工程科技烴化反應(yīng)

1、工程科技烴化反應(yīng)定義定義:烴基：烴基： 飽和飽和 、不飽和、不飽和 、 脂肪脂肪 、芳香型烴基等。、芳香型烴基等。分類：分類：被烴化物被烴化物+ 烴化劑烴化劑產(chǎn)物產(chǎn)物 R-OH (ROH, ArOH), -OH中中O上烴化上烴化，形成形成-OR-OR醚；醚； R-NH2（NH3) -NH2中中N上烴化，上烴化，形成伯、仲、叔胺；形成伯、仲、叔胺； R-C 活潑亞甲基活潑亞甲基(-CH2-),芳烴芳烴(Ar-H),C上烴化。上烴化。 有機(jī)物分子中有機(jī)物分子中C、N、O上的上的H被被烴基烴基取代的反應(yīng)取代的反應(yīng).1）按）按形成鍵形成鍵的形式分類的形式分類 第一節(jié)、烴化反應(yīng)第一節(jié)、烴化反應(yīng)一、概一、

2、概 述述第1頁/共44頁2）按烴化劑的種類分類）按烴化劑的種類分類 鹵代烷鹵代烷 ： RX RX 最常用最常用 硫酸酯、硫酸酯、 芳磺酸酯芳磺酸酯 醇醇 烯烴烯烴 醚類醚類 環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化 CHCH2 2N N2 2：很好的重氮化試劑：很好的重氮化試劑 SOOHOOHSOOROORSOOArOR+O第2頁/共44頁形成形成 O-C, , N-C和和C-C鍵鍵, ,合成中間體及藥物。合成中間體及藥物。 1 1、制備特定活性化合物、制備特定活性化合物 NNHOHCOOHC2H5Br,NaOH,C2H5OHNNOHCOOHC2H5(85%) 在藥物合成中的應(yīng)用在藥物合成中的

3、應(yīng)用丁卡因藥效為普魯卡丁卡因藥效為普魯卡因的因的10倍倍C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普魯卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因第3頁/共44頁2 2、制備、制備官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的中間體官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的中間體 3 3、作為、作為保護(hù)基保護(hù)基、阻斷基阻斷基等等第4頁/共44頁u 當(dāng)當(dāng)R R相同相同, ,活性：活性：RIRBrRClRFRIRBrRClRFu 當(dāng)當(dāng)X X相同時(shí)相同時(shí):1):1)分子量小的分子量小的RX RX 分子量大的分子量大的RXRX； 2)2)伯鹵代烴伯鹵代烴 仲鹵代烴仲鹵代烴, ,叔鹵代烴常發(fā)生消除叔鹵代烴常發(fā)生消除反應(yīng)反應(yīng), , 生成大量烯烴

4、生成大量烯烴, ,不宜采用。不宜采用。 3)3)鹵代丙烯鹵代丙烯, , 鹵芐鹵芐 鹵代烷鹵代烷 鹵芳烴鹵芳烴ArXArX1. 1. 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)醇與鹵代烴反應(yīng)醇與鹵代烴反應(yīng)威廉遜反應(yīng)威廉遜反應(yīng): :醇在堿醇在堿(Na,NaOH,KOH,etc)(Na,NaOH,KOH,etc)存在下存在下, ,與鹵代烴與鹵代烴作用生成醚的反應(yīng)。作用生成醚的反應(yīng)。催化劑：催化劑：金屬鈉、強(qiáng)堿性物質(zhì)氫氧化鈉、氫氧化鉀等。金屬鈉、強(qiáng)堿性物質(zhì)氫氧化鈉、氫氧化鉀等。二、鹵代烴類烴化劑二、鹵代烴類烴化劑藥物合成中最重要、應(yīng)用最廣泛的一類烴化劑。藥物合成中最重要、應(yīng)用最廣泛的一類烴化劑?；钚源涡蚧钚?/p>

