大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

1、第五節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(Macrolide Antibiotics)第五節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(Macrolide Antibiotics)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用僅次于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用僅次于-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素抗生素 對對G G+ +和某些陰性菌、支原體等有較強的作用和某些陰性菌、支原體等有較強的作用特別是對特別是對-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體、內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、彎曲菌等感染有特效。衣原體、彎曲菌等感染有特效。為治療軍團病的首選藥為治療軍團病的首選藥還可以治療愛滋病患者的弓形蟲感染。還可以治療愛滋病患者的弓形蟲感染。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)和作用機理

2、（Structural Characteristics、Physicochemical Properties and Action Mechanism of Macrolide Antibiotics）1 1、結(jié)構(gòu)特征、結(jié)構(gòu)特征 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個內(nèi)酯性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)的1414元或元或1616元大環(huán)。元大環(huán)。 通過在大環(huán)上的羥通過在大環(huán)上的羥基和基和1-31-3個去氧氨個去氧氨基糖縮合堿性苷。基糖縮合堿性苷。此類藥物的堿性較此類藥物的堿性較弱，大約為弱，大約為pH

3、8pH8，游離的堿不溶于水，游離的堿不溶于水，其葡糖糖酸鹽和乳其葡糖糖酸鹽和乳糖酸鹽的水溶解度糖酸鹽的水溶解度較大，其他鹽的水較大，其他鹽的水溶性降低。溶性降低。2、理化性質(zhì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一般均為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一般均為無色的堿性化合物無色的堿性化合物，易，易溶于有機溶劑?？膳c酸成鹽（葡萄糖酸鹽、乳糖酸溶于有機溶劑?？膳c酸成鹽（葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鹽），其鹽易溶于水。鹽、硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鹽），其鹽易溶于水。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件在酸性條件下易發(fā)生苷鍵水解，在堿性條件下其內(nèi)酯換環(huán)易破下易發(fā)生苷鍵水解，在堿性條

4、件下其內(nèi)酯換環(huán)易破裂。裂。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在微生物合成過程中往往產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在微生物合成過程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當(dāng)菌種或生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時，常使產(chǎn)品中各成分的比例有生產(chǎn)工藝不同時，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明顯不同，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。明顯不同，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。3、作用機理大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細胞的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細胞的5050S S核糖體亞單位，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和核糖體亞單位，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNAmRNA轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位，從而抑制細胞的蛋白質(zhì)合成。位，從而抑制細胞的蛋白質(zhì)合成。二、臨床常用的大環(huán)內(nèi)酯抗生素（一）紅霉素及其衍生物（一）

5、紅霉素及其衍生物（Erythromycin and Derivatives）紅霉素紅霉素（Erythromycin）是在是在19521952年由紅色鏈絲年由紅色鏈絲菌（菌（Streptomyces erythreus）產(chǎn)生的抗生素，包產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素括紅霉素A A、B B、C C三種組分。三種組分。紅霉素紅霉素A A為抗菌主要為抗菌主要成分成分，C C的抗菌活性較弱，只有的抗菌活性較弱，只有A A的的1/51/5，而毒性，而毒性為為A A的的5 5倍，倍，B B不僅活性低而且毒性大。通常說的不僅活性低而且毒性大。通常說的紅霉素即指紅霉素紅霉素即指紅霉素A A，其他的兩個組分被視為雜其他

6、的兩個組分被視為雜質(zhì)質(zhì)。紅霉素是由紅霉內(nèi)酯環(huán)、脫氧氨基糖和克拉定紅霉素是由紅霉內(nèi)酯環(huán)、脫氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。糖縮合而成的堿性苷。o紅霉內(nèi)酯環(huán)為紅霉內(nèi)酯環(huán)為1414原子的大環(huán)，環(huán)中無雙鍵，偶數(shù)原子的大環(huán)，環(huán)中無雙鍵，偶數(shù)C C原子上共原子上共有有6 6個甲基（個甲基（C-2C-2、C-4C-4、C-6C-6、C-8C-8、C-10C-10、C-12C-12位），位），C-9C-9位位上有一個羰基，上有一個羰基，C-3C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-11C-11、C-12C-12共有共有5 5個羥基，個羥基，內(nèi)酯環(huán)上的內(nèi)酯環(huán)上的C-3C-3通過氧原子與克拉定糖相連，通過氧原

7、子與克拉定糖相連，C-5C-5通過氧原子通過氧原子與脫氧氨基糖連接。與脫氧氨基糖連接?；瘜W(xué)名：化學(xué)名：3-(2,6-二脫氧二脫氧-3-甲基甲基 3-O-甲基甲基-L-吡吡喃核糖喃核糖)氧氧-13-乙基乙基-6,11,12,-三羥基三羥基- 2,4,6,8, 10,12-六甲基六甲基-5-3,4,6-三脫氧三脫氧-3-(二甲氨基二甲氨基)-D-木吡喃木吡喃糖基糖基氧氧氧雜環(huán)十四烷氧雜環(huán)十四烷-1,9-二酮二酮本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無臭，味苦，微有引濕性。臭，味苦，微有引濕性。本品的水合物熔點為本品的水合物熔點為135-140，熔融后，熔融后又固化的無水

8、物熔點為又固化的無水物熔點為190-193。本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水。水。無水乙醇（無水乙醇（20mg/mL）中比旋度為中比旋度為-710-78O。由于紅霉素的結(jié)構(gòu)中存在多個羥基，在其由于紅霉素的結(jié)構(gòu)中存在多個羥基，在其9位位上有一個羰基，因此紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)上有一個羰基，因此紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。反應(yīng)過程：在酸性液中，紅霉素反應(yīng)過程：在酸性液中，紅霉素C-6上的羥基上的羥基與與C-9上的羰基形成半縮酮的羥基，再與上的羰基形成半縮酮的羥基，再與C-8上上氫消去一分子水，生成氫消去一分子水

