化學學會評論

1、 化學學會評論生物傳感器：傳感與靈敏度本文是基于西奧菲勒斯紅木獎牌和獎講座，2012交付給英國皇家化學學會會議和愛爾蘭，并提出了的生物傳感器領(lǐng)域的個人概述。生物傳感器產(chǎn)業(yè)現(xiàn)在價值數(shù)十億美元，這個話題吸引了世界各地的國家計劃的關(guān)注和成千上萬的論文在該地區(qū)發(fā)表。這種過多的信息被濃縮成一個簡明的帳戶的關(guān)鍵成就。對成功的原因進行檢查，一些更令人興奮的新興技術(shù)被強調(diào)，作者推測，生物傳感器作為無處不在的未來的健康和維護的技術(shù)是很重要的的。主要學習要點盡管發(fā)表了大量的論文，生物傳感器的領(lǐng)域，可能會被視為基本上包括兩個廣泛的類別的儀器：(a) 成熟，高通量實驗室機能夠快速、準確、方便的復雜生物的相互作用和成分

2、測量；（b）簡單易用，由非專業(yè)人員使用的分散式的便攜設(shè)備，原位或家庭的分析。前者是昂貴的，后者是大量生產(chǎn)和廉價的生物傳感器在醫(yī)學、制藥、食品和過程控制、環(huán)境監(jiān)測、國防和安全等方面的應(yīng)用，但130億美元的大部分市場是由醫(yī)療診斷，特別是糖尿病患者的血糖傳感器驅(qū)動的。最明顯的趨勢可能會影響生物傳感器是個性化醫(yī)學的出現(xiàn)。電化學生物傳感器目前占主導地位的領(lǐng)域，但主要集中在代謝產(chǎn)物監(jiān)測，而生物親和性進行監(jiān)測主要采用光學技術(shù)。然而，傳感器可隨著壓電、熱、磁、微機械傳感器在整個領(lǐng)域跨越。半合成和合成受體的出現(xiàn)，產(chǎn)生更強大的，靈活的和廣泛適用的傳感器，而納米材料是促進高度敏感和方便的轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的結(jié)合和催化事件。不

3、斷升級的醫(yī)療成本加上消費者的需求很有可能產(chǎn)生新一代廉價的穿戴，集成和微創(chuàng)傳感器適合大規(guī)模生產(chǎn)，適合于大規(guī)模生產(chǎn)，以支持維護健康，照顧老人，藥物開發(fā)和測試，和分布式診斷。 引言生物傳感器是結(jié)合了生物傳感元件的分析設(shè)備，他們利用復雜的生物分析測量與簡單精致的靈敏度和特異性結(jié)合的生物傳感器提供易于使用的格式。潛在的用途包含每一個可以想象的分析任務(wù)，從通過藥物發(fā)現(xiàn)，食品安全，過程控制和環(huán)境監(jiān)測的醫(yī)療診斷到國防和安全應(yīng)用。在他的一個“酶電極的升級描述中，生物傳感器的基本概念生物傳感器的基本概念由Leyland C. Clark首次闡明。建立在Clark氧電極的最新發(fā)明，他認為電化學檢測氧氣或過氧化氫通過

4、適當?shù)墓潭ɑ傅慕Y(jié)合，可用于生物分析儀器的廣泛范圍的基礎(chǔ)上。典型的例子是固定化葡萄糖氧化酶，它將一個簡單的鉑電極轉(zhuǎn)換成一種功能強大的分析儀器，用于檢測糖尿病患者的人體樣品中的葡萄糖。二十年后，光學傳感器可以與抗體結(jié)合創(chuàng)建實時的生物監(jiān)測。這些免疫傳感器為第二個主要的進化路線的傳感儀器的奠定了基礎(chǔ)。酶電極和生物傳感器最初被實驗室儀器效用發(fā)現(xiàn)，在制造業(yè)與介電電化學結(jié)合上提高，推出的酶為基礎(chǔ)的系統(tǒng)沿著一個新的和非常成功的軌跡，家庭使用，這導致了目前超過130億美元的營業(yè)額以及從事全世界主要的診斷公司。因此，電化學已經(jīng)來占主導地位的分布式診斷，而光學技術(shù)已發(fā)現(xiàn)他們的利基主要在R&D。完成有關(guān)轉(zhuǎn)導策略圖，