5、次序: :第5頁/共44頁 催化劑和溶劑：催化劑和溶劑： 強(qiáng)堿性物質(zhì)的加入強(qiáng)堿性物質(zhì)的加入, ,使使ROHROH轉(zhuǎn)化親核性轉(zhuǎn)化親核性, ,反應(yīng)速度。反應(yīng)速度。催化劑：催化劑：醇鈉、醇鈉、NaNa、NaHNaH、NaOHNaOH、KOHKOH溶劑溶劑: : 過量醇過量醇 （既是溶質(zhì)又是溶劑）（既是溶質(zhì)又是溶劑） 主要影響因素主要影響因素非質(zhì)子溶劑：非質(zhì)子溶劑：苯、甲苯（苯、甲苯（Tol）、二甲苯、）、二甲苯、DMF 、DMSO 無水條件下無水條件下質(zhì)子性溶劑：有助于質(zhì)子性溶劑：有助于R-CH2X 解離，但是解離，但是RO-易發(fā)生溶劑易發(fā)生溶劑化，因此通常不用質(zhì)子性溶劑?；?，因此通常不用質(zhì)子性溶劑

6、。第6頁/共44頁 醇的結(jié)構(gòu)醇的結(jié)構(gòu) 該反應(yīng)中的該反應(yīng)中的ROHROH可以具有不同結(jié)構(gòu)?？梢跃哂胁煌Y(jié)構(gòu)。 活性小的醇活性小的醇, ,須先與金屬鈉作用制成須先與金屬鈉作用制成RONaRONa, ,再烴化再烴化; ; 活性大的活性大的ROHROH，不必事先制成，不必事先制成RONaRONa，而是在反應(yīng)中直接加，而是在反應(yīng)中直接加入入NaOHNaOH等堿等堿( (作為去酸劑作為去酸劑),),即可反應(yīng)。即可反應(yīng)。Eg:CH3ONa + ClCH2COOCH3CH3OCH2C00CH3CH3OH,PH896466，3h（88.4%）第7頁/共44頁 前一反應(yīng)醇的活性較差，需先做成醇鈉在反應(yīng)；前一反應(yīng)醇

7、的活性較差，需先做成醇鈉在反應(yīng)； 后一反應(yīng)后一反應(yīng), ,采用二苯甲醇為原料，由于苯基的吸電子作采用二苯甲醇為原料，由于苯基的吸電子作用，羥基氫原子活性用，羥基氫原子活性，在，在NaOHNaOH存在下即可順利反應(yīng)。存在下即可順利反應(yīng)。顯然后一反應(yīng)優(yōu)于前一反應(yīng)。顯然后一反應(yīng)優(yōu)于前一反應(yīng)。 抗組胺藥苯海拉明的合成抗組胺藥苯海拉明的合成, ,有兩種方法有兩種方法: : CHBr + NaOCH2CH2N(CH3)2CHOH + ClCH2CH2N(CH3)2PhPhPhPhPhPhCHOCH2CH2N(CH3)2二甲苯苯海拉明NaOH,二甲苯第8頁/共44頁 (2)(2)酚與鹵代烴的反應(yīng)酚與鹵代烴的反

8、應(yīng) 酚的酸性比醇強(qiáng)酚的酸性比醇強(qiáng), ,在堿性條件下與在堿性條件下與RXRX反應(yīng)反應(yīng), ,很容易得很容易得到較高收率的酚醚，反應(yīng)接近中性時(shí)到較高收率的酚醚，反應(yīng)接近中性時(shí), ,即基本完成。即基本完成。 常用的堿是：常用的堿是：NaOHNaOH或或NaNa2 2COCO3 3(K(K2 2COCO3 3) )。 反應(yīng)溶劑：反應(yīng)溶劑：H H2 2O,O,醇類醇類, ,丙酮丙酮,DMF,DMSO,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。苯或甲苯等等。OHORRROH + RX+ X + H2O消炎鎮(zhèn)痛藥芐達(dá)明的合成消炎鎮(zhèn)痛藥芐達(dá)明的合成: :NNCH2C6H5NNCH2C6H5O(CH2)3N(CH3)2(5

