 所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題，即痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本分離到的PA應(yīng)該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌? 區(qū)別定植與感染對(duì)于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。PAPA感染的危險(xiǎn)因素感染的危險(xiǎn)因素 常見的包括： (1)皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管 (2)免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤

4、放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS) (3)慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化 (4)長(zhǎng)期住院，尤其是長(zhǎng)期住ICU (5)曾經(jīng)長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。PAPA感染的危險(xiǎn)因素感染的危險(xiǎn)因素 在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮PA感染的可能： (1)近期住院史； (2)有經(jīng)常(4個(gè)療程年)或近期(近3個(gè)月內(nèi))抗菌藥物應(yīng)用史 (3)病情嚴(yán)重(FEV110 mg天）PAPA感染的臨床表現(xiàn)感染的臨床表現(xiàn) PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)

5、或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當(dāng)這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時(shí)常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能。PAPA感染的臨床表現(xiàn)感染的臨床表現(xiàn) PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 PAHAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學(xué)診斷，

6、判斷感染與否的證據(jù)主要來自呼吸道標(biāo)本，而PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率，因此，臨床上面臨的一個(gè)難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的PA是定植還是感染。 呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本及BALF等PA培養(yǎng)陽性，必須慎重評(píng)估其臨床意義。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 1.采集呼吸道標(biāo)本時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握痰標(biāo)本的正確留取方法，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染。氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷標(biāo)本和BALF標(biāo)本要比痰標(biāo)本更可靠、更有價(jià)值，應(yīng)盡可能采用。 2.臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，痰標(biāo)本接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格，痰培養(yǎng)

7、應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)，至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 2.細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果氣管內(nèi)吸引物(PA105CFUm1)、BALF(PA104CFUm1)、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷采集的標(biāo)本(PA103CFUm1)達(dá)到上述閾值時(shí)，有更大的參考 意義。3.當(dāng)呼吸道標(biāo)本PA培養(yǎng)陽性時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床情況進(jìn)行仔細(xì)分析。首先患者是否存在肺部感染的臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，是否有PA感染的危險(xiǎn)因素，如果患者一般情況良好，又沒有危險(xiǎn)因素，PA培養(yǎng)陽性多考慮為污染或定植，可以觀察，暫不做抗感染處理，更多地采取感染控制措施。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的臨床表

8、現(xiàn)，應(yīng)高度警惕 PA感染的可能，再充分參考其他臨床指標(biāo)如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結(jié)果，c反應(yīng)蛋白和降鈣素原等綜合判斷。 患者在出現(xiàn)下呼吸道感染時(shí)第一次呼吸道標(biāo)本PA培 養(yǎng)陽性的臨床意義較大，應(yīng)結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析是否為感染致病菌；而在初始治療采用不針對(duì)非發(fā)酵菌的抗菌藥物治療過程中，治療有效又反復(fù)培養(yǎng)出 PA，則應(yīng)考慮為抗菌藥物篩選的結(jié)果。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 未經(jīng)治療患者如果與常見對(duì)抗菌藥物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細(xì)菌等同時(shí)培養(yǎng)陽性，則PA為定植菌的可能性大；如果與 MDR菌如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、鮑曼不動(dòng)桿菌等同時(shí)培養(yǎng)陽性，前者又占優(yōu)勢(shì)，

9、則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結(jié)果，如果PA為低濃度培養(yǎng)陽性則定植菌的可能性大。 治療治療 呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要藥 物治療應(yīng)參考以下幾點(diǎn)： (1)有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤(rùn)、實(shí)變；(2)宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣與否及時(shí)間等；(3)正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；(4)從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度(定量或半定量培養(yǎng))、涂片所見等，綜合評(píng)價(jià)陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培

10、養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)則具有較大的臨床意義”。 一旦決定針對(duì)PA進(jìn)行治療后，應(yīng)在72 h內(nèi)評(píng)價(jià)療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。 治療原則治療原則 PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則： (1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療； (2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式； (3)充分的療程； (4)消除危險(xiǎn)因素； (5)重視抗感染外的綜合治療。 藥物選擇（一）青霉素類及其與（一）青霉素類及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑 替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等 （2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果示：PA

11、對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%；在HAP中PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可達(dá)78%，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一。）藥物選擇 （二）頭孢菌素類及其與（二）頭孢菌素類及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑制劑品 名頭孢他啶頭孢吡肟頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮敏感度（%）74.071.762.549.6 藥物選擇（三）碳青霉烯類（三）碳青霉烯類 品名美羅培南亞胺培南敏感度（%）67.766.6注：注：在教學(xué)醫(yī)院在教學(xué)醫(yī)院HAPHAP患者痰中分離到的患者痰中分離到的PAPA對(duì)這兩種藥對(duì)這兩種藥物的敏感度只有物的敏感度只有30%30%左右。左右。厄他培南對(duì)PA無抗菌活性我國(guó)HAP臨床

