《藥劑學(xué)》課件-第十五章-藥物制劑的設(shè)計(jì)(全部)資料

1、1 第十五章第十五章 藥物制劑的設(shè)計(jì)藥物制劑的設(shè)計(jì)2復(fù)習(xí)舉例說(shuō)明流變學(xué)在藥劑學(xué)（乳劑、混懸劑、軟舉例說(shuō)明流變學(xué)在藥劑學(xué)（乳劑、混懸劑、軟膏劑）中的應(yīng)用？膏劑）中的應(yīng)用？ 劑型設(shè)計(jì)、處方組成及制備、質(zhì)量控制劑型設(shè)計(jì)、處方組成及制備、質(zhì)量控制混懸劑：助懸劑的選擇、穩(wěn)定性、流動(dòng)性混懸劑：助懸劑的選擇、穩(wěn)定性、流動(dòng)性乳劑：粘度（處方組成）乳劑：粘度（處方組成）軟膏劑：附著性、鋪展性、粘度軟膏劑：附著性、鋪展性、粘度3內(nèi)內(nèi) 容容 提提 要要 藥物制劑的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)藥物制劑的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)藥物制劑處方前的研究工作（包括有關(guān)藥物的藥物制劑處方前的研究工作（包括有關(guān)藥物的文獻(xiàn)檢索，藥物的物理化學(xué)性質(zhì)測(cè)定以及藥物文獻(xiàn)檢索

2、，藥物的物理化學(xué)性質(zhì)測(cè)定以及藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計(jì)）。重點(diǎn)講述藥物的制劑的優(yōu)化設(shè)計(jì)）。重點(diǎn)講述藥物的多晶型、多晶型、藥物的分配系數(shù)。藥物的分配系數(shù)。介紹藥物的分析方法與藥物的配伍及相容性。介紹藥物的分析方法與藥物的配伍及相容性。制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)4第一節(jié) 概 述新藥研究與開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)：劑型設(shè)計(jì)新藥研究與開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)：劑型設(shè)計(jì) 依據(jù)依據(jù)1. 藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)特征藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)特征 2. 理化性質(zhì)理化性質(zhì) 3.臨床需要臨床需要?jiǎng)┬驮O(shè)計(jì)的好壞決定全局。劑型設(shè)計(jì)的好壞決定全局。劑型設(shè)計(jì)的劑型設(shè)計(jì)的目的目的：根據(jù)臨床需求及藥物理化性質(zhì)，確：根據(jù)臨床需求及藥物理化性質(zhì)，確定給藥途徑、劑型；

3、選擇合適的輔料、制備工藝、篩定給藥途徑、劑型；選擇合適的輔料、制備工藝、篩選最佳處方、工藝條件，確定包裝，形成適合生產(chǎn)和選最佳處方、工藝條件，確定包裝，形成適合生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。5藥物制劑的設(shè)計(jì)包括以下幾方面的內(nèi)容藥物制劑的設(shè)計(jì)包括以下幾方面的內(nèi)容1. 藥物制劑藥物制劑處方前的研究工作處方前的研究工作，包括有關(guān)藥物，包括有關(guān)藥物的文獻(xiàn)檢索，藥物的的文獻(xiàn)檢索，藥物的理化性質(zhì)理化性質(zhì)測(cè)定、藥理學(xué)、測(cè)定、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的掌握。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的掌握。2. 根據(jù)藥物的理化性質(zhì)、治療需要，結(jié)合臨床根據(jù)藥物的理化性質(zhì)、治療需要，結(jié)合臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各前研

4、究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型。方面因素，選擇合適的劑型。3. 選擇適宜的添加劑或輔料；考察制劑的各項(xiàng)選擇適宜的添加劑或輔料；考察制劑的各項(xiàng)指標(biāo)；優(yōu)化處方和制備工藝。指標(biāo)；優(yōu)化處方和制備工藝。6第二節(jié)第二節(jié) 制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)一、給藥途徑與劑型的確定一、給藥途徑與劑型的確定（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定 臨床疾病有臨床疾病有輕重緩急輕重緩急，有的要求全身給藥，有的要求全身給藥，有的要求局部給藥；有的要求快速吸收、有的要求有的要求局部給藥；有的要求快速吸收、有的要求緩慢吸收。緩慢吸收。 臨床需要決定給藥途徑

5、及給藥劑型。臨床需要決定給藥途徑及給藥劑型。71. 口服制劑與口腔用制劑口服制劑與口腔用制劑口腔、舌下、頰部、胃腸道等。各種口服制劑、含片、口腔、舌下、頰部、胃腸道等。各種口服制劑、含片、舌下片等。舌下片等。特點(diǎn)：經(jīng)口腔、粘膜（舌或胃腸道）吸收而發(fā)揮藥特點(diǎn)：經(jīng)口腔、粘膜（舌或胃腸道）吸收而發(fā)揮藥效。給藥方法簡(jiǎn)便，安全，易受胃腸道破壞。效。給藥方法簡(jiǎn)便，安全，易受胃腸道破壞。劑型設(shè)計(jì)的要求劑型設(shè)計(jì)的要求： 吸收好吸收好 無(wú)刺激性無(wú)刺激性 首過(guò)首過(guò)效應(yīng)小效應(yīng)小 良好的外部特征良好的外部特征 適于特殊用藥人群適于特殊用藥人群給藥途徑在人體可以有以下幾種：給藥途徑在人體可以有以下幾種：8直腸、子宮、陰

6、道、尿道、耳道、鼻腔等腔道的直腸、子宮、陰道、尿道、耳道、鼻腔等腔道的各種栓劑。各種栓劑。特點(diǎn)特點(diǎn)：可通過(guò)直腸等途徑吸收起：可通過(guò)直腸等途徑吸收起全身全身作用，以治作用，以治療各種疾病，可免于肝療各種疾病，可免于肝首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng)；也可以只限于；也可以只限于腔道腔道局部局部起作用，控制粘膜吸收，有利于發(fā)揮局起作用，控制粘膜吸收，有利于發(fā)揮局部藥效。國(guó)外應(yīng)用比較普遍，國(guó)內(nèi)限于用藥習(xí)慣，部藥效。國(guó)外應(yīng)用比較普遍，國(guó)內(nèi)限于用藥習(xí)慣，剛剛開(kāi)始應(yīng)用。剛剛開(kāi)始應(yīng)用。2. 腔道腔道9皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動(dòng)脈、中心靜脈等，皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動(dòng)脈、中心靜脈等，注射給藥有各種靜脈注射劑。注射給藥有各種靜

7、脈注射劑。特點(diǎn)：藥物作用迅速，吸收快；特別是靜注，特點(diǎn)：藥物作用迅速，吸收快；特別是靜注，不經(jīng)吸收，直接進(jìn)入血管，適用于不經(jīng)吸收，直接進(jìn)入血管，適用于急救急救用藥。用藥。適用于可被消化液破壞的藥物。制備工藝與使適用于可被消化液破壞的藥物。制備工藝與使用比較復(fù)雜，質(zhì)量要求項(xiàng)目多。用比較復(fù)雜，質(zhì)量要求項(xiàng)目多。 劑型設(shè)計(jì)要求：無(wú)菌、無(wú)熱源、刺激性小。劑型設(shè)計(jì)要求：無(wú)菌、無(wú)熱源、刺激性小。3. 血管組織血管組織劑型要求：容量小、劑量小、刺激性小。劑型要求：容量小、劑量小、刺激性小。10咽喉、支氣管、肺部。如噴霧劑、氣霧劑、粉咽喉、支氣管、肺部。如噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等。霧劑等。特點(diǎn)是直接到達(dá)作用部位