9、7%)1-芐基-3-羥基吲哚鈉二甲苯,125128,7hCl(CH2)3N(CH3)2OH第9頁/共44頁Eg.Eg.消炎鎮(zhèn)痛藥乙水揚(yáng)胺的合成消炎鎮(zhèn)痛藥乙水揚(yáng)胺的合成: :中樞興奮藥甲中樞興奮藥甲氯酚酯的中間體氯酚酯的中間體第10頁/共44頁特例：特例：若酚羥基的的鄰近有若酚羥基的的鄰近有羰基羰基存在時(shí)，羰基與羥基之間易存在時(shí)，羰基與羥基之間易形成形成分子內(nèi)氫鍵分子內(nèi)氫鍵，使該羥基難以發(fā)生烴化反應(yīng)。，使該羥基難以發(fā)生烴化反應(yīng)。EgEg：水楊酸用碘化鉀烷于堿性條件下進(jìn)行烴化反應(yīng)，得到水楊酸甲酯，而不是羥基：水楊酸用碘化鉀烷于堿性條件下進(jìn)行烴化反應(yīng)，得到水楊酸甲酯，而不是羥基烴化產(chǎn)物。烴化產(chǎn)物。O

10、HCOCH3I , NaOHOHCOOCH3OH 中草藥中的黃酮類化合物，其羰基鄰近的羥基在溫和條件下也不易烴化。中草藥中的黃酮類化合物，其羰基鄰近的羥基在溫和條件下也不易烴化。第11頁/共44頁分子內(nèi)氫鍵在較溫和條件下分子內(nèi)氫鍵在較溫和條件下不易被破壞不易被破壞。多元酚的選擇性烴化多元酚的選擇性烴化Eg.第12頁/共44頁2.2.氮原子上的烴化反應(yīng)氮原子上的烴化反應(yīng) 氨基氮的親核能力比羥基氧強(qiáng)氨基氮的親核能力比羥基氧強(qiáng), ,一般一般氮烴化氮烴化比比氧烴化氧烴化更易更易進(jìn)行。進(jìn)行。氨與鹵代烴的反應(yīng)氨與鹵代烴的反應(yīng) 鹵代烴與氨的烴化反應(yīng)稱氨基化反應(yīng)。鹵代烴與氨的烴化反應(yīng)稱氨基化反應(yīng)。 NHNH3

11、 3分子中三個(gè)分子中三個(gè)H H均可被取代均可被取代, ,產(chǎn)物為產(chǎn)物為混合物混合物( (含伯含伯, ,仲仲, ,叔叔胺及季銨鹽胺及季銨鹽) ) 合成胺類的主要方法之一合成胺類的主要方法之一RX + NH3-HXRNH2+RX-HXR2NH+RX-HXR3N+RXR4NX第13頁/共44頁加布里爾反應(yīng)：將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進(jìn)行氮烴化反應(yīng)。加布里爾反應(yīng)：將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進(jìn)行氮烴化反應(yīng)。 使用過量的氨與鹵代烴反應(yīng)抑制產(chǎn)物進(jìn)一步烴化，主要得伯胺。使用過量的氨與鹵代烴反應(yīng)抑制產(chǎn)物進(jìn)一步烴化，主要得伯胺。CH3-CH-COOHBrCH3-CHNH2COOH（70%）NH3（70%）eg.

12、 伯胺的制備伯胺的制備: :CNHOONKOONOORRNH2KOH,EtOHRX100180du200duHClNH3(過量) + RXRNH2應(yīng)用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基。應(yīng)用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基。第14頁/共44頁第15頁/共44頁德萊潘反應(yīng)德萊潘反應(yīng): :鹵代烴與六亞甲基四胺形成鹵代烴與六亞甲基四胺形成季銨鹽季銨鹽，然后在醇中，然后在醇中用酸水解可得到伯胺。用酸水解可得到伯胺。4NH3+ 6CH3CHO(CH2)6N4+ 4H2O環(huán)六亞甲基四胺環(huán)六亞甲基四胺（烏洛托品）（烏洛托品）六亞甲基四胺的制備

13、：六亞甲基四胺的制備：第16頁/共44頁在在RXRX中中,R,R為為: :等等, ,即即/-C/-C上應(yīng)具有活化的官能團(tuán)。上應(yīng)具有活化的官能團(tuán)?？咕幝让顾刂虚g體的合成抗菌藥氯霉素中間體的合成: :NO2COCH2BrNO2COCH2N4(CH2)6 BrNO2COCH2NH2 HCl(CH2)6N4,C6H5Cl3338,1hEtOH,HCl3335,5hAr-CH2-,RCOCH2-,CH2=CH-CH2-,R-CC-CH2-德萊潘反應(yīng)德萊潘反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): :操作簡便操作簡便, ,原料價(jià)廉易得原料價(jià)廉易得. .缺點(diǎn)缺點(diǎn): :應(yīng)用范圍不如加布里爾廣泛。本法要求使用的應(yīng)用范圍不如加布里爾廣泛。

