抗精神病藥所致的錐體外系反應(yīng)及其防治

1、錐體外系反應(yīng)錐體外系反應(yīng)錐體外系癥狀錐體外系癥狀(Extrapyramidalsymptoms(Extrapyramidalsymptoms，EPS)EPS)是抗精神病是抗精神病藥物使用過程中最常見的不良反應(yīng)之一藥物使用過程中最常見的不良反應(yīng)之一 ，不僅影響療效，不僅影響療效，降低患者的生活質(zhì)量和服藥依從性，而且可以影響病情的降低患者的生活質(zhì)量和服藥依從性，而且可以影響病情的判斷，甚至危及生命。判斷，甚至危及生命。概念概念機(jī)制機(jī)制 目前認(rèn)為，其發(fā)生機(jī)制可能與抗精神病藥阻斷黑質(zhì)一紋狀目前認(rèn)為，其發(fā)生機(jī)制可能與抗精神病藥阻斷黑質(zhì)一紋狀體通路多巴胺體通路多巴胺D2D2受體，引起多巴胺系統(tǒng)功能降低和乙

2、酰膽受體，引起多巴胺系統(tǒng)功能降低和乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)增強(qiáng)有關(guān)。堿系統(tǒng)功能相對(duì)增強(qiáng)有關(guān)。 也有可能與中樞去甲腎上腺素機(jī)制或也有可能與中樞去甲腎上腺素機(jī)制或DADANENE功能失衡有關(guān)。功能失衡有關(guān)。通常有類帕金森反應(yīng)、靜坐不能、急性肌張力障礙、遲發(fā)通常有類帕金森反應(yīng)、靜坐不能、急性肌張力障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙性運(yùn)動(dòng)障礙4 4種表現(xiàn)形式。種表現(xiàn)形式。表現(xiàn)形式表現(xiàn)形式通常有4種表現(xiàn)形式： 類帕金森反應(yīng) 靜坐不能 急性肌張力障礙 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙類帕金森反應(yīng)類帕金森反應(yīng) 特征：運(yùn)動(dòng)不能；肌肉強(qiáng)直；震顫；植物神經(jīng)功能混亂。 臨床表現(xiàn)：動(dòng)作笨拙，遲緩，少動(dòng)，肌肉僵硬，面具臉，拽行步態(tài)，靜止性震顫和流涎，多汗

3、及皮脂溢出。 發(fā)生時(shí)間：一般于治療數(shù)周至數(shù)月發(fā)生，但也可能發(fā)生較早。靜坐不能靜坐不能 臨床表現(xiàn)：不可控制的煩躁不安、不能坐定，來回走動(dòng)。重者可出現(xiàn)焦慮，易激惹，與精神癥狀加重難以區(qū)分。 發(fā)生時(shí)間：早于類帕金森氏反應(yīng)，晚于急性肌張力障礙。 治療：抗膽堿能抗帕金森藥如苯海索、安定、普奈洛爾。急性肌張力障礙急性肌張力障礙臨床表現(xiàn)： 咀嚼肌受累-下頜不能閉合 面，頸和舌肌受累-口眼歪斜，眼球向上凝視（動(dòng)眼危象），斜頸，伸舌卷舌，張口，扮相 喉肌受累-言語、吞咽困難 四肢、軀干肌受累-角弓反張，扭轉(zhuǎn)痙攣，步態(tài)不穩(wěn)。 發(fā)生時(shí)間：治療一周內(nèi)或第一次用藥后出現(xiàn)，以兒童和青少年較多見。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)

4、障礙（TDTD） 臨床表現(xiàn)：頰-舌-咀嚼綜合征，表現(xiàn)為吸吮、舔舌，鼓腮，軀干或四肢舞蹈或指劃樣運(yùn)動(dòng)。 發(fā)生時(shí)間：服藥，減藥或停藥時(shí)均可出現(xiàn)，老人和有軀體病者為高危人群。 治療：機(jī)制不明，目前無特效藥，以預(yù)防為主，一旦出現(xiàn)TD應(yīng)立即換藥或停藥。引起引起EPSEPS的常用抗精神病藥物的常用抗精神病藥物a) 經(jīng)典抗精神病藥 b) 非經(jīng)典抗精神病藥經(jīng)典抗精神病藥物（一）經(jīng)典抗精神病藥物（一）吩噻嗪類 此類藥物應(yīng)用最廣此類藥物應(yīng)用最廣，又分為二甲胺類(如氯丙嗪、三氟丙嗪)、哌嗪類(如奮乃靜、氟奮乃靜)和哌啶類(如甲硫達(dá)嗪、哌普嗪)。 哌嗪類的抗精神病作用較強(qiáng)，無明顯鎮(zhèn)靜作用，但EPS明顯，其中，氟奮乃靜