5、聲共振器件的進步當然值得注意，但溫度和磁傳導沒有任何嚴重的實際影響。生物傳感器領(lǐng)域的發(fā)展是顯著的，當在該領(lǐng)域的主要期刊：生物傳感器和生物電子學由 Elsevier在1985年發(fā)表時，一年的總發(fā)表在世界上約一百，它發(fā)表了約三十篇生物傳感器論文，去年，有大約50千篇生物傳感器上發(fā)表的論文，這代表超過10%的所有論文在這個主題上發(fā)表，順便說一句，有趣的注意到，越來越多的這種文獻由亞洲國家發(fā)表，現(xiàn)在占了約一半的論文發(fā)表在這上面以及與此密切相關(guān)的學科上?，F(xiàn)在在歐洲這項工作正在減少，雖然來自美國的輸出保持穩(wěn)定。在這一點上，是需要道歉的，因為對于這些材料做出公平這顯然是不可能的，這篇評論將呈現(xiàn)出關(guān)鍵技術(shù)員的

6、個人看法，一些關(guān)鍵技術(shù)的驅(qū)動程序以及生物傳感器技術(shù)的應(yīng)用和潛力。盡管發(fā)表的論文數(shù)量眾多，生物傳感器的領(lǐng)域可以被看作是基本上包括兩個廣泛的類別的儀器：（a）復雜的，高通量的實驗室機器，能夠快速，準確，方便的測量復雜的生物相互作用和組件；（b）易于使用的，由非專業(yè)人員使用的分散式的便攜設(shè)備，前者是昂貴的，后者是大量生產(chǎn)和廉價的。生物監(jiān)測：生物傳感器的上述第一類是由Ingemar Lundstro m和他的團隊在Linko ping大學和BIAcoret公司首創(chuàng)，然后從Pharmacia分拆出來并且現(xiàn)在由通用電氣公司擁有。該裝置的早期歷史是被BIAcore工程師用一種出色的當代評論表現(xiàn)出來，其設(shè)計的

7、基本理念是可以在機器的后代看到基于表面等離子體共振（SPR）等檢測技術(shù)，如諧振鏡、衍射光柵干涉。SPR機器利用一個良好的物理現(xiàn)象通過全內(nèi)反射光，接口光涂上薄薄的一層金屬或半導體。這一事件在表面等離子體共振角度的平面偏振光激發(fā)依賴于折射率在金屬界面（通常是黃金）與樣品層。加入親和素，如抗體、核酸序列或生物受體對生物結(jié)合的相互作用進行實時監(jiān)測。制造這些工具的公司都相當重視優(yōu)化固定化基質(zhì)，精煉微流體，創(chuàng)造用戶友好的軟件。最終的結(jié)果是一系列非常成功的研究機器，在藥物發(fā)現(xiàn)和生命科學研究中發(fā)現(xiàn)了特殊的用途。一些強有力的專利保護在固定化學使用硫醇固化羧基的羧甲基葡聚糖錨定到傳感芯片表面，其次是乙酸（二甲基氨