14、本法要求使用的RXRX有較高的反應(yīng)活性有較高的反應(yīng)活性. .第17頁/共44頁 伯胺、仲胺與鹵代烴的反應(yīng)伯胺、仲胺與鹵代烴的反應(yīng): : 與氨的烴化過程基本相與氨的烴化過程基本相同。同。 胺的活性：胺的活性：立體位阻小的胺立體位阻小的胺 立體位阻大的胺立體位阻大的胺 堿性強(qiáng)的胺堿性強(qiáng)的胺 堿性弱的胺堿性弱的胺第18頁/共44頁 鹵代芳烴由于活性較低又有位阻，不易于芳伯胺反應(yīng)，可鹵代芳烴由于活性較低又有位阻，不易于芳伯胺反應(yīng)，可采用采用烏爾曼反應(yīng)烏爾曼反應(yīng): :以銅鹽催化以銅鹽催化, ,將芳伯胺與鹵代烴在無水將芳伯胺與鹵代烴在無水K K2 2COCO3 3中中共熱共熱, ,可得二苯胺及其同系物?？?/p>

15、得二苯胺及其同系物。COOHClClClOCH3H2NOCH3COOHNHCu，K2CO3EgEg：消炎鎮(zhèn)痛藥：消炎鎮(zhèn)痛藥氯滅酸的合成。氯滅酸的合成。第19頁/共44頁 3.3.碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng). . 芳環(huán)碳原子的烴化芳環(huán)碳原子的烴化 傅傅- -克反應(yīng)克反應(yīng) : : 烷基化烷基化RX:RX: 烷基鹵代烴烷基鹵代烴 , , 環(huán)烷基鹵代烴環(huán)烷基鹵代烴芳環(huán)芳環(huán): : 苯環(huán)苯環(huán), ,芳雜環(huán)芳雜環(huán)催化劑催化劑: : AlX AlX3 3, ZnCl, ZnCl2 2, FeCl, FeCl3 3, SnCl, SnCl4 4, HF, H, HF, H2 2SOSO4 4, H, H

16、3 3POPO4 4第20頁/共44頁主要影響因素主要影響因素a a烴化劑的結(jié)構(gòu)烴化劑的結(jié)構(gòu)(RX)(RX) R R相同相同，鹵原子不同時(shí)，鹵原子不同時(shí)，RXRX活性次序：活性次序： RF RCl RBr RIRF RCl RBr R3CXR2CHXRCH2XCH3XCH2=CH-CH2X（ RXRX的活性取決于中間體碳正離子的穩(wěn)定性）的活性取決于中間體碳正離子的穩(wěn)定性）第21頁/共44頁b.芳香族化合物的結(jié)構(gòu)芳香族化合物的結(jié)構(gòu)、有供電基有供電基取代的芳烴取代的芳烴無供電基無供電基取代的芳烴取代的芳烴 引入一個(gè)烴基后引入一個(gè)烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻。，但要考慮立

17、體位阻。、多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸、多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸 電子基團(tuán)，不發(fā)生付電子基團(tuán)，不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有 供電子基后可發(fā)生供電子基后可發(fā)生F-C反應(yīng)。反應(yīng)。OCH3NO2可被烴化可被烴化C、含有含有-NH2、-NR2的苯環(huán)，一般不發(fā)生的苯環(huán)，一般不發(fā)生F-C反應(yīng)反應(yīng)因?yàn)橐驗(yàn)镹H2+ AlCl3NH2 AlCl3第22頁/共44頁d.d.催化劑催化劑 常用的有常用的有LewisLewis酸和質(zhì)子酸酸和質(zhì)子酸, ,前者活性前者活性 后者。后者。催化劑的活性次序?yàn)榇呋瘎┑幕钚源涡驗(yàn)? :Lewis