5、的EPS發(fā)生率高達(dá)80； 哌啶類的抗精神病作用較弱，鎮(zhèn)靜作用較明顯，EPS相對(duì)少見； 二甲胺類的作用介于上述兩類之間。氯丙嗪的EPS一般發(fā)生在給藥初期，常見為肌張力增高、不安和震顫，偶見動(dòng)眼危象和急性活動(dòng)障礙。通常減量或給予抗震顫麻痹藥處理，臨床上一般不預(yù)防性地并用抗震顫麻痹藥。 甲硫達(dá)嗪為吩噻嗪類的哌啶衍生物，作用與氯丙嗪相似，其抗精神病尤其是治療幻覺妄想方面不如氯丙嗪，但EPS少見。經(jīng)典抗精神病藥物（二）經(jīng)典抗精神病藥物（二） 硫雜蒽類(噻噸類) 包括氯普噻噸、替沃噻噸和氟哌噻噸。其中，氯普噻噸抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱，錐體外系反應(yīng)較少，而氟哌噻噸在大劑量使用時(shí)，其EPS發(fā)生率顯著增加，

6、而療效并無相應(yīng)增高，甚至有導(dǎo)致猝死的報(bào)道。經(jīng)典抗精神病藥物（三）經(jīng)典抗精神病藥物（三） 丁酰苯類 包括氟哌啶醇、三氟哌多和氟哌利多等，此類藥物的主要不良反應(yīng)就是EPS。 其中氟哌啶醇的EPS發(fā)生率高達(dá)80左右，以急性運(yùn)動(dòng)障礙和靜坐不能最為常見。氟哌利多具有安定和止吐作用，在麻醉科也廣泛應(yīng)用 。氟哌利多可阻滯紋狀體中的多巴胺受體，使興奮性遞 質(zhì)乙酰膽堿的效能占相對(duì)優(yōu)勢(shì)，從而引起EPS，包括肌張力的變化和不自主運(yùn)動(dòng)。所以對(duì)于氟哌利多所引起的EPS，通常應(yīng)用具有中樞抗膽堿能藥，如安坦、苯甲托品、東莨菪堿等，恢復(fù)多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)之間的平衡。經(jīng)典抗精神病藥致經(jīng)典抗精神病藥致EPSEPS比較表比較表

7、不良反應(yīng)不良反應(yīng) 吩噻嗪類吩噻嗪類 硫雜蒽類硫雜蒽類 丁酰苯類丁酰苯類二甲胺類二甲胺類 哌嗪類哌嗪類哌啶類哌啶類急性運(yùn)動(dòng)急性運(yùn)動(dòng)異常異常 靜坐不能靜坐不能 注：注：+ +：輕廈；：輕廈；+：中度；：中度；+：重度：重度 非經(jīng)典抗精神病藥（一） 氯氮平 給藥劑量需個(gè)體化，由小劑量開始逐漸調(diào)整用量，且每日量應(yīng)采取分次服用的原則，其主要不良反應(yīng)為植物神經(jīng)紊亂，幾乎不產(chǎn)生 EPS，但也有大劑量服用氯氮平引起EPS的個(gè)案報(bào)道，長療程使用氯氮平的少數(shù)患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，但是癥狀較輕，甚至不為患者察覺。因此，在使用氯氮平過程中，出現(xiàn)EPS時(shí)，也要注意鑒別究竟是氯氮平的不良反應(yīng)還是疾病本身的表現(xiàn)。非經(jīng)典抗

8、精神病藥（二）非經(jīng)典抗精神病藥（二） 利培酮 對(duì)陽性癥狀(如妄想、幻覺、思維障礙、猜疑)與陰性癥狀(如情感淡漠、社會(huì)退縮、語言貧乏)均有療效。常見的不良反應(yīng)有EPS、焦慮、失眠、高催乳素血癥等。 13mg為青春期患者最理想劑量。非經(jīng)典抗精神病藥（三）非經(jīng)典抗精神病藥（三） 奧氮平 對(duì)精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效，也可緩解與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。常見的不良反應(yīng)為體重增加、嗜睡、口干、便秘、頭暈等，也可發(fā)生EPS，但發(fā)生率較低。非經(jīng)典抗精神病藥（四）非經(jīng)典抗精神病藥（四）其他 帕潘立酮 治療精神分裂癥和雙向情感障礙的療效與奧氮平相當(dāng)，但是EPS發(fā)生率高于后者。 齊拉西酮 需要使用雙環(huán)哌丙醇