8、基丙基）碳二亞胺（EDC）和N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）的葡聚糖基質(zhì)使用所需的配體激活。這賦予了表面具有非常高的受體負載能力，良好的生物相容性并且充電效應(yīng)可以幫助減少非特異性結(jié)合?？紤]這些儀器的有點專業(yè)市場，對一次性芯片和儀器的價格仍然很高，而導致營業(yè)額保持溫和，即在該地區(qū)的總額在每年1億美元。然而，這個簡單的數(shù)字掩蓋了這些傳感器的經(jīng)濟上的重要性，他們是一個非常重要的技術(shù)和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。最近，在這部門出現(xiàn)了一個擴散的機器，它在可以理解的領(lǐng)域內(nèi)找尋利用減少動物試驗的壓力和開發(fā)進步之間的壓力，比如G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）、多能干細胞。鑒于他們在細胞生理學和病理生理學中的核心作用，800左右的人

9、類已知的G蛋白偶聯(lián)受體長期以來一直是制藥行業(yè)的一個關(guān)鍵目標。大約40%的上市藥物靶蛋白和生物傳感器為基礎(chǔ)的篩選，在進一步闡明GPCR信號上發(fā)揮重要作用。原來的SPR儀器現(xiàn)在面臨來自基于諧振波導光柵等光學儀器，比如?；痝 EPIC和一系列的阻抗為基礎(chǔ)的系統(tǒng)，這些無標簽技術(shù)促進了激動劑，拮抗劑和逆激動劑的發(fā)現(xiàn)和表征，并為了藥物發(fā)現(xiàn)提供了一個非常方便的工具。這樣的結(jié)合分析出整個細胞傳感器，這是簡單的單一的文化固定在傳感器測定生化需氧量（BOD）和演變成微合同印刷制作精良的芯片。干細胞技術(shù)的飛速發(fā)展提供了另一種技術(shù)的刺激。尋求產(chǎn)生人工器官的長期研究，在藥物試驗中使用適當?shù)膬x器的合成器官有一個更直接的應(yīng)

10、用，這些替代動物測試已成為化妝品行業(yè)的一個先決條件，也可能對未來的藥物發(fā)展產(chǎn)生重大影響。SPR設(shè)備也上升到需求的陣列與SPR成像引入傳感。允許多個檢測點同時監(jiān)測。市場上的商業(yè)儀器能夠測量900點和光激活肽合成可以提供2500個檢測區(qū)域，現(xiàn)在的目標是達到7500同時檢測的應(yīng)用如表位作圖和代謝組學。正如預(yù)料的那樣，有各種不同的嘗試降低儀器成本與SPR和類似的測量技術(shù)，一個值得注意的嘗試是由德克薩斯儀器低廉的SPR芯片的介紹（美國）和幾家公司都在數(shù)萬美元的中檔價格支架開發(fā)工具，與之相比，成千上萬的要求購買高端機器，然而，到目前為止，隨著典型的用戶喜歡復雜的流體處理與易于使用和高吞吐量，這些更便宜的替

11、代品遇到了有限的成功。然而，在生物傳感器研究社區(qū)，一個小小的革命，已與局部表面等離子體共振（LSPR）廣泛采用的開發(fā)基于金納米粒子。LSPR只需要一個光源和分光光度計測量從納米材料或表面的反射光波長的變化。而對于SPR的等離子磁場的穿透深度是2001000 nm之間，這是1530 nm的LSPR。因此，散裝影響有較小的影響。同時還負責電磁場增強支撐表面增強拉曼光譜，可以確定基于其獨特的特定的目標分子的振動特性。LSP被創(chuàng)建時，納米金屬中自由電子的電磁輻射造成的粒子自由傳導電子的電荷極化興奮。根據(jù)自由電子的數(shù)量，局部介質(zhì)的介電函數(shù)和介電系數(shù)產(chǎn)生強烈的光消光。消光的基礎(chǔ)上的吸收和散射的組合，其中吸