18、Lewis酸酸 AlBrAlBr3 3AClACl3 3SbClSbCl5 5FeClFeCl3 3SnClSnCl4 4TiClTiCl4 4ZnClZnCl2 2質(zhì)子酸質(zhì)子酸 HFHHFH2 2SOSO4 4PP2 2O O5 5HH3 3POPO4 4其中其中AClACl3 3活性強(qiáng)活性強(qiáng), ,價(jià)格較便宜價(jià)格較便宜, ,在藥物合成中應(yīng)用較多。在藥物合成中應(yīng)用較多。BFBF3 3,FeCl,FeCl3 3,TiCl,TiCl4 4和和ZnClZnCl2 2都是較都是較AlClAlCl3 3溫和的催化劑溫和的催化劑, ,當(dāng)反應(yīng)物比較活潑當(dāng)反應(yīng)物比較活潑, ,使用使用AlClAlCl3 3會會

19、引起副反應(yīng)時(shí)引起副反應(yīng)時(shí), ,可以選用這些混合的催化劑可以選用這些混合的催化劑, ,尤其是尤其是ZnClZnCl2 2。以烯烴、醇類為烴化劑時(shí)以烯烴、醇類為烴化劑時(shí), ,廣泛使用廣泛使用H H2 2SOSO4 4作催化劑。作催化劑。第23頁/共44頁e.e.溶劑溶劑芳烴本身為液體時(shí)芳烴本身為液體時(shí), ,如苯如苯, ,可用過量反應(yīng)物兼作溶劑可用過量反應(yīng)物兼作溶劑; ;芳烴本身為固體時(shí)芳烴本身為固體時(shí), ,如萘如萘, ,可用可用CSCS2 2,CCl,CCl4 4, ,石油醚兼作溶劑石油醚兼作溶劑; ;硝基苯不發(fā)生硝基苯不發(fā)生F-CF-C反應(yīng)反應(yīng), ,溶解性能優(yōu)良溶解性能優(yōu)良, ,常作溶劑使用。常

20、作溶劑使用。f.f.烴基的異構(gòu)化烴基的異構(gòu)化 異構(gòu)化的原因異構(gòu)化的原因: :當(dāng)烴基的碳原子數(shù)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)3 3時(shí)，易發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)時(shí)，易發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)， 碳正碳正離子重排。離子重排。 1) 1) 溫度溫度 溫度高，易于異構(gòu)化；溫度高，易于異構(gòu)化； 2 2）催化劑）催化劑 催化劑活性越大、用量越多，易于異構(gòu)化。催化劑活性越大、用量越多，易于異構(gòu)化。第24頁/共44頁 活潑亞甲基化合物的活潑亞甲基化合物的C-C-烴化烴化H2CXYHCXYRRXB:-+活性亞甲基：活性亞甲基：亞甲基上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，其上氫原子的亞甲基上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，其上氫原子的活性增大。活性增大。常見的活性亞甲基的化合物

21、：常見的活性亞甲基的化合物：二酮、二酮、羰基酸酯、羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、芐腈等丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、芐腈等n 吸吸e e基使亞甲基活性增大的能力按大小次序排列：基使亞甲基活性增大的能力按大小次序排列：H2CXYX, Y為吸電子基為吸電子基 -NO2 -CR RSO2- -CN -COOR PhO第25頁/共44頁Cl(EtOOC)2HCEtONa(61%)CH2(COOEt)2Eg.第26頁/共44頁主要影響因素主要影響因素 a.a.催化劑催化劑 常用常用RONaRONa b. b.溶劑溶劑 以以RONaRONa為催化劑時(shí)為催化劑時(shí), ,多選用

22、醇類作溶劑。多選用醇類作溶劑。 c.c.被烴化物的結(jié)構(gòu)被烴化物的結(jié)構(gòu) 當(dāng)活潑亞甲基上有兩個(gè)活性當(dāng)活潑亞甲基上有兩個(gè)活性H H時(shí)時(shí), ,若有足夠若有足夠量的堿和烴化劑存在量的堿和烴化劑存在, ,可發(fā)生雙烴化反應(yīng)?？砂l(fā)生雙烴化反應(yīng)。第27頁/共44頁H2CCCOOOEtOEt(CH3)2CHCH2CH2Br EtONa, EtOHCHCCOOOEtOEt(H3C)2HCH2CH2CCH3CH2Br EtONa, EtOHCCCOOOEtOEt(H3C)2HCH2CH2CC2H5第28頁/共44頁三、硫酸酯和芳磺酸酯類烴化劑三、硫酸酯和芳磺酸酯類烴化劑(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4SO