9、(Biperidone)來控制EPS的頻率更高。 喹硫平 EPS發(fā)生率較利培酮低。注：注：0 0：無；：無；：極輕；：極輕；+ +：輕度；：輕度；+：中度；：中度；? ?：未知：未知 非典型抗精神病藥非典型抗精神病藥EPSEPS比較見表比較見表不良反應(yīng)不良反應(yīng) 氯氮平氯氮平 利培酮利培酮奧氮平奧氮平喹硫平喹硫平阿立哌阿立哌唑唑齊拉西齊拉西酮酮EPSEPS0 0，0 0，0 0，0 0，0 0，EPSEPS與劑與劑量相關(guān)量相關(guān)0 00 0，0 0，0 00 0TDTD0 0？其他抗精神病藥其他抗精神病藥 舒必利屬苯甲酰胺類，用于緊張型精神分裂癥及難治性病例，對(duì)中腦一邊緣系統(tǒng)的D，受體親和力高，而

10、對(duì)紋狀體的親和力較低，其EPS較少見。 洛沙平(克塞平)和嗎茚酮(嗎啉酮)的EPS類似氯丙嗪，均不常用。EPSEPS的防治的防治 （一）（一）使用使用EPSEPS不良反應(yīng)小的藥物不良反應(yīng)小的藥物 非經(jīng)典抗精神病藥尤其是氯氮平、奧氮平、利培酮和喹硫平等的EPS發(fā)生率較低，同時(shí)，結(jié)合其引起高催乳素血癥和體重增加等不良反應(yīng)的程度不同而選擇最適當(dāng)?shù)乃嶦PSEPS的防治的防治 （二）（二）個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥 針對(duì)患者的個(gè)體情況和藥物。如甲硫達(dá)嗪作用緩和，適用于門診及老年患者。對(duì)于青春期患者，氯氮平、喹硫平等抗精神病藥引起的EPS和高催乳素血癥的不良反應(yīng)均較低，耐受性良好。 EPSEPS的防治的防治 （

11、三）（三）注意劑量和療程注意劑量和療程 利培酮的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)提示，13mgd對(duì)青春期患者較為理想，增大劑量并不增加療效，反而增加EPS的發(fā)生率。EPSEPS的防治的防治 （四）（四）對(duì)癥治療對(duì)癥治療 在抗精神病治療過程中出現(xiàn)EPS 時(shí)，除了換用EPS發(fā)生率低的抗精神病藥，還可以聯(lián)合抗膽堿能藥物或者普萘洛爾等對(duì)癥治療。苯海索(安坦)通過阻斷膽堿能受體而減弱黑質(zhì)紋狀體通路的乙酰膽堿作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，對(duì)僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩效果差，不良反應(yīng)較阿托品輕。苯扎托品(芐托品)的機(jī)理類似阿托品，還具有抗組胺和局部麻醉作用，可用于治療藥物引起的類帕金森病癥狀，外周反應(yīng)輕。需注意需注意 治

12、療帕金森病的左旋多巴對(duì)EPS無效，因?yàn)槎喟桶肥荏w被這些抗精神病藥所占據(jù)，不能再與外源性多巴胺結(jié)合。 對(duì)于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，可能因多巴胺受體長期受阻斷，受體敏感性增加或反饋性促進(jìn)突觸前膜多巴胺釋放增加所致，用抗膽堿能藥反而使癥狀加重，抗多巴胺藥使此反應(yīng)減輕。 EPSEPS的防治的防治 （五（五）中醫(yī)藥治療 根據(jù)辨證論治和整體觀念的原則，中醫(yī)理論認(rèn)為EPS當(dāng)屬于 “肝風(fēng)”范疇。又分為虛證和實(shí)證，前者主要是肝腎不足，后者包括肝陽上亢、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)和痰淤阻滯。 治療則以滋補(bǔ)肝腎、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰降火、養(yǎng)血活絡(luò)、清熱化痰、活血化瘀為大法。 補(bǔ)肝腎藥 如首烏、黃芪、熟地黃、枸杞、 桑寄生等可調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、乙酰膽堿)的含量和受體數(shù)量，提高超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化酶的活性。 鎮(zhèn)肝熄風(fēng)藥 大致包括動(dòng)物藥和植物藥。前者包括龜板、龍骨、牡蠣、僵蠶、地龍、蜈蚣、全蝎等。后者包括天麻、鉤藤等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，常用的配伍藥地龍、僵蠶、天麻、鉤藤、白芍、甘草等有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等作用。全蝎、白芍藥對(duì)神經(jīng)肌肉接頭有阻斷作用，可松弛肌肉。 清熱化痰開竅藥與活血化瘀藥包括菖蒲、膽南星、竹茹、川貝母等，活血化瘀藥包括丹參、三七、桃仁、紅花等；精神分裂癥患者多病史很長，且有長期服藥史，容易有痰熱和淤血夾雜，所以在使用補(bǔ)益藥和鎮(zhèn)肝息風(fēng)藥時(shí)配伍此兩大類藥用做佐藥，也可以隨證加減。