8、，起效快；可免于胃特點(diǎn)是直接到達(dá)作用部位，起效快；可免于胃腸道破壞；腸道破壞；要求：需要耐壓容器與特殊設(shè)備，成本較高。要求：需要耐壓容器與特殊設(shè)備，成本較高。4. 呼吸道給藥呼吸道給藥5. 皮膚給藥皮膚給藥如外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏、凝膠、硬膏劑、如外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏、凝膠、硬膏劑、糊劑、貼劑等。糊劑、貼劑等。11特點(diǎn)：特點(diǎn)：局部起作用或全身作用。局部起作用或全身作用。具有以下優(yōu)點(diǎn)：具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）可避免消化液的破壞與肝首過(guò)效應(yīng)；）可避免消化液的破壞與肝首過(guò)效應(yīng)；（2）可維持恒定的血藥濃度，減少胃腸道給藥的）可維持恒定的血藥濃度，減少胃腸道給藥的副作用；副作用；（3）可延長(zhǎng)藥

9、物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)）可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)（4）患者可以自主用藥等。）患者可以自主用藥等。劑型要求劑型要求： 制劑與皮膚有良好的親和性、鋪展性或制劑與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性粘著性, ,不影響皮膚的伸縮、不因衣物的摩擦而脫不影響皮膚的伸縮、不因衣物的摩擦而脫落，無(wú)皮膚刺激性，不影響汗腺、皮脂腺的分泌。落，無(wú)皮膚刺激性，不影響汗腺、皮脂腺的分泌。 12藥物的某些理化性質(zhì)在某種程度上限制了給藥藥物的某些理化性質(zhì)在某種程度上限制了給藥途徑和劑型的選擇，其中溶解度和穩(wěn)定性是兩途徑和劑型的選擇，其中溶解度和穩(wěn)定性是兩個(gè)最重要的影響因素。個(gè)最重要的影響因素。1. 溶解度溶解度 易

10、溶于水的藥物易溶于水的藥物 難溶性藥物難溶性藥物2. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和劑型的確定（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和劑型的確定13生物利用度（吸收）是決定藥物口服或注射給藥的生物利用度（吸收）是決定藥物口服或注射給藥的一個(gè)重要指標(biāo)。一個(gè)重要指標(biāo)。生物利用度生物利用度60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英鈉（口服）。英鈉（口服）。30%生物利用度生物利用度 60%：如：如: 林可霉素、心得安、林可霉素、心得安、利多卡因（口服、注射）。利多卡因（口服、注射）。 30%生物利用度：如胰島素、干擾素（生物利用度：如胰島素、干擾素（ 膠囊劑膠囊劑片劑片劑

11、包衣片包衣片 各種常用劑型中藥物的吸收過(guò)程如下圖所示：各種常用劑型中藥物的吸收過(guò)程如下圖所示：（二）液體制劑與吸收（二）液體制劑與吸收1.溶液制劑溶液制劑 吸收特點(diǎn)吸收快而完全。吸收特點(diǎn)吸收快而完全。影響口服液藥物吸收的因素：胃液影響口服液藥物吸收的因素：胃液pH、胃排空、胃排空、絡(luò)合作用、膠團(tuán)增溶作用。絡(luò)合作用、膠團(tuán)增溶作用。22劑型中藥物吸收過(guò)程示意圖232. 混懸劑混懸劑 特點(diǎn)：在吸收前，藥物顆粒必須特點(diǎn)：在吸收前，藥物顆粒必須溶解溶解。溶解過(guò)。溶解過(guò)程是否為限速過(guò)程取決于藥物溶解度和溶出速程是否為限速過(guò)程取決于藥物溶解度和溶出速度以及劑型中的添加劑等。度以及劑型中的添加劑等。影響混懸劑

12、生物利用度的因素有：藥物粒子大影響混懸劑生物利用度的因素有：藥物粒子大小、晶型、添加劑、分散介質(zhì)種類(lèi)、粘度以及小、晶型、添加劑、分散介質(zhì)種類(lèi)、粘度以及組分間的相互作用。組分間的相互作用。3.3.乳劑乳劑 口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好劑型。劑型。 241. 灌腸劑灌腸劑 特點(diǎn)是使用體積較大，保留時(shí)間較長(zhǎng)，且藥物特點(diǎn)是使用體積較大，保留時(shí)間較長(zhǎng)，且藥物是以溶液狀態(tài)應(yīng)用，有利于吸收。一般比栓劑是以溶液狀態(tài)應(yīng)用，有利于吸收。一般比栓劑吸收好，但應(yīng)加入增稠劑，有利于在腸內(nèi)貯留。吸收好，但應(yīng)加入增稠劑，有利于在腸內(nèi)貯留。 2. 栓劑栓劑 吸收特點(diǎn)是藥物要

13、從基質(zhì)中釋放，溶解在周?chē)仗攸c(diǎn)是藥物要從基質(zhì)中釋放，溶解在周?chē)捏w液中，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞，進(jìn)入直腸的上、的體液中，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞，進(jìn)入直腸的上、下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收。下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收。（三）直腸給藥劑型（三）直腸給藥劑型25影響栓劑中藥物吸收因素有：基質(zhì)的種類(lèi)、藥物影響栓劑中藥物吸收因素有：基質(zhì)的種類(lèi)、藥物粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑加入等。粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑加入等。（四）肺部吸入劑型（四）肺部吸入劑型肺部吸入劑型如氣霧劑、氣溶膠等特點(diǎn)是藥粒微肺部吸入劑型如氣霧劑、氣溶膠等特點(diǎn)是藥粒微小小(0.5m 5m)，奏效快，一般屬于速效劑型，奏效快，一般屬于速效劑

14、型，起局部作用或經(jīng)肺部吸收起全身作用。起局部作用或經(jīng)肺部吸收起全身作用。影響吸收因素是藥物的粒度與分布，它們對(duì)作用影響吸收因素是藥物的粒度與分布，它們對(duì)作用部位、吸收、療效有極大的影響。部位、吸收、療效有極大的影響。 261. 靜脈注射給藥?kù)o脈注射給藥 無(wú)吸收階段，作用快，生物利用度高。在制劑設(shè)計(jì)無(wú)吸收階段，作用快，生物利用度高。在制劑設(shè)計(jì)中對(duì)制劑的安全性與質(zhì)量要求必須給予充分考慮。中對(duì)制劑的安全性與質(zhì)量要求必須給予充分考慮。2. 肌內(nèi)、皮下注射給藥肌內(nèi)、皮下注射給藥 從注射部位擴(kuò)散以及向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)是從注射部位擴(kuò)散以及向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收吸收的限的限速過(guò)程。吸收速度取決于注射部位血管的分

15、布。通速過(guò)程。吸收速度取決于注射部位血管的分布。通常注入的藥物向結(jié)締組織內(nèi)擴(kuò)散，透過(guò)毛細(xì)血管壁常注入的藥物向結(jié)締組織內(nèi)擴(kuò)散，透過(guò)毛細(xì)血管壁向血中運(yùn)行，肌肉比皮下組織有較多的血管，因此向血中運(yùn)行，肌肉比皮下組織有較多的血管，因此吸收較快。吸收較快。（五）注射劑型（五）注射劑型27分子量很大的藥物，由于通過(guò)毛細(xì)管壁細(xì)孔困難，分子量很大的藥物，由于通過(guò)毛細(xì)管壁細(xì)孔困難，主要由淋巴系統(tǒng)吸收，因而一般藥物分子量愈大，主要由淋巴系統(tǒng)吸收，因而一般藥物分子量愈大，吸收愈慢。吸收愈慢。親脂藥物可直接透過(guò)毛細(xì)管的內(nèi)皮細(xì)胞膜，因此親脂藥物可直接透過(guò)毛細(xì)管的內(nèi)皮細(xì)胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性藥物主要靠穿透內(nèi)皮細(xì)胞

16、有利于吸收；非脂溶性藥物主要靠穿透內(nèi)皮細(xì)胞膜上細(xì)孔擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管而吸收。膜上細(xì)孔擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管而吸收。 （六）皮膚給藥劑型（六）皮膚給藥劑型皮膚給藥：角質(zhì)層是最大的障礙，加入透皮吸收促皮膚給藥：角質(zhì)層是最大的障礙，加入透皮吸收促進(jìn)劑、離子導(dǎo)入方法可以增加藥物的吸收。進(jìn)劑、離子導(dǎo)入方法可以增加藥物的吸收。28制劑的評(píng)價(jià)：體外分析方法、毒理學(xué)、藥效學(xué)，制劑的評(píng)價(jià)：體外分析方法、毒理學(xué)、藥效學(xué)，制劑生物利用度的測(cè)定。制劑生物利用度的測(cè)定。生物利用度反映藥物被機(jī)體吸收和利用的程度。生物利用度反映藥物被機(jī)體吸收和利用的程度。實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)是給藥后，測(cè)定血藥濃度在體內(nèi)不同實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)是給藥后，測(cè)定血藥濃度在