23、3RSO3RH3C,n烴化機(jī)理與使用鹵代烴時(shí)相同烴化機(jī)理與使用鹵代烴時(shí)相同n活性次序活性次序: : ROSOROSO2 2OR ArSOOR ArSO2 2OR RXOR RX 所以使用硫酸酯和芳磺酸酯時(shí)所以使用硫酸酯和芳磺酸酯時(shí), ,反應(yīng)條件較鹵代烴溫和。反應(yīng)條件較鹵代烴溫和。 硫酸酯基硫酸酯基（ROSO2O - ）與磺酸酯基與磺酸酯基（ArSO2O - ）比比X（鹵鹵原子原子）易離去，其易離去，其- C更易受負(fù)離子的進(jìn)攻，故更易受負(fù)離子的進(jìn)攻，故活性比活性比RX大大。ROSOOTs 很好的離去基團(tuán)SOOOROR：OCH3第29頁/共44頁 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng) (CH(CH

24、3 3) )2 2SOSO4 4對活性大的醇烴基對活性大的醇烴基( (如芐醇、烯丙醇和如芐醇、烯丙醇和-氰基氰基醇醇) )，可順利烴化，醇羥基也易烴化。，可順利烴化，醇羥基也易烴化。u 常用硫酸酯類烴化劑：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，常用硫酸酯類烴化劑：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，用于甲基用于甲基 化和乙基化?；鸵一?。u 硫酸二酯分子的兩個(gè)烷基，一般硫酸二酯分子的兩個(gè)烷基，一般只有一個(gè)烷基參與反應(yīng)只有一個(gè)烷基參與反應(yīng)； 溫度低時(shí)溶解度小，溫度高時(shí)，易水解。溫度低時(shí)溶解度小，溫度高時(shí)，易水解。硫酸酯類烴化劑硫酸酯類烴化劑HOCHOH3COCHOH3COH3CO（85%）（CH3）2SO4NaOH抗高

25、血壓藥甲基多巴（Methyldopa）中間體第30頁/共44頁HOOCH3OHCH2OHCH2OHOCH3NHOOHONOCH3OOCH3（CH3）2SO4，NaOH（CH3）2SO4，NaOH（CH3）2SO4，NaOH消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生（Naproxer）中間體。（酚羥基形成氫鏈用RX難烴化）抗腫瘤藥阿克羅寧（Acronine）分子中同時(shí)存在酚羥基分子中同時(shí)存在酚羥基和醇羥基時(shí)，優(yōu)先烴化和醇羥基時(shí)，優(yōu)先烴化酚羥基。酚羥基。第31頁/共44頁 氮原子上的烴化反應(yīng)氮原子上的烴化反應(yīng) 親核活性親核活性 氨基氮氨基氮 羥基氧羥基氧 , , 用用(CH(CH3 3) )2 2SOSO4 4更易烴化更易

26、烴化. . Eg. Eg.第32頁/共44頁 芳磺酸酯類烴化化劑芳磺酸酯類烴化化劑 一類強(qiáng)烴化劑一類強(qiáng)烴化劑. .制備制備: : NaOHArSO2Cl + ROHArSO2OR + HCl TsO是很好的離去基團(tuán)，而是很好的離去基團(tuán)，而R R可以是簡單的烴基，也可以可以是簡單的烴基，也可以是復(fù)雜的，應(yīng)用范圍較硫酸酯廣泛，常用于引入分子量較大是復(fù)雜的，應(yīng)用范圍較硫酸酯廣泛，常用于引入分子量較大的烴基。的烴基。如： CH2（COOEt）2 + TsO（CH2）2OPhPh O（CH2）2CH（COOEt）2NaOH第33頁/共44頁OOOOOOCH3(100%)TsOCH3,NaOHH特例：特例