12、調(diào)查結(jié)果顯示，PA對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達(dá)70.7%和48.8%，遠(yuǎn)高于CHINET監(jiān)測(cè)中各種標(biāo)本分離菌中PA對(duì)碳青霉烯類的耐藥率。 藥物選擇 （四）噻肟單酰胺菌素類（四）噻肟單酰胺菌素類 氨曲南 PA對(duì)其敏感度為49.9%； 可試用于對(duì)青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的G- -菌感染者; 一般不單獨(dú)用于抗PA感染， 需聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同作用。 （五）喹諾酮類（五）喹諾酮類 品名環(huán)丙沙星左氧氟沙星敏感度（%）75.272.5 藥物選擇 注： 1.環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)； 2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺組織濃度高； 3.左氧氟沙星通常不用于PA的肺外感染； 4.該類藥物為濃度依賴性，

13、給藥方法： 品名左氧氟沙星環(huán)丙沙星給藥方法0.5g0.75g/次，ivgtt，qd（歐美指南建議最大可用至 0.5g/次， ivgtt， q12h）0.4g， ivgtt， q128h 藥物選擇 （六）氨基糖苷類（六）氨基糖苷類l 阿米卡星（82.3%）、慶大霉素（71.3%）和妥布霉素、 奈替米星、依替米星等；l 通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染；l 濃度依賴性，推薦日劑量單次給藥；l 建議療程通常不超過1周。 我國(guó)歐洲ATS阿米卡星推薦劑量15mgkg-1d-1，ivgtt,qd1520mgkg-1d-1，ivgtt,qd20mgkg-1d-1，ivgtt,qd 藥物選擇 （七）多黏菌素（七）多黏

14、菌素多黏菌素B（敏感度99%）、多黏菌素E應(yīng)用于XDR-PA菌株或聯(lián)合治療用于PDR-PA菌株感染腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合其他抗菌藥物 異質(zhì)性耐藥是指在體外的藥敏試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的大部分亞群屬于敏感，但有一小部分亞群屬于耐藥，極少數(shù)的亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，這部分耐藥亞群可以導(dǎo)致臨床應(yīng)用抗生素的失效。 l 關(guān)于MDR、XDR、PDR MDRMDR：多重耐藥，是指細(xì)菌對(duì)于常見抗菌藥物中3類或3類 以上的藥物耐藥； XDRXDR：廣泛耐藥，是指細(xì)菌僅對(duì)12種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素）； PDRPDR：全耐藥，是指對(duì)目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗

15、菌藥物均耐藥的菌株。 l PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一 藥物選擇 （八）磷霉素（八）磷霉素 PA對(duì)磷霉素的敏感度為53.6% 一般不單獨(dú)應(yīng)用 作為針對(duì)MDR菌聯(lián)合治療的藥物之一，可提高療效。說明：以上所有藥物敏感度數(shù)據(jù)均來自2012年CHINET資料，PA分離自各系統(tǒng)標(biāo)本，應(yīng)強(qiáng)調(diào)單純呼吸道標(biāo)本來源PA菌群的耐藥性要更高；多數(shù)抗菌藥物(如-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類)的建議療程為1014d，特殊情況下可以適當(dāng)延長(zhǎng)。氨基糖苷類和多黏菌素類由于腎毒性大，建議療程不超過1周。 藥物選擇 對(duì)于非MDR-PA的輕癥患者，可單藥治療對(duì)于非MDR-PA的重癥患者或耐藥PA感染者應(yīng)采用聯(lián)合治療（協(xié)同、降

16、低病死率）聯(lián)合用藥(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：抗PA -內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類抗PA -內(nèi)酰胺類+抗PA喹諾酮類抗PA喹諾酮類+氨基糖苷類雙-內(nèi)酰胺類（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南） 藥物選擇 說明：說明：對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上加多黏菌素（國(guó)外）?？筆A有效藥物聯(lián)合14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)PA生物被膜相關(guān)感染有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合，對(duì)PA感染有協(xié)同或相加作用。時(shí)間差治療學(xué)（1h）方案 減輕氨基糖苷類藥物的耳和腎毒性 藥物選擇 據(jù)據(jù)PK/PDPK/PD理論確定給藥方法：理論確定給藥方法：u青霉素類及頭孢菌素類（及其酶抑制劑復(fù)合制劑）時(shí)間依賴性 3 4次/日u碳青霉烯類時(shí)間依賴性（較長(zhǎng)PAE） 3 4次/日緩慢持續(xù)靜脈輸注2 3h（嚴(yán)重感染） 藥物選擇 u氨基糖苷類藥物 1次/日副作用為時(shí)間依賴 耳、腎對(duì)其攝取具有“飽和”現(xiàn)象 首次接觸效應(yīng)藥效為濃度依賴 藥物選擇 u氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星 t1/2 較長(zhǎng) 1次/日藥效為濃度依賴副作用為濃度依賴 環(huán)丙沙星 t1/