17、體內(nèi)不同時(shí)間發(fā)生的變化，得藥時(shí)曲線。通過(guò)曲線可定量時(shí)間發(fā)生的變化，得藥時(shí)曲線。通過(guò)曲線可定量地分析藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律性和特點(diǎn)，可地分析藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律性和特點(diǎn)，可求出藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如求出藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如Cmax，tmax，ka、ke；藥藥物的表觀分布容積物的表觀分布容積Vd，MRT，AUC。四、制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度四、制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度29tmax，Cmax，AUC等是反映藥物制劑在機(jī)體內(nèi)釋等是反映藥物制劑在機(jī)體內(nèi)釋放、吸收、分布、消除的最基本參數(shù)，可以指導(dǎo)放、吸收、分布、消除的最基本參數(shù)，可以指導(dǎo)優(yōu)選給藥方案，改進(jìn)藥物劑型，提供高效、速效、優(yōu)選給藥方案，改進(jìn)藥物劑型，

18、提供高效、速效、長(zhǎng)效、低毒、低副作用的藥物制劑等研究工作和長(zhǎng)效、低毒、低副作用的藥物制劑等研究工作和制劑的評(píng)價(jià)。制劑的評(píng)價(jià)。第第三節(jié)三節(jié) 制劑處方設(shè)計(jì)前工作制劑處方設(shè)計(jì)前工作一、任務(wù)和要求30 文獻(xiàn)資料檢索：文獻(xiàn)資料檢索： 藥物及處方的物理化學(xué)性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資藥物及處方的物理化學(xué)性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資料的測(cè)定：料的測(cè)定： 藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性研究：為制劑的劑藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性研究：為制劑的劑型、制備工藝條件、處方組成等提供科學(xué)依據(jù)。型、制備工藝條件、處方組成等提供科學(xué)依據(jù)。 處方前研究工作，還要根據(jù)所研究的藥物種類(lèi)、處方前研究工作，還要根據(jù)所研究的藥物種類(lèi)、性質(zhì)和打算設(shè)計(jì)的

19、劑型等來(lái)決定。性質(zhì)和打算設(shè)計(jì)的劑型等來(lái)決定。 處方前研究處方前研究在新藥的劑型設(shè)計(jì)和藥物的劑型在新藥的劑型設(shè)計(jì)和藥物的劑型改進(jìn)中已成為常規(guī)化的研究項(xiàng)目。包括以下內(nèi)容：改進(jìn)中已成為常規(guī)化的研究項(xiàng)目。包括以下內(nèi)容：31處方前工作的處方前工作的任務(wù)任務(wù)：獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)測(cè)定其動(dòng)力學(xué)特征測(cè)定其動(dòng)力學(xué)特征測(cè)定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)測(cè)定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)測(cè)定新藥與普通輔料間的相互作用測(cè)定新藥與普通輔料間的相互作用二、文獻(xiàn)檢索二、文獻(xiàn)檢索如果藥物是新化合物，可以檢索與其相似的化如果藥物是新化合物，可以檢索與其相似的化合物的科學(xué)情報(bào)資料。合物的科學(xué)情報(bào)資料。32 市售藥物，就要通過(guò)

20、國(guó)際范圍的情報(bào)檢索系統(tǒng)與國(guó)市售藥物，就要通過(guò)國(guó)際范圍的情報(bào)檢索系統(tǒng)與國(guó)內(nèi)情報(bào)檢索系統(tǒng)檢索，一般在科技情報(bào)所進(jìn)行。內(nèi)情報(bào)檢索系統(tǒng)檢索，一般在科技情報(bào)所進(jìn)行。網(wǎng)絡(luò)信息檢索方便、簡(jiǎn)捷、經(jīng)濟(jì)。在此只對(duì)藥學(xué)網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)信息檢索方便、簡(jiǎn)捷、經(jīng)濟(jì)。在此只對(duì)藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具，作簡(jiǎn)要介紹。絡(luò)檢索工具，作簡(jiǎn)要介紹。1. IPA光盤(pán)檢索光盤(pán)檢索 是由美國(guó)醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)是由美國(guó)醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)(ASHP)在在1970年推出的藥年推出的藥學(xué)專(zhuān)業(yè)核心期刊，收錄世界學(xué)專(zhuān)業(yè)核心期刊，收錄世界750多種雜志的文獻(xiàn)，在多種雜志的文獻(xiàn)，在藥理學(xué)、藥物評(píng)價(jià)和藥劑學(xué)藥理學(xué)、藥物評(píng)價(jià)和藥劑學(xué)等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。（一）光盤(pán)檢索（一

21、）光盤(pán)檢索33是荷蘭是荷蘭Elsevier出版社建立的出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中的系統(tǒng)中的藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。內(nèi)容涉及：藥物及潛在藥。內(nèi)容涉及：藥物及潛在藥物的作用和用途以及藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效物的作用和用途以及藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。學(xué)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。2. Drug &pharmacology 光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)3. MEDLINE 光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)是是 美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館建立的美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館建立的MEDLARS 系統(tǒng)系統(tǒng)中最大和使用頻率最高的中最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄約約4000種期刊。種期刊。3

22、4 1989年由中國(guó)科學(xué)情報(bào)所重慶分所建立，年由中國(guó)科學(xué)情報(bào)所重慶分所建立，收錄收錄5000種期刊，其中醫(yī)藥期刊種期刊，其中醫(yī)藥期刊800余余種，種，1994年對(duì)核心期刊做了文摘題錄。年對(duì)核心期刊做了文摘題錄。5. 中國(guó)科技期刊光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)科技期刊光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)4. 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) 由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所出版的綜合性由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所出版的綜合性醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。收錄醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。收錄900多種中文期刊。多種中文期刊。35（二）網(wǎng)絡(luò)檢索（二）網(wǎng)絡(luò)檢索1. RxList - The Internet Drug Index (http:/) RxList是是

23、Internet上一項(xiàng)免費(fèi)的服務(wù)。它收錄了上一項(xiàng)免費(fèi)的服務(wù)。它收錄了美國(guó)美國(guó)4000多種多種新上市或即將上市新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品。的藥物、產(chǎn)品。該藥物數(shù)據(jù)庫(kù)包括藥物商品名稱(chēng)、普通名稱(chēng)和該藥物數(shù)據(jù)庫(kù)包括藥物商品名稱(chēng)、普通名稱(chēng)和類(lèi)目等信息。類(lèi)目等信息。(1)藥物數(shù)據(jù)檢索：藥物數(shù)據(jù)檢索： 關(guān)鍵詞檢索：關(guān)鍵詞檢索：36 單擊單擊Keyword Search，進(jìn)入關(guān)鍵詞檢索界面檢索進(jìn)入關(guān)鍵詞檢索界面檢索時(shí)，在時(shí)，在Search for框中填入所需查找的藥名，單擊框中填入所需查找的藥名，單擊Search框，即可獲得所查藥物的商品名、普通藥框，即可獲得所查藥物的商品名、普通藥物名稱(chēng)、適應(yīng)癥、禁忌癥、

24、副作用和使用方法等物名稱(chēng)、適應(yīng)癥、禁忌癥、副作用和使用方法等信息。信息。特征編號(hào)檢索特征編號(hào)檢索 (RxList-ID)： 在主頁(yè)上單擊在主頁(yè)上單擊RxList-ID，進(jìn)入特征編號(hào)檢索界面。進(jìn)入特征編號(hào)檢索界面。鍵入片劑或膠囊劑的編號(hào)，單擊鍵入片劑或膠囊劑的編號(hào)，單擊Click to Identify Imprint Code框，即得出檢索結(jié)果。框，即得出檢索結(jié)果。37(2)The Top200（按使用頻率美國(guó)排名前按使用頻率美國(guó)排名前200名的藥物）名的藥物） 暫分為暫分為97年和年和96、95兩個(gè)文檔。以兩個(gè)文檔。以The Top200 97為例，依為例，依次按使用頻率列出美國(guó)排名前次按使