27、：難以烴化的羥基，可利用芳磺酸酯在難以烴化的羥基，可利用芳磺酸酯在劇烈條件劇烈條件下順利烴化。下順利烴化。第34頁/共44頁四四.環(huán)氧烷類烴化劑環(huán)氧烷類烴化劑常用環(huán)氧乙烷及其衍生物常用環(huán)氧乙烷及其衍生物.制備如下制備如下:H2CH2CCH2CH2OCl2 + H2OHOCH2CH2ClAg + O2Ca（OH）2CH3-CH=CH2H3CHCCH2OHClH3CHCCH2OCl2 + H2OOHHCCH2CCHO過氧苯甲酸第35頁/共44頁 特點(diǎn)特點(diǎn): :三元環(huán)結(jié)構(gòu)三元環(huán)結(jié)構(gòu), ,張力較大張力較大, ,易開環(huán)易開環(huán), ,能和分子中含有活能和分子中含有活潑氫的化合物潑氫的化合物( (如如 H H

28、2 2O,ROH,O,ROH,胺胺, ,活潑亞甲基活潑亞甲基, ,芳環(huán)芳環(huán)etc)etc)加堿加堿形成羥烴化產(chǎn)物形成羥烴化產(chǎn)物, ,是一類是一類活性較強(qiáng)的烴化劑。活性較強(qiáng)的烴化劑。CHHCHHOROHROCH2CH2OH+n 反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理：ROHCHHCRHOCHHCRHHOH+CHHCRHHO+CHHCRHHO+ORHCHHCRHOHORHHCHHCRHOHOR R為供電子基或苯，在為供電子基或苯，在a處斷裂處斷裂 R為吸電子基得為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物處斷裂產(chǎn)物CRHCH2-OH+abRC-CH2OH+a酸酸催催化：化：第36頁/共44頁b、 堿催化堿催化R-CH-CH2OR-CH-

29、CH2ORORCHCH2ORORORCHCH2OROH+ ROROHEgab第37頁/共44頁u 當(dāng)當(dāng)R R相同相同, ,活性：活性：RIRBrRClRFRIRBrRClRFu 當(dāng)當(dāng)X X相同時(shí)相同時(shí):1):1)分子量小的分子量小的RX RX 分子量大的分子量大的RXRX； 2)2)伯鹵代烴伯鹵代烴 仲鹵代烴仲鹵代烴, ,叔鹵代烴常發(fā)生消除叔鹵代烴常發(fā)生消除反應(yīng)反應(yīng), , 生成大量烯烴生成大量烯烴, ,不宜采用。不宜采用。 3)3)鹵代丙烯鹵代丙烯, , 鹵芐鹵芐 鹵代烷鹵代烷 鹵芳烴鹵芳烴ArXArX1. 1. 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)醇與鹵代烴反應(yīng)醇與鹵代烴反應(yīng)威廉遜反應(yīng)威廉遜

30、反應(yīng): :醇在堿醇在堿(Na,NaOH,KOH,etc)(Na,NaOH,KOH,etc)存在下存在下, ,與鹵代烴與鹵代烴作用生成醚的反應(yīng)。作用生成醚的反應(yīng)。催化劑：催化劑：金屬鈉、強(qiáng)堿性物質(zhì)氫氧化鈉、氫氧化鉀等。金屬鈉、強(qiáng)堿性物質(zhì)氫氧化鈉、氫氧化鉀等。二、鹵代烴類烴化劑二、鹵代烴類烴化劑藥物合成中最重要、應(yīng)用最廣泛的一類烴化劑。藥物合成中最重要、應(yīng)用最廣泛的一類烴化劑?；钚源涡蚧钚源涡? :第38頁/共44頁 醇的結(jié)構(gòu)醇的結(jié)構(gòu) 該反應(yīng)中的該反應(yīng)中的ROHROH可以具有不同結(jié)構(gòu)?？梢跃哂胁煌Y(jié)構(gòu)。 活性小的醇活性小的醇, ,須先與金屬鈉作用制成須先與金屬鈉作用制成RONaRONa, ,再烴化再烴化; ; 活性大的活性大的ROHROH，不必事先制成，不必事先制成RONaRONa，而是在反應(yīng)中直接加，而是在反應(yīng)中直接加入入NaOHNaOH