有機(jī)合成 環(huán)合

1、 精細(xì)有機(jī)合成反應(yīng)李郁錦 14.1 概述概述14.2 一些常見(jiàn)碳環(huán)的合成一些常見(jiàn)碳環(huán)的合成14.3 常見(jiàn)雜環(huán)的合成常見(jiàn)雜環(huán)的合成 在有機(jī)化合物分子中形成在有機(jī)化合物分子中形成新的碳環(huán)或雜環(huán)新的碳環(huán)或雜環(huán)的反應(yīng)叫做的反應(yīng)叫做環(huán)合環(huán)合反應(yīng)，也叫做反應(yīng)，也叫做閉環(huán)閉環(huán)或或成環(huán)縮合成環(huán)縮合反應(yīng)。反應(yīng)。14.1 14.1 概述概述環(huán)合反應(yīng)環(huán)合反應(yīng)分子間環(huán)合分子間環(huán)合分子內(nèi)環(huán)合分子內(nèi)環(huán)合1+21+2三元環(huán)三元環(huán)2+22+2四元環(huán)四元環(huán)2+32+3五元環(huán)五元環(huán)2+42+4六元環(huán)六元環(huán)+CClClCXY+ABABXYCXYN+O-+ABNOBAXY分子間環(huán)分子間環(huán)合合Diels-Alder親電反應(yīng)親電反應(yīng)親核

2、反應(yīng)親核反應(yīng) 自由基反應(yīng)自由基反應(yīng) I分子內(nèi)環(huán)分子內(nèi)環(huán)合合CClO-HClO+NH2ClNH+OClR-HClOR+陰離子環(huán)化親核反應(yīng)l碳負(fù)離子、N、O、S負(fù)離子雙鍵、鹵素、雙鍵、鹵素、TMS（三甲基硅）、（三甲基硅）、OMs（甲磺?；┑龋谆酋；┑茸杂苫h(huán)合自由基環(huán)合14.2 常見(jiàn)碳環(huán)的合成常見(jiàn)碳環(huán)的合成l六元環(huán)六元環(huán)l五元環(huán)五元環(huán)l四元環(huán)四元環(huán)l三元環(huán)三元環(huán)六元環(huán)合成六元環(huán)合成lDiels-Alder reactionl六元環(huán)是有機(jī)化合物中最主要的單元結(jié)構(gòu)之一六元環(huán)是有機(jī)化合物中最主要的單元結(jié)構(gòu)之一l合成六元環(huán)和合成六元環(huán)和1，6-雙官能團(tuán)化合物的主要方法雙官能團(tuán)化合物的主要方法l可逆

3、反應(yīng)可逆反應(yīng)，加熱可使反應(yīng)向逆反應(yīng)方向進(jìn)行，加熱可使反應(yīng)向逆反應(yīng)方向進(jìn)行l(wèi)順式反應(yīng)，構(gòu)型保持順式反應(yīng)，構(gòu)型保持雙烯體含有供電基雙烯體含有供電基，親雙烯體含有吸電基，親雙烯體含有吸電基，反應(yīng)活性高反應(yīng)活性高反電子需求的反電子需求的Diels-Alder當(dāng)雙烯體缺電子時(shí)，親雙烯體含有供電基反當(dāng)雙烯體缺電子時(shí)，親雙烯體含有供電基反而對(duì)反應(yīng)有利而對(duì)反應(yīng)有利鄰對(duì)位產(chǎn)物為主鄰對(duì)位產(chǎn)物為主生成生成 S-順式構(gòu)象是順式構(gòu)象是Diels-Alder反應(yīng)先決條件反應(yīng)先決條件 不反應(yīng)不反應(yīng)順順-1-1- -取代雙烯體取代雙烯體s-s-順式不穩(wěn)定，活性順式不穩(wěn)定，活性低低；反反-1-1- -取代雙烯體和取代雙烯體和2

4、-2-取代雙烯體活性取代雙烯體活性高高。CH3HHHCH3CH3HHPhPh 反反-1,3-戊二烯戊二烯 4-甲基甲基-1,3-戊二烯戊二烯反應(yīng)速度反應(yīng)速度 =1000 =1000 ： 1 1反應(yīng)速度反應(yīng)速度 1000 1000 ： 1 1 Diels-AlderDiels-Alder反應(yīng)的立體化學(xué)反應(yīng)的立體化學(xué)順丁烯二酸酯反丁烯二酸酯COORCOORCOORCOOR順式加成規(guī)則：順式加成規(guī)則：雜Diels-Alder反應(yīng)合成雜六元環(huán)lIntramolecular Ene ReactionsIntramolecular Aldol Condensation of 1,5-Diketones縮合