25、用頻率列出美國(guó)排名前200位的藥品處方。位的藥品處方。分三欄，分別為分三欄，分別為Brand Name（商品名）、商品名）、Manufacturer（制造商）、制造商）、General Name（普通普通藥物名稱(chēng)）。單擊所要查找的藥物名稱(chēng)）。單擊所要查找的General Name，即即可得到該藥物的名稱(chēng)目錄、治療類(lèi)型、臨床藥理、可得到該藥物的名稱(chēng)目錄、治療類(lèi)型、臨床藥理、適應(yīng)癥、禁忌癥、用法、參考文獻(xiàn)等信息。適應(yīng)癥、禁忌癥、用法、參考文獻(xiàn)等信息。38（/gkrishna/PK/pk.html）（1）Drug Metabolism（藥物代謝藥物代謝） 列

26、出列出Cytochrome P450s各亞型及其相對(duì)應(yīng)的底物、各亞型及其相對(duì)應(yīng)的底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑。誘導(dǎo)劑和抑制劑。（2）PK/PD Resources（藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)） 提供提供PK、PD其他網(wǎng)上資源的相關(guān)聯(lián)接。其他網(wǎng)上資源的相關(guān)聯(lián)接。 （3）PK Equations（藥物動(dòng)力學(xué)公式藥物動(dòng)力學(xué)公式） 單擊單擊PK Equations 進(jìn)入進(jìn)入PK Solutions2.0頁(yè)面，它提供了頁(yè)面，它提供了藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的非房室式模型的分析手段。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的非房室式模型的分析手段。2.Pharmacokinetics、Pharmacodynamics and Biopharmaceuti

27、cs homepage39處方前的物理化學(xué)性質(zhì)研究包括以下內(nèi)容：處方前的物理化學(xué)性質(zhì)研究包括以下內(nèi)容：三、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)測(cè)定三、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)測(cè)定藥物的溶解性與溶解度測(cè)定，關(guān)系到藥物的溶出、藥物的溶解性與溶解度測(cè)定，關(guān)系到藥物的溶出、釋放與吸收。釋放與吸收。 藥物的解離常數(shù)測(cè)定，對(duì)弱酸、弱堿性藥物特別重藥物的解離常數(shù)測(cè)定，對(duì)弱酸、弱堿性藥物特別重要，對(duì)藥物的要，對(duì)藥物的溶解性、穩(wěn)定性溶解性、穩(wěn)定性、在胃腸道的、在胃腸道的吸收吸收具具有重要意義。有重要意義。測(cè)定方法：測(cè)定方法：（一）溶解度和（一）溶解度和 pKa40 藥物在脂相（油）與水相平衡時(shí)，藥物在油相藥物在脂相（油）與水相平衡時(shí)，

28、藥物在油相(o)的化學(xué)勢(shì)的化學(xué)勢(shì)(O)等于藥物在水相等于藥物在水相(w)的化學(xué)勢(shì)的化學(xué)勢(shì)(w)，即即 此時(shí)藥物的油水分配系數(shù)此時(shí)藥物的油水分配系數(shù)(partition coefficients)表示為：表示為：)()(woaaP)()(woa(o) ，a(w)分別為藥物在油相、水相平衡時(shí)的活度。分別為藥物在油相、水相平衡時(shí)的活度。（二（二）油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)41當(dāng)藥物在兩相溶液濃度比較當(dāng)藥物在兩相溶液濃度比較稀稀時(shí)，則時(shí)，則 藥物均以單分子狀態(tài)分配在油水相中，無(wú)解離、藥物均以單分子狀態(tài)分配在油水相中，無(wú)解離、締合的情況下，稱(chēng)為締合的情況下，稱(chēng)為特性特性分配系數(shù)。如果藥物在分配系數(shù)。如果藥

29、物在兩相分配不是同一狀態(tài)，存在締合或解離時(shí)，仍兩相分配不是同一狀態(tài)，存在締合或解離時(shí)，仍存在平衡關(guān)系，實(shí)際測(cè)得的分配系數(shù)為存在平衡關(guān)系，實(shí)際測(cè)得的分配系數(shù)為表觀表觀分配分配系數(shù)。系數(shù)。 )()(woCCP C(o) ,C(w)分別為藥物在油相、水相平衡時(shí)的濃度。分別為藥物在油相、水相平衡時(shí)的濃度。42 油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)：表示藥物在油相和水相中的比例，：表示藥物在油相和水相中的比例，是分子親脂特性的一個(gè)度量。是分子親脂特性的一個(gè)度量。 藥物的分配系數(shù)的數(shù)據(jù)是考慮藥物在體內(nèi)分布、透藥物的分配系數(shù)的數(shù)據(jù)是考慮藥物在體內(nèi)分布、透皮給藥、制劑輔料選擇時(shí)的重要參數(shù)。皮給藥、制劑輔料選擇時(shí)的重要參數(shù)

30、。 分配系數(shù)的測(cè)定方法：分配系數(shù)的測(cè)定方法：搖瓶法搖瓶法溶劑：正辛醇或其他有機(jī)溶劑溶劑：正辛醇或其他有機(jī)溶劑 具體操作：具體操作： 43將一定量的藥物的水相（正辛醇飽和的水）和油相將一定量的藥物的水相（正辛醇飽和的水）和油相（水飽和的正辛醇）裝入三角瓶中，在恒溫條件下攪（水飽和的正辛醇）裝入三角瓶中，在恒溫條件下攪拌一定的時(shí)間，使達(dá)到分配平衡。拌一定的時(shí)間，使達(dá)到分配平衡。靜置靜置5分鐘，使兩相分層，分離出水相，于分鐘，使兩相分層，分離出水相，于2000r/min條件下離心條件下離心10分鐘，然后用適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)定水相中的分鐘，然后用適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)定水相中的藥物濃度。藥物濃度。)()(wwCCCP

31、44若藥物的脂溶性大，則藥物大部分進(jìn)入油相，水若藥物的脂溶性大，則藥物大部分進(jìn)入油相，水相中濃度很小，分析誤差將會(huì)變大。相中濃度很小，分析誤差將會(huì)變大。為減小測(cè)定較高脂溶性藥物為減小測(cè)定較高脂溶性藥物P值的誤差，可以改值的誤差，可以改變油相與水相用量的比例從變油相與水相用量的比例從1:1降至降至1:4或或1:9，從，從而提高藥物在水相中溶解量。而提高藥物在水相中溶解量。此法操作繁雜，受藥物溶解度大小影響，平衡速此法操作繁雜，受藥物溶解度大小影響，平衡速度較慢，重現(xiàn)性較差，但由于所用設(shè)備簡(jiǎn)單，因度較慢，重現(xiàn)性較差，但由于所用設(shè)備簡(jiǎn)單，因而仍在應(yīng)用。而仍在應(yīng)用。分配系數(shù)測(cè)定方法尚有分配系數(shù)測(cè)定方法

32、尚有HPLC法、薄層層析和紙法、薄層層析和紙層析法等。層析法等。 45 固體藥物是否存在多晶型，因?yàn)樗苯佑绊懰幬锏墓腆w藥物是否存在多晶型，因?yàn)樗苯佑绊懰幬锏娜芙庑?、穩(wěn)定性以及藥物的有效性與生物利用度。溶解性、穩(wěn)定性以及藥物的有效性與生物利用度。1多晶型產(chǎn)生多晶型產(chǎn)生 多晶型多晶型 ：物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)受各種因素影響，使分：物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)受各種因素影響，使分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，形成不同的晶型。藥物子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，形成不同的晶型。藥物多晶型間存在單變過(guò)程多晶型間存在單變過(guò)程(不可逆變型不可逆變型)和雙變過(guò)程和雙變過(guò)程(可逆變型可逆變型)。(三三)熔點(diǎn)和熔點(diǎn)和 多晶型多晶型46 X射線衍射、紅外