9、，生成8,9-脫水脫水-6,9-半縮酮衍半縮酮衍生物。然后生物。然后C-12上的羥基與上的羥基與C-10上的氫消去一上的氫消去一分子水，同時水解成紅霉胺和克拉定糖。這種分子水，同時水解成紅霉胺和克拉定糖。這種降解反應(yīng)使紅霉素失去抗菌活性。降解反應(yīng)使紅霉素失去抗菌活性。C-6上的羥基與上的羥基與C-9上的羰基形成半縮酮的羥基再與上的羰基形成半縮酮的羥基再與C-8上氫消去上氫消去一分子水，一分子水，8,9-脫水脫水-6,9-半縮酮衍生物半縮酮衍生物C-12上的羥基與上的羥基與C-10上的氫消去一分子水，上的氫消去一分子水，紅霉素對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，紅霉素對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗

10、菌作用，對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等也有效，而對大多數(shù)腸道革蘭氏腦膜炎球菌等也有效，而對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性桿菌無效。陰性桿菌無效。紅霉素為耐藥金黃色葡萄球菌紅霉素為耐藥金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。紅霉素抗菌譜窄，水溶性小，只能口服，半衰紅霉素抗菌譜窄，水溶性小，只能口服，半衰期是期是1-21-2小時，而且在酸中不穩(wěn)定，易被胃酸破小時，而且在酸中不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，易分解迅速失去活性壞，易分解迅速失去活性。因此早期對紅霉素的結(jié)構(gòu)修飾為增加紅霉素的穩(wěn)因此早期對紅霉素的結(jié)

11、構(gòu)修飾為增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性，主要將紅霉素制成各種酯類和鹽定性和水溶性，主要將紅霉素制成各種酯類和鹽類的前藥。類的前藥。1 1、紅霉素酯的衍生物、紅霉素酯的衍生物 如紅霉素與乳糖醛酸成鹽，增加水溶性，得到紅如紅霉素與乳糖醛酸成鹽，增加水溶性，得到紅霉素乳糖醛酸鹽，可供注射。霉素乳糖醛酸鹽，可供注射。將紅霉素將紅霉素5 5位的氨基糖的位的氨基糖的22氧原子上制成各種酯的氧原子上制成各種酯的衍生物，如紅霉素碳酸乙酯，可配制混懸液供兒童衍生物，如紅霉素碳酸乙酯，可配制混懸液供兒童服用。還有硬脂酸紅霉素是一種無苦味，毒性低的服用。還有硬脂酸紅霉素是一種無苦味，毒性低的衍生物，具有良好的藥代動力學(xué)

12、性質(zhì)，作用時間較衍生物，具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，作用時間較長。長。依托紅霉素（依托紅霉素（Erythromycin Estolate）為紅霉為紅霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，在酸中較紅霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，在酸中較紅霉素穩(wěn)定，為紅霉素的前體藥物中最出色的。素穩(wěn)定，為紅霉素的前體藥物中最出色的。琥乙紅霉素（琥乙紅霉素（Erythromycin Ethylsuccinate）的特點是在水中幾乎不溶。到體內(nèi)水解后釋放的特點是在水中幾乎不溶。到體內(nèi)水解后釋放出紅霉素而起作用。因其無味，且在胃中穩(wěn)定，出紅霉素而起作用。因其無味，且在胃中穩(wěn)定，可制成不同的口服劑型，供兒童和成人應(yīng)用。可制成不同的

13、口服劑型，供兒童和成人應(yīng)用。對紅霉素的結(jié)構(gòu)改造的另一方面對紅霉素的結(jié)構(gòu)改造的另一方面提高其提高其穩(wěn)定性和抗菌活性穩(wěn)定性和抗菌活性關(guān)鍵問題是解決紅霉關(guān)鍵問題是解決紅霉素分子內(nèi)環(huán)合降解。素分子內(nèi)環(huán)合降解。紅霉素在酸催化的降解反應(yīng)中，參與的基團紅霉素在酸催化的降解反應(yīng)中，參與的基團有有C-9C-9酮，酮，C-6C-6羥基，羥基，C-8C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進行。對主要在這些部位進行。對9 9位酮羰基的結(jié)構(gòu)位酮羰基的結(jié)構(gòu)改造比較成功。改造比較成功。羅紅霉素（Roxithromycin）本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，略本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味苦

14、，略有吸濕性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，有吸濕性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，不溶于水；不溶于水； -82-82o o-87-87o o ( (無水乙醇無水乙醇) )。w9位羰基與羥胺位羰基與羥胺形成紅霉肟，再形成紅霉肟，再與側(cè)鏈縮合得到與側(cè)鏈縮合得到羅紅霉素。羅紅霉素。研究過程發(fā)現(xiàn)若將研究過程發(fā)現(xiàn)若將9 9位的羰基改換成肟或腙后，位的羰基改換成肟或腙后，可以阻止可以阻止C-6C-6羥基與羥基與C-9C-9羰基的縮合，增加其穩(wěn)羰基的縮合，增加其穩(wěn)定性，但體外抗菌活性比較弱；定性，但體外抗菌活性比較弱；將將C-9C-9的肟羥基進行取代，可明顯改變藥物的的肟羥基進行取代，可明顯改變藥物的口服生物利用度，口服給藥時體內(nèi)抗菌活性較口服生物利用度，口服給藥時體內(nèi)抗菌活性較好，毒性也較低。好，毒性也較低。羅紅霉素是