5、反應(yīng)也是合成六元環(huán)的主要方法縮合反應(yīng)也是合成六元環(huán)的主要方法lPolyene Cyclization五元環(huán)的合成五元環(huán)的合成l3+2 反應(yīng)反應(yīng)l1，3偶極子偶極子鹵素作為離去基的構(gòu)環(huán)反應(yīng)鹵素作為離去基的構(gòu)環(huán)反應(yīng)lIntramolecular Aldol Condensation 5-exo-trig:lintramolecular aldol condensation of 1,4-diketoneslIntramolecular Michael Addition 5-exo-tet 4 to 5:6 to 5自由基環(huán)化反應(yīng)l引發(fā)體系引發(fā)體系l雙鍵雙鍵四元環(huán)的合成l光化學(xué)光化學(xué)2+2成環(huán)成環(huán)l

6、acyloin reaction 偶姻反應(yīng)偶姻反應(yīng)Mg苯H+2OOH OHOZn-HgHCl三元環(huán)的合成lCyclopropanes 雜環(huán)化合物的合成雜環(huán)化合物的合成 雜環(huán)化合物的重要不僅僅在于藥物中的應(yīng)用雜環(huán)化合物的重要不僅僅在于藥物中的應(yīng)用 據(jù)統(tǒng)計(jì)，在現(xiàn)今已知的有機(jī)化合物中，雜環(huán)化據(jù)統(tǒng)計(jì)，在現(xiàn)今已知的有機(jī)化合物中，雜環(huán)化合物的數(shù)量，占總數(shù)的合物的數(shù)量，占總數(shù)的65%65%以上以上 并且雜環(huán)化合物具有廣泛應(yīng)用價(jià)值并且雜環(huán)化合物具有廣泛應(yīng)用價(jià)值雜環(huán)的合成雜環(huán)的合成H2CH2CNHCH2CH2OHOHH+H2CH2CNHCH2CH2OHOHNHO1 1、五元雜環(huán)化合物的合成、五元雜環(huán)化合物的合成

7、 吡咯和呋喃的一般合成方法吡咯和呋喃的一般合成方法 A A、2+32+3型環(huán)合反應(yīng)型環(huán)合反應(yīng) 可以有三種方式，但共同之處在于：采用含可以有三種方式，但共同之處在于：采用含有雜原子的取代基和活潑的羰基化合物反應(yīng)有雜原子的取代基和活潑的羰基化合物反應(yīng)XXXKnorr反應(yīng)，反應(yīng)，a-氨基酮和含活潑亞甲基的羰基氨基酮和含活潑亞甲基的羰基化合物的縮合反應(yīng)化合物的縮合反應(yīng)a a- -氨基酮氨基酮CCHOR3R2NHR1+CH2R5R4ONR4R3R2R5R1CCHOH3CC2H5OOCNH2+CH2CCH3COOC2H5ONCOOC2H5H3CC2H5OOCCH3HH+乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯具有具有a

8、a- -氨基酸結(jié)構(gòu)氨基酸結(jié)構(gòu)3-3-氨基氨基-2-2-氧代丁酸乙酯氧代丁酸乙酯a a- -鹵代醛（或酮）與鹵代醛（或酮）與b b- -羰基酯的縮合反應(yīng)羰基酯的縮合反應(yīng)CCHOR3R2X+CH2CR5COOC2H5OOCOOC2H5R3R2R5pyridineH2N-R1NCOOC2H5R3R2R5R1Feist-Benery ReactionHantzesch Reactiona a- -羥基酮（或羥基酮（或a a- -氨基酮）與炔二酸酯縮合氨基酮）與炔二酸酯縮合COOC2H5COOC2H5CCHOPhPhOHCCHOPhPhNH2 HClOCOOC2H5PhPhCOOC2H595%NHCOO

9、C2H5PhPhCOOC2H580%a a，b b- -不飽和醛（酮）與不飽和醛（酮）與a a- -氨基酸酯縮合氨基酸酯縮合CCHOH3CH2C+CH2HNTsCOOC2H5KOC(CH3)3Et2ONCH3COOC2H5TsOHP2O5BenzeneNCH3COOC2H5TsNaOC2H5NCH3COOC2H5NHCH3COOC2H5 B B、1+41+4型環(huán)合反應(yīng)型環(huán)合反應(yīng) 1 1，4-4-二羰基二羰基化合物與化合物與氨氨、碳酸銨、烷基伯、碳酸銨、烷基伯胺、芳胺、雜環(huán)取代伯胺、肼、取代肼和氨胺、芳胺、雜環(huán)取代伯胺、肼、取代肼和氨基酸等發(fā)生關(guān)環(huán)得相應(yīng)的基酸等發(fā)生關(guān)環(huán)得相應(yīng)的吡咯或取代吡咯吡咯