33、光譜、差示熱分析、差示掃描量射線衍射、紅外光譜、差示熱分析、差示掃描量熱法熱法、熱臺(tái)顯微鏡、核磁共振法、溶出速度法等。熱臺(tái)顯微鏡、核磁共振法、溶出速度法等。晶型改變后會(huì)引起密度、晶體結(jié)構(gòu)、光學(xué)性質(zhì)、溶晶型改變后會(huì)引起密度、晶體結(jié)構(gòu)、光學(xué)性質(zhì)、溶解度、熔點(diǎn)等改變。解度、熔點(diǎn)等改變。晶型：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定性（不穩(wěn)定型），影響吸收晶型：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定性（不穩(wěn)定型），影響吸收和療效。和療效?；鞈覄盒旅顾兀o(wú)定型）混懸劑：新霉素（無(wú)定型） （晶型）（晶型）雌二醇可與雌二醇可與30種溶劑生成溶劑加成物種溶劑生成溶劑加成物*2.多晶型確定的方法多晶型確定的方法47（1）熔點(diǎn)測(cè)定法）熔點(diǎn)測(cè)定法 熔點(diǎn)的不同或差

34、異已成為判別一種藥物是否存在熔點(diǎn)的不同或差異已成為判別一種藥物是否存在多晶型的依據(jù)之一。多晶型的依據(jù)之一。熱臺(tái)偏光顯微鏡熱臺(tái)偏光顯微鏡是測(cè)定多晶是測(cè)定多晶型熔點(diǎn)的常用方法之一。型熔點(diǎn)的常用方法之一。例如無(wú)味氯霉素例如無(wú)味氯霉素A型型mp9192；B型型mp8788，無(wú)定型無(wú)定型mp8788。一般熔點(diǎn)較高的是穩(wěn)定的晶一般熔點(diǎn)較高的是穩(wěn)定的晶型。根據(jù)兩種晶型的熔點(diǎn)差距大小，可以相對(duì)地型。根據(jù)兩種晶型的熔點(diǎn)差距大小，可以相對(duì)地估計(jì)出它們之間的穩(wěn)定性關(guān)系。估計(jì)出它們之間的穩(wěn)定性關(guān)系。48如果兩種晶型熔點(diǎn)相差不到如果兩種晶型熔點(diǎn)相差不到1時(shí)，在結(jié)晶過(guò)程時(shí)，在結(jié)晶過(guò)程中可同時(shí)析出，兩者的相對(duì)穩(wěn)定性較難判別

35、。中可同時(shí)析出，兩者的相對(duì)穩(wěn)定性較難判別。如相差如相差2550，一般低熔點(diǎn)的晶型也很難結(jié)晶，一般低熔點(diǎn)的晶型也很難結(jié)晶出來(lái)，一旦結(jié)晶析出必須立即分離結(jié)晶，否則出來(lái)，一旦結(jié)晶析出必須立即分離結(jié)晶，否則也會(huì)很快轉(zhuǎn)變成高熔點(diǎn)型。如磺胺噻唑具有兩也會(huì)很快轉(zhuǎn)變成高熔點(diǎn)型。如磺胺噻唑具有兩種晶型，種晶型，II型的熔點(diǎn)為型的熔點(diǎn)為175，I型熔點(diǎn)為型熔點(diǎn)為200。 49熱分析在藥物多晶型的熱分析在藥物多晶型的研究中是常規(guī)手段之一。研究中是常規(guī)手段之一?？蓽y(cè)出藥物晶型上的差可測(cè)出藥物晶型上的差異，晶型不同吸熱峰不異，晶型不同吸熱峰不同，例如，吡二丙胺同，例如，吡二丙胺，兩種晶型的差熱分析如兩種晶型的差熱分析如

36、圖，其中型熔點(diǎn)是圖，其中型熔點(diǎn)是86，II型熔點(diǎn)是型熔點(diǎn)是97。（2）熱分析法）熱分析法50 在多晶型研究中，在多晶型研究中，DTA比比DSC法更多用于定性。法更多用于定性。DTA曲線是將樣品與一種熱穩(wěn)定參比材料同置于一曲線是將樣品與一種熱穩(wěn)定參比材料同置于一可控的加熱器中，以一定速度加熱或冷卻，隨時(shí)測(cè)可控的加熱器中，以一定速度加熱或冷卻，隨時(shí)測(cè)定樣品與參比材料之間的溫差，然后以此溫差作為定樣品與參比材料之間的溫差，然后以此溫差作為縱坐標(biāo)，以溫度為橫坐標(biāo)，記錄得到的熱譜圖?？v坐標(biāo)，以溫度為橫坐標(biāo)，記錄得到的熱譜圖。 差示掃描量熱法差示掃描量熱法(DSC) 與與DTA不同的是，在整個(gè)不同的是，在

37、整個(gè)分析過(guò)程中，樣品與參比物的溫度保持在相同條件分析過(guò)程中，樣品與參比物的溫度保持在相同條件下，測(cè)定維持樣品和參比物相同溫度所需的能量差。下，測(cè)定維持樣品和參比物相同溫度所需的能量差。 51由于補(bǔ)充的能量差，相當(dāng)于試樣發(fā)生變化時(shí)所吸收由于補(bǔ)充的能量差，相當(dāng)于試樣發(fā)生變化時(shí)所吸收或釋放的能量，所以記錄這種維持平衡的能量就是或釋放的能量，所以記錄這種維持平衡的能量就是所需測(cè)定的轉(zhuǎn)化熱量，以能量變化所需測(cè)定的轉(zhuǎn)化熱量，以能量變化dQ/dt對(duì)溫度繪對(duì)溫度繪圖得圖得DSC曲線。曲線。 撲熱息痛的撲熱息痛的DSC曲線，曲線， 測(cè)得熔點(diǎn)為測(cè)得熔點(diǎn)為170.5， 存在一個(gè)吸熱峰：存在一個(gè)吸熱峰：52 無(wú)味氯霉

38、素有兩種無(wú)味氯霉素有兩種多晶型，在多晶型，在DSC曲線曲線中可見(jiàn)二個(gè)吸熱峰。中可見(jiàn)二個(gè)吸熱峰。第一個(gè)熔化吸熱峰在第一個(gè)熔化吸熱峰在358K(為為B型型)。第二個(gè)熔化吸熱峰在第二個(gè)熔化吸熱峰在363K(為為A型型)，熔化，熔化物冷卻后所得結(jié)晶再物冷卻后所得結(jié)晶再測(cè)定，僅有測(cè)定，僅有358K一一個(gè)熔化吸熱峰。個(gè)熔化吸熱峰。53（3）紅外光譜法）紅外光譜法 紅外光譜是分子的振動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)躍遷引起的吸紅外光譜是分子的振動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)躍遷引起的吸收光譜。收光譜。相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物，晶體結(jié)構(gòu)不同，某相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物，晶體結(jié)構(gòu)不同，某些化學(xué)鍵些化學(xué)鍵(鍵長(zhǎng)、鍵角鍵長(zhǎng)、鍵角)會(huì)發(fā)生不同程度的變化。會(huì)發(fā)

39、生不同程度的變化。這些變化會(huì)導(dǎo)致這些變化會(huì)導(dǎo)致紅外吸收光譜某些主要特征吸收紅外吸收光譜某些主要特征吸收帶的頻率、峰形、強(qiáng)度帶的頻率、峰形、強(qiáng)度出現(xiàn)顯著的差異。出現(xiàn)顯著的差異。例：三種晶型的甲苯咪唑的紅外光譜中，例：三種晶型的甲苯咪唑的紅外光譜中，羰基羰基(氨氨基甲酸酯基甲酸酯)伸縮振動(dòng)頻率伸縮振動(dòng)頻率1690 cm-11730cm-1和和氨氨基基(N-H)伸縮振動(dòng)頻率伸縮振動(dòng)頻率3330 cm-13400cm-1的差異的差異尤為顯著。尤為顯著。 54 測(cè)定多晶型的紅外光譜時(shí)，一般采用石蠟糊法測(cè)定多晶型的紅外光譜時(shí)，一般采用石蠟糊法(Nujol法法)，避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。，避免晶型在研