10、或取代吡咯。OO(NH4)2CO31101150COHONH2NHHCH3HH3CHOOHHH-2H2ONH3CCH3HXOCOOC2H5OH2NCH2COOHEtOH, 冰醋酸reflux 8hNCH2COOHPaal-Knorr環(huán)化反應(yīng)環(huán)化反應(yīng) 1，4-二羰基化合物本身在濃硫酸等脫水劑的作用二羰基化合物本身在濃硫酸等脫水劑的作用下，生成相應(yīng)的呋喃化合物。下，生成相應(yīng)的呋喃化合物。C6H5C6H5OOPPA1401500COC6H5OHC6H5H+OC6H5C6H5多聚磷酸多聚磷酸 含氮含氮1，4-二羰基化合物進(jìn)行類(lèi)似二羰基化合物進(jìn)行類(lèi)似Paal-Knorr型的環(huán)型的環(huán)化反應(yīng)，是合成咪唑及其

11、衍生物的最好方法。化反應(yīng)，是合成咪唑及其衍生物的最好方法。HNC6H5C6H5OONH4OAcAcOH, reluxHNC6H5C6H5OHONH2NNHHC6H5C6H5HOOHHC6H5-2H2ONNC6H5C6H5HC6H5C6H5C6H593%C6H5C6H5NH2O+CO-X 二唑及其衍生物的一般合成方法二唑及其衍生物的一般合成方法 A A、4+14+1型環(huán)合反應(yīng)型環(huán)合反應(yīng) 含氮含氮1 1，4-4-二羰基化合物直接與脫水劑反應(yīng)二羰基化合物直接與脫水劑反應(yīng)得得噁噁唑及其衍生物。唑及其衍生物。B B、3+23+2型環(huán)合反應(yīng)型環(huán)合反應(yīng) 合成異唑類(lèi)的通用方法合成異唑類(lèi)的通用方法 吲哚（苯并吡

12、咯）及其衍生物的合成方法吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法 A A、FischerFischer合成法合成法 某些醛或酮與芳香肼作用，經(jīng)過(guò)苯腙在酸催某些醛或酮與芳香肼作用，經(jīng)過(guò)苯腙在酸催化下加熱化下加熱經(jīng)過(guò)了一個(gè)分經(jīng)過(guò)了一個(gè)分子內(nèi)重排子內(nèi)重排 B B、Bischler-MohlauBischler-Mohlau合成法合成法a a - -鹵代酮和一個(gè)芳香胺一起加熱，經(jīng)過(guò)鹵代酮和一個(gè)芳香胺一起加熱，經(jīng)過(guò)a a- -氨基酮中間體后再環(huán)化氨基酮中間體后再環(huán)化NHCHOKOHNKCHO300oCNKNHOHONHOHNO靛藍(lán)靛藍(lán) 苯并二唑及其衍生物的合成方法苯并二唑及其衍生物的合成方法 A、由鄰位二取

13、代的兩個(gè)取代基之間發(fā)生反應(yīng)并同由鄰位二取代的兩個(gè)取代基之間發(fā)生反應(yīng)并同時(shí)脫去一個(gè)小分子而關(guān)環(huán)時(shí)脫去一個(gè)小分子而關(guān)環(huán)消痛靜消痛靜 B、由取代苯發(fā)生分子內(nèi)的親核或親電取代環(huán)合由取代苯發(fā)生分子內(nèi)的親核或親電取代環(huán)合NO2NO2CH=NNHRNaOHNO2NO2CH=NN-RNHNNO2CHONO2NO2+H2NNHR 苯并咪唑及其衍生物的合成方法苯并咪唑及其衍生物的合成方法 由鄰位二取代苯和另一個(gè)分子反應(yīng)，從而插由鄰位二取代苯和另一個(gè)分子反應(yīng)，從而插入一個(gè)環(huán)碳原子入一個(gè)環(huán)碳原子NH2NH2NHN+HOOCCH2C6H5CH2C6H5NH2NH2NHN+NC-NH-COOCH3NHCOOCH3H3CO

14、CH3COC驅(qū)蟲(chóng)藥：甲苯咪唑驅(qū)蟲(chóng)藥：甲苯咪唑噻唑（噻唑（Hantzsch）合成法）合成法:ClCH2COCH3 + CH3CONH2P2S5NSH3CCH3C6H5COCH2Cl + H2NCSNH2SNSC6H5SH2 2、六元雜環(huán)化合物的合成、六元雜環(huán)化合物的合成 吡啶及其衍生物的合成方法吡啶及其衍生物的合成方法 A、工業(yè)方法工業(yè)方法羰基化合物和氨反應(yīng)羰基化合物和氨反應(yīng) B B、HantzschHantzsch反應(yīng)及其類(lèi)似合成法反應(yīng)及其類(lèi)似合成法 兩分子的兩分子的b b- -酮酸酯與一分子醛和一分子酮酸酯與一分子醛和一分子氨進(jìn)行縮合，得到二氫吡啶，還經(jīng)氧化脫氫，氨進(jìn)行縮合，得到二氫吡啶，還

15、經(jīng)氧化脫氫，得到對(duì)稱的產(chǎn)物。得到對(duì)稱的產(chǎn)物。2CH3COCH2COOC2H5+RCHONH3+NRCH3H3CCOOC2H5C2H5OOCHNO3NRCH3H3CCOOC2H5C2H5OOCNRCH3H3C2+2+1+12+2+1+1NCH3H3CCOOC2H5C2H5OOCNO2心痛定心痛定OOO+RCHOOOOCHRROC2H5OOCCOOC2H5ONH3ROC2H5OOCCOOC2H5NHEtOOCCOOEtROHNC2H5OOCCOOC2H5RONH2OOONHRCOOEtEtOOCH3CCH3OHNHRCOOEtEtOOCH3CCH3反反應(yīng)應(yīng)機(jī)機(jī)理理 C C、類(lèi)似類(lèi)似Hantzsch

16、Hantzsch反應(yīng)的合成法反應(yīng)的合成法 11，5-5-二羰基化合物和氨的反應(yīng)二羰基化合物和氨的反應(yīng) b b- -二羰基化合物與二羰基化合物與a a- -氰基乙酰氨反應(yīng)氰基乙酰氨反應(yīng)HC CH CH2CHOOHC+NH3NCH2OCH3CCH2CCH3OO+CNCH2CNH2ON+CH2OCH3CNO-H3CHN+CH3CNO-H3COH2CH+3+33+35+15+1嘧啶嘧啶:RCNHNH2+O=CCHC=ORNNRRH2NCNHNH2+NCCH2C=OOEtNNNH2H2NOH重要環(huán)合反應(yīng)舉例重要環(huán)合反應(yīng)舉例l蒽醌的制備蒽醌的制備 （1 1）鄰苯二甲酸酐縮合法）鄰苯二甲酸酐縮合法COCOO

17、CC+ 2AlCl3C-?；疧OOAlCl2AlCl3+ HClCCOOOAlCl2AlCl3+ 3H2SO4水解CCOOOH+ Al2(SO4)3 + 5HClCCOOOH 98%H2SO4130-140oC,3hOO+ H2O活潑芳環(huán)活潑芳環(huán)對(duì)苯二酚對(duì)苯二酚對(duì)氯苯酚對(duì)氯苯酚（2 2）苯乙烯法）苯乙烯法CH2 50-100oC 質(zhì)子酸催化加成二聚環(huán)合CH3 390450oCV2O5-Sb2O3-TiO2氣固相接觸催化氧化C-OHCOO-H2OCH-CH3OOCHH+CH3CH3CH2CHCH3CHCH21-甲基-3-苯基茚滿-H+原料易得，三廢少，反應(yīng)條件復(fù)雜、苛刻原料易得，三廢少，反應(yīng)條件

18、復(fù)雜、苛刻（3 3）萘醌法）萘醌法OOOOOO 350oCV2O5-K2SO4-SiO2氣固相接觸催化氧化120oC,0.5MPa,二甲苯1,4-加成環(huán)合空氣液相氧化脫氫CH2=CH-CH=CH2OONO2OOCH3(Cl)（4 4）苯與一氧化碳縮合）苯與一氧化碳縮合羰基合成法羰基合成法+ COCOOO -H2催化苯甲酮+CO,催化劑 -H2l香豆素及其衍生物香豆素及其衍生物OO3-3-甲基香豆素甲基香豆素OOCHOOH+OOOOHCO2HOOCHOOH+OOOOHCO2H6-6-甲基香豆素甲基香豆素4-4-羥基香豆素羥基香豆素有機(jī)合成有機(jī)合成有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)的中心有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)的中心有機(jī)合成有機(jī)合成是有機(jī)反應(yīng)及其組合的應(yīng)用。是有機(jī)反應(yīng)及其組合的應(yīng)用。所謂所謂有機(jī)合成組合有機(jī)合成組合就是利用幾步以至多步過(guò)程完成就是利用幾步以至多步過(guò)程完成某一指定的某一指定的有理論意義或?qū)嵱脙r(jià)值有理論意義或?qū)嵱脙r(jià)值的有機(jī)化合物。的有機(jī)化合物。20 世紀(jì)上半葉，世紀(jì)上半葉， 近代有機(jī)合成首推近代有機(jī)合成首