40、磨壓片中發(fā)生變化。（4）X射線衍射法射線衍射法 研究藥物多晶型的主要手段（最常用和最有效的研究藥物多晶型的主要手段（最常用和最有效的方法）。方法）。，它有單晶或粉末，它有單晶或粉末X線衍射兩種。區(qū)別晶態(tài)與非線衍射兩種。區(qū)別晶態(tài)與非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物與化合物。晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物與化合物?？蓽y(cè)出多種晶體參數(shù)，如原子間的距離、環(huán)平可測(cè)出多種晶體參數(shù)，如原子間的距離、環(huán)平面的距離等，可用于不同晶型的比較。面的距離等，可用于不同晶型的比較。553.多晶型的轉(zhuǎn)變多晶型的轉(zhuǎn)變（1）多晶型轉(zhuǎn)變的種類(lèi)）多晶型轉(zhuǎn)變的種類(lèi) 互變性變化：互變性變化： 晶型轉(zhuǎn)變是可逆的。如甲磺滅膿晶型轉(zhuǎn)變是

41、可逆的。如甲磺滅膿（氨芐磺胺氨芐磺胺）的的型于型于200轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)變成型，而型，而型型于室溫即可轉(zhuǎn)變成于室溫即可轉(zhuǎn)變成型。型。單變性變化：?jiǎn)巫冃宰兓?晶型變化僅是單向的，即從亞穩(wěn)定晶型變化僅是單向的，即從亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型。如甲磺滅膿的型轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型。如甲磺滅膿的型，于型，于180單單向性地轉(zhuǎn)變成向性地轉(zhuǎn)變成型。型。56 藥物的多晶型可在固相中轉(zhuǎn)型，也藥物的多晶型可在固相中轉(zhuǎn)型，也有許多假多晶型藥物在潮濕空氣中會(huì)吸有許多假多晶型藥物在潮濕空氣中會(huì)吸水發(fā)生轉(zhuǎn)型。水發(fā)生轉(zhuǎn)型。（2）晶型轉(zhuǎn)變的條件晶型轉(zhuǎn)變的條件： 結(jié)晶時(shí)藥物濃度、溫度結(jié)晶時(shí)藥物濃度、溫度(驟冷、緩冷、加驟冷、緩冷、加熱熱)、壓力、

42、溶劑、壓力、溶劑 (極性、非極性等極性、非極性等) 、pH、攪拌等。如無(wú)味氯霉素?cái)嚢璧取Ｈ鐭o(wú)味氯霉素(CPP)多晶多晶型的相互轉(zhuǎn)變，如下圖。型的相互轉(zhuǎn)變，如下圖。57無(wú)味霉素多晶型互變示意圖58在制藥工業(yè)中有許多情況要考慮多晶型存在，在制藥工業(yè)中有許多情況要考慮多晶型存在，如如壓片、混懸劑壓片、混懸劑長(zhǎng)期存放，由于晶型轉(zhuǎn)變，可長(zhǎng)期存放，由于晶型轉(zhuǎn)變，可產(chǎn)生結(jié)塊。頭孢菌素在精制過(guò)程中過(guò)分產(chǎn)生結(jié)塊。頭孢菌素在精制過(guò)程中過(guò)分干燥干燥會(huì)會(huì)使產(chǎn)品變成無(wú)定型，降低穩(wěn)定性。使產(chǎn)品變成無(wú)定型，降低穩(wěn)定性。研磨和壓縮研磨和壓縮會(huì)直接造成晶體結(jié)構(gòu)的改變。在壓會(huì)直接造成晶體結(jié)構(gòu)的改變。在壓片過(guò)程中壓力增加到約片過(guò)程

43、中壓力增加到約300MPa時(shí)，咖啡因片時(shí)，咖啡因片A型向型向B型的轉(zhuǎn)變要增加型的轉(zhuǎn)變要增加20%。在。在粉碎粉碎過(guò)程中，過(guò)程中，受熱和壓縮而引起晶型變化的有阿司匹林、克受熱和壓縮而引起晶型變化的有阿司匹林、克霉唑、地高辛、美替沙腙、苯巴比妥、保泰松、霉唑、地高辛、美替沙腙、苯巴比妥、保泰松、磺胺甲氧嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺胍?；前芳籽踵奏?、磺胺、磺胺噻唑、磺胺胍。 59（1）多晶型現(xiàn)象與藥物的生物利用度）多晶型現(xiàn)象與藥物的生物利用度 藥物的多晶型不同，在體內(nèi)呈現(xiàn)不同的生物利藥物的多晶型不同，在體內(nèi)呈現(xiàn)不同的生物利用度。例如磺胺用度。例如磺胺-5-甲氧嘧啶的結(jié)晶，有甲氧嘧啶的結(jié)晶，有3種多種多

44、晶型物、晶型物、2種多水化物及種多水化物及1種無(wú)定型物。將多晶種無(wú)定型物。將多晶型型、分別于分別于20%阿拉伯膠漿及單糖漿混合阿拉伯膠漿及單糖漿混合液中制成液中制成4%的混懸液，人口服后，從血藥濃的混懸液，人口服后，從血藥濃度曲線的觀察表明，度曲線的觀察表明，型生物利用度均相當(dāng)于型生物利用度均相當(dāng)于水中穩(wěn)定型水中穩(wěn)定型的的1.4倍。倍。 4. 藥物的多晶型對(duì)藥品質(zhì)量、藥效研究的意義藥物的多晶型對(duì)藥品質(zhì)量、藥效研究的意義60多晶型現(xiàn)象影響劑型的物理穩(wěn)定性多晶型現(xiàn)象影響劑型的物理穩(wěn)定性 在固液分散體系中，多晶型藥物通過(guò)溶劑做在固液分散體系中，多晶型藥物通過(guò)溶劑做媒介進(jìn)行相轉(zhuǎn)變的可能性，例如生物利用

45、度好媒介進(jìn)行相轉(zhuǎn)變的可能性，例如生物利用度好的磺胺的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型甲氧嘧啶多晶型II，在混懸液中可轉(zhuǎn)在混懸液中可轉(zhuǎn)變成生物利用度差的水中穩(wěn)定型變成生物利用度差的水中穩(wěn)定型，這樣不僅，這樣不僅破壞了混懸劑的劑型穩(wěn)定性，同時(shí)也降低了藥破壞了混懸劑的劑型穩(wěn)定性，同時(shí)也降低了藥物的藥效。多晶型對(duì)物理穩(wěn)定性的影響，表現(xiàn)物的藥效。多晶型對(duì)物理穩(wěn)定性的影響，表現(xiàn)在藥物的吸濕性。吸濕后經(jīng)過(guò)溶解重新析出時(shí)在藥物的吸濕性。吸濕后經(jīng)過(guò)溶解重新析出時(shí)發(fā)生，因此注意保持環(huán)境。發(fā)生，因此注意保持環(huán)境。（2）多晶現(xiàn)象與劑型的物理化學(xué)穩(wěn)定性）多晶現(xiàn)象與劑型的物理化學(xué)穩(wěn)定性61藥物的多晶型與化學(xué)穩(wěn)定性藥物的多晶型與化

46、學(xué)穩(wěn)定性 如無(wú)定型青霉素如無(wú)定型青霉素G鉀比結(jié)晶型的穩(wěn)定性差得多；鉀比結(jié)晶型的穩(wěn)定性差得多；維生素維生素B 有三種晶型，其中一種對(duì)光穩(wěn)定。有三種晶型，其中一種對(duì)光穩(wěn)定。（3 3）多晶型現(xiàn)象與粉末壓片成形的性能）多晶型現(xiàn)象與粉末壓片成形的性能 藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。例如將不同晶型的巴比妥例如將不同晶型的巴比妥(、型型) )分別分別壓片，用硬度計(jì)測(cè)量片劑抗拉強(qiáng)度，結(jié)果是：壓片，用硬度計(jì)測(cè)量片劑抗拉強(qiáng)度，結(jié)果是：巴比妥巴比妥 型型型型型。型。 62吸濕性：吸濕性：臨界相對(duì)濕度：臨界相對(duì)濕度：(四四)吸濕性吸濕性(五五)粉體學(xué)性質(zhì)粉體學(xué)性質(zhì)

47、包括：粒子大小、形狀、粒度分布、粉體密度、包括：粒子大小、形狀、粒度分布、粉體密度、附著性、流動(dòng)性、潤(rùn)濕性、吸濕性等。附著性、流動(dòng)性、潤(rùn)濕性、吸濕性等。制劑均勻度、溶出速度、吸收速度等均受粉體制劑均勻度、溶出速度、吸收速度等均受粉體學(xué)性質(zhì)的影響。學(xué)性質(zhì)的影響。63(六六)藥物的生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物的生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物利用度的測(cè)定：生物利用度的測(cè)定： 體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定：體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定：藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面原料藥與制藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面原料藥與制劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯存條件、保證用藥安

48、全的重要依據(jù)。條件、貯存條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。四、穩(wěn)定性研究四、穩(wěn)定性研究(一一)藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計(jì)藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計(jì)64穩(wěn)定性研究常用方法穩(wěn)定性研究常用方法:(藥物的分析方法藥物的分析方法)根據(jù)藥物的理化性質(zhì)與光譜特征，建立藥物的分根據(jù)藥物的理化性質(zhì)與光譜特征，建立藥物的分析方法是處方前研究的最重要工作之一。選擇要析方法是處方前研究的最重要工作之一。選擇要求簡(jiǎn)單、靈敏、專(zhuān)屬性強(qiáng)的分析方法。求簡(jiǎn)單、靈敏、專(zhuān)屬性強(qiáng)的分析方法。目前應(yīng)用最多的是紫外、高效液相色譜法、熒光目前應(yīng)用最多的是紫外、高效液相色譜法、熒光分析法，此外在穩(wěn)定性測(cè)定中還經(jīng)常用到薄層色分析法，此外在穩(wěn)定性測(cè)定中還經(jīng)

49、常用到薄層色譜法。譜法。65 由于大多數(shù)藥物是芳香族的或含有雙鍵的，因由于大多數(shù)藥物是芳香族的或含有雙鍵的，因此在紫外區(qū)都有吸收。紫外吸收的典型結(jié)構(gòu)和此在紫外區(qū)都有吸收。紫外吸收的典型結(jié)構(gòu)和基團(tuán)見(jiàn)下表?；鶊F(tuán)見(jiàn)下表。如果藥物分子結(jié)構(gòu)中含有雙鍵，不管其是脂肪如果藥物分子結(jié)構(gòu)中含有雙鍵，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制備溶液，族或芳香族，一定有紫外吸收，可制備溶液，于于190nm390nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行掃描，得光譜圖。波長(zhǎng)范圍進(jìn)行掃描，得光譜圖。由圖選擇合適波長(zhǎng)，作為檢測(cè)波長(zhǎng)，然后根據(jù)由圖選擇合適波長(zhǎng)，作為檢測(cè)波長(zhǎng)，然后根據(jù)其吸收度和濃度的線性關(guān)系，進(jìn)行定量測(cè)定。其吸收度和濃度的線性關(guān)系，

50、進(jìn)行定量測(cè)定。 1.紫外分光光度法紫外分光光度法66一般可用甲醇作溶劑，因?yàn)榧状荚谧贤夤庾V區(qū)一般可用甲醇作溶劑，因?yàn)榧状荚谧贤夤庾V區(qū)是透明無(wú)吸收，同時(shí)可溶解多數(shù)極性和非極性是透明無(wú)吸收，同時(shí)可溶解多數(shù)極性和非極性藥物，紫外分光光度法是常選用的方法。藥物，紫外分光光度法是常選用的方法。 6768 熒光分析法與紫外光譜法相似，但靈敏度比紫外熒光分析法與紫外光譜法相似，但靈敏度比紫外光譜法高。光譜法高。其原理是分子發(fā)生熒光，藥物分子結(jié)構(gòu)中具有芳其原理是分子發(fā)生熒光，藥物分子結(jié)構(gòu)中具有芳香結(jié)構(gòu)的化合物，因有香結(jié)構(gòu)的化合物，因有共軛體系，在紫外光照共軛體系，在紫外光照射下容易吸收光能而發(fā)生熒光。射下容易

51、吸收光能而發(fā)生熒光。可采用熒光法作初步鑒別及含量測(cè)定?？刹捎脽晒夥ㄗ鞒醪借b別及含量測(cè)定。 2.熒光分析法熒光分析法69 許多低沸點(diǎn)、高沸點(diǎn)的、各種極性的、對(duì)熱穩(wěn)定許多低沸點(diǎn)、高沸點(diǎn)的、各種極性的、對(duì)熱穩(wěn)定與不穩(wěn)定的、分子量大小不同的有機(jī)化合物都可與不穩(wěn)定的、分子量大小不同的有機(jī)化合物都可用高效液相色譜法測(cè)定，操作較簡(jiǎn)便，因此，其用高效液相色譜法測(cè)定，操作較簡(jiǎn)便，因此，其適用范圍應(yīng)用較廣。對(duì)微量適用范圍應(yīng)用較廣。對(duì)微量(ng)水平以上的絕大水平以上的絕大多數(shù)有機(jī)物都能達(dá)到分離檢測(cè)目的，所以多數(shù)有機(jī)物都能達(dá)到分離檢測(cè)目的，所以HPLC法已作為首選的定量方法。法已作為首選的定量方法。 3.高效液相色

52、譜法高效液相色譜法4.薄層色譜法薄層色譜法70 薄層色譜法薄層色譜法( (TLC)TLC)為色譜法中應(yīng)用最廣的方法之為色譜法中應(yīng)用最廣的方法之一，具有操作簡(jiǎn)便、儀器簡(jiǎn)單、分離速度快、分一，具有操作簡(jiǎn)便、儀器簡(jiǎn)單、分離速度快、分離能力強(qiáng)、靈敏度高、顯色方便等優(yōu)點(diǎn)，適用于離能力強(qiáng)、靈敏度高、顯色方便等優(yōu)點(diǎn)，適用于微量樣品的分離鑒定，特別適用于藥物降解產(chǎn)物微量樣品的分離鑒定，特別適用于藥物降解產(chǎn)物的分離鑒定，但測(cè)定的分離鑒定，但測(cè)定誤差較大誤差較大。(二二) 固體制劑的配伍研究固體制劑的配伍研究藥物與輔料相互作用的研究有助于處方設(shè)計(jì)藥物與輔料相互作用的研究有助于處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇合適的輔料，使藥物具有恒

53、定的釋放時(shí)選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物穩(wěn)定性。速率和生物利用度，提高藥物穩(wěn)定性。71（1）將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密）將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水氣進(jìn)入），貯存于塞（可阻止水氣進(jìn)入），貯存于20以及以及55（硬脂酸，磷酸二氫鈣一般用（硬脂酸，磷酸二氫鈣一般用40），然后于），然后于一定時(shí)間檢查其物理性質(zhì)變化，如結(jié)塊、液化、一定時(shí)間檢查其物理性質(zhì)變化，如結(jié)塊、液化、變色、臭味等，同時(shí)用變色、臭味等，同時(shí)用DSC、DTA、TLC或或HPLC進(jìn)行分析。進(jìn)行分析。（2）藥物與輔料在同樣條件下）藥物與輔料在同樣條件下單獨(dú)進(jìn)行對(duì)比試單獨(dú)進(jìn)行對(duì)

54、比試驗(yàn)驗(yàn)，一般在，一般在55貯存貯存2周，沒(méi)有新的斑點(diǎn)出現(xiàn)周，沒(méi)有新的斑點(diǎn)出現(xiàn)或斑點(diǎn)的強(qiáng)度不變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)?；虬唿c(diǎn)的強(qiáng)度不變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)。 72 熱分析法用來(lái)預(yù)測(cè)藥物和輔料之間物理化學(xué)的熱分析法用來(lái)預(yù)測(cè)藥物和輔料之間物理化學(xué)的相互作用時(shí)，可比較藥物與輔料的混合物、藥相互作用時(shí)，可比較藥物與輔料的混合物、藥物、輔料的熱分析曲線，通過(guò)熔點(diǎn)、峰形、峰物、輔料的熱分析曲線，通過(guò)熔點(diǎn)、峰形、峰面積、峰位移等變化能夠了解藥物與輔料間的面積、峰位移等變化能夠了解藥物與輔料間的理化性質(zhì)的變化及相互作用。理化性質(zhì)的變化及相互作用。 （二）液體制劑的配伍研究（二）液體制劑的配伍研究（1）液體制劑配伍研究最重要的是選擇最）液體

55、制劑配伍研究最重要的是選擇最穩(wěn)定穩(wěn)定pH與緩沖液系統(tǒng)。與緩沖液系統(tǒng)。73（2）藥物溶液和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、）藥物溶液和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑、穩(wěn)定劑時(shí)，不高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑、穩(wěn)定劑時(shí)，不同濕度條件下的穩(wěn)定性。同濕度條件下的穩(wěn)定性。（3）注射劑注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑（重金屬、抗氧劑、充氧、氮等及光照）的條件（重金屬、抗氧劑、充氧、氮等及光照）的條件下研究。目的是了解藥物和輔料對(duì)氧化、暴光和下研究。目的是了解藥物和輔料對(duì)氧化、暴光和接觸重金屬時(shí)的穩(wěn)定性，為注射劑處方的設(shè)計(jì)提接觸重金屬時(shí)的穩(wěn)

56、定性，為注射劑處方的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。供依據(jù)。（4）對(duì)）對(duì)口服藥物制劑口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑、緩沖液的配伍。糖漿、防腐劑、緩沖液的配伍。 74第四節(jié)第四節(jié) 藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì) 藥物制劑的藥物制劑的處方處方設(shè)計(jì)與制備設(shè)計(jì)與制備工藝工藝條件的優(yōu)化，條件的優(yōu)化，總是希望作少量實(shí)驗(yàn)，獲得較好的結(jié)果。因此總是希望作少量實(shí)驗(yàn)，獲得較好的結(jié)果。因此采用現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法輔助藥物制劑優(yōu)化設(shè)計(jì)，已采用現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法輔助藥物制劑優(yōu)化設(shè)計(jì)，已成為制劑研究的主要領(lǐng)域，特別是計(jì)算機(jī)的發(fā)成為制劑研究的主要領(lǐng)域，特別是計(jì)算機(jī)的發(fā)展，使計(jì)算工作簡(jiǎn)化，促進(jìn)了現(xiàn)

57、代數(shù)學(xué)方法在展，使計(jì)算工作簡(jiǎn)化，促進(jìn)了現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法在藥物制劑研究中的應(yīng)用。藥物制劑研究中的應(yīng)用。一、概述一、概述 75優(yōu)化過(guò)程包括優(yōu)化過(guò)程包括：選擇可靠的優(yōu)化設(shè)計(jì)方案以適應(yīng)線性或非線性選擇可靠的優(yōu)化設(shè)計(jì)方案以適應(yīng)線性或非線性模型擬和。模型擬和。建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，并通過(guò)統(tǒng)建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)確保模型的可信度；計(jì)學(xué)檢驗(yàn)確保模型的可信度；優(yōu)化最佳處方與最佳工藝優(yōu)化最佳處方與最佳工藝 。二、優(yōu)化法二、優(yōu)化法 （一）單純優(yōu)化法（一）單純優(yōu)化法76 原理：原理：若有若有n個(gè)需要試驗(yàn)的因素，單純形則由個(gè)需要試驗(yàn)的因素，單純形則由n+1維空間維空間多面體所構(gòu)成，空間多

58、面體的各頂點(diǎn)就是試驗(yàn)點(diǎn)。多面體所構(gòu)成，空間多面體的各頂點(diǎn)就是試驗(yàn)點(diǎn)。比較各試驗(yàn)點(diǎn)的結(jié)果，去掉最壞的試驗(yàn)點(diǎn)，取其比較各試驗(yàn)點(diǎn)的結(jié)果，去掉最壞的試驗(yàn)點(diǎn)，取其對(duì)稱(chēng)點(diǎn)作新的試驗(yàn)點(diǎn)，該點(diǎn)稱(chēng)為對(duì)稱(chēng)點(diǎn)作新的試驗(yàn)點(diǎn)，該點(diǎn)稱(chēng)為“反射點(diǎn)反射點(diǎn)”。單純形優(yōu)化法單純形優(yōu)化法(simplex optimization method) 是一種是一種多因素優(yōu)化方法。它是一種動(dòng)態(tài)調(diào)優(yōu)的方法，方法多因素優(yōu)化方法。它是一種動(dòng)態(tài)調(diào)優(yōu)的方法，方法易懂，計(jì)算簡(jiǎn)便，不需建立數(shù)學(xué)模式，并且不受因易懂，計(jì)算簡(jiǎn)便，不需建立數(shù)學(xué)模式，并且不受因素個(gè)數(shù)的限制。素個(gè)數(shù)的限制。77新試驗(yàn)點(diǎn)與剩下的幾個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)又構(gòu)成新新試驗(yàn)點(diǎn)與剩下的幾個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)又構(gòu)成新的

59、單純形，新單純形向最佳目標(biāo)點(diǎn)更靠的單純形，新單純形向最佳目標(biāo)點(diǎn)更靠近。近。如此不斷向最優(yōu)方法調(diào)整，最后找出最如此不斷向最優(yōu)方法調(diào)整，最后找出最佳目標(biāo)點(diǎn)。佳目標(biāo)點(diǎn)。若單純形中若單純形中j j點(diǎn)為最壞點(diǎn)，反射點(diǎn)的計(jì)算點(diǎn)為最壞點(diǎn)，反射點(diǎn)的計(jì)算方法為：方法為： 1)(1-(2njiin最壞點(diǎn)單純形各點(diǎn)）反射點(diǎn)78最好點(diǎn)和最壞點(diǎn)的指標(biāo)值分別為最好點(diǎn)和最壞點(diǎn)的指標(biāo)值分別為R(B)、R(W)，E為約定的收斂系數(shù)。為約定的收斂系數(shù)。擺動(dòng)：去掉次壞點(diǎn)擺動(dòng)：去掉次壞點(diǎn)改進(jìn)的單純形：改進(jìn)的單純形： （了解）（了解）EBRWRBR)()()(79（二）拉氏優(yōu)化法（二）拉氏優(yōu)化法把約束不等式轉(zhuǎn)化為等式把約束不等式轉(zhuǎn)化為

60、等式特點(diǎn)：特點(diǎn)： 直接確定最佳值直接確定最佳值 只產(chǎn)生可行的可控變量值只產(chǎn)生可行的可控變量值 能有效地處理等式和不等式表示的限制條件。能有效地處理等式和不等式表示的限制條件。 可處理線形和非線形關(guān)系可處理線形和非線形關(guān)系（三）效應(yīng)面優(yōu)化法（了解）（三）效應(yīng)面優(yōu)化法（了解） 80藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計(jì)已廣泛應(yīng)用，不僅應(yīng)用于藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計(jì)已廣泛應(yīng)用，不僅應(yīng)用于處方的物理特性，而且也應(yīng)用于產(chǎn)品的生物特處方的物理特性，而且也應(yīng)用于產(chǎn)品的生物特性和體內(nèi)特點(diǎn)、動(dòng)力學(xué)參數(shù)等?？梢詰?yīng)用計(jì)算性和體內(nèi)特點(diǎn)、動(dòng)力學(xué)參數(shù)等?？梢詰?yīng)用計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)與求算實(shí)驗(yàn)結(jié)果。機(jī)處理數(shù)據(jù)與求算實(shí)驗(yàn)結(jié)果。但是應(yīng)用優(yōu)化技術(shù)成功的關(guān)鍵在于