12、收取決于顆粒的濃度和散射的顆粒濃度的平方成正比。振蕩偶極子的最高吸收發(fā)生在他們的共振頻率，這對于黃金納米粒子，在于在非紅外區(qū)域的光的頻譜。確切的LSPR譜依賴于納米顆粒的形狀，大小，顆粒間的距離，介電性能，最重要的是，對周圍介質(zhì)的介電特性。這后者的屬性起著關(guān)鍵的作用，在發(fā)展的生物傳感器，以及通過修改的納米顆粒的形狀和大小的光譜的光譜特征的能力來定制。最經(jīng)常的是，我們看到了金納米棒用于這些系統(tǒng)，與硫醇修飾的金表面通過EDC/NHS化學添加固定化抗體、核酸適體或其他修飾核酸。各種金納米結(jié)構(gòu)進行了包括納米棒、納米環(huán)、納米新月甚至納米孔。一些最優(yōu)雅的最近的電漿材料的工作已經(jīng)在角納米結(jié)構(gòu)如立方體和金字塔

13、，作為邊緣變得更清晰的增加。所以這樣的收益敏感性親和力分析比納米棒、納米球越可以穩(wěn)定生物傳感的目的與雙層類脂膜的援助。雖然無標簽檢測是非常有吸引力的，由于其固有的簡單性，標簽和染料繼續(xù)提供高靈敏度。例如，染料標記增強SPR，可以擴展能力的常規(guī)儀器檢測和同時量化分子結(jié)合。在一個單一波長的多顏色分析可用于基因組學的部分測序或蛋白質(zhì)組學研究。一個優(yōu)雅的單細胞熒光的方法，適合于分散的應(yīng)用，使用熒光編碼微球，是最近在華盛頓海軍研究實驗室由弗蘭集團出版的。他們用一個旋轉(zhuǎn)的磁阱自動化臨床樣品的處理先于微儀定量病原體檢測。對波形蛋白絲氨酸磷酸化檢測另一種新的熒光生物傳感器最近由鄭某等人描述。他們描述了使用多色

14、的quenchbodies” 在carboxytetramethylrhodamine染料附著在N-端區(qū)域的單鏈抗體抗原結(jié)合時，這取決于去除淬火效果的內(nèi)在的色氨酸殘基。這種新的工作增加了一個廣泛的文獻描述非常敏感的光學實驗，經(jīng)常與波導器件相結(jié)合，為分布式診斷和環(huán)境監(jiān)測提供實用的系統(tǒng)。無標記的親和分析庫同等重要的是，來壓電和微機械器件。石英晶體微天平是一種行之有效的工具，當一個生物受體綁定了其互補的合作伙伴，可以監(jiān)控相關(guān)的質(zhì)量變化與空氣或氣體和復雜的粘彈性變化。工具設(shè)計已經(jīng)細化到一個點，可靠的商業(yè)系統(tǒng)現(xiàn)在可以在市場上的研究和測量，例如，濫用毒品和炸藥的邊境控制。這些機器有資本的經(jīng)驗，從設(shè)計的SP

15、R儀器提供先進的技術(shù)、用戶界面友好、易于使用的示例應(yīng)用程序。在原則上，通過在更高的頻率，表面聲波器件也被用于氣體傳感器和生物傳感器，特別是要利用在液體中提供的更高的靈敏度。 機械傳感器的比較優(yōu)勢是最近由阿爾萊特等人回顧。他們強調(diào)用系統(tǒng)如振蕩光束的裝置，尤其是對于非特異性結(jié)合，在硅微加工所面臨的挑戰(zhàn)。巧妙的應(yīng)用程序，規(guī)避這樣的限制是一個權(quán)宜之計，如測量抗菌活性的微生物固定在振蕩光束陣列的生長的比較。在這里，由于測量比較，非特異性結(jié)合已不再是一個主要的障礙。在實驗優(yōu)雅的極端結(jié)束時使用來自西爾伯貝格等人的論文的無標記技術(shù)。這個團隊能夠官能化一個200納米針的抗體，用原子力顯微鏡插入一個活細胞并且衡量

16、解脫力。這幾乎不是一個分布式診斷的一個例子，但說明了我們在生物傳感器的研究應(yīng)用上已經(jīng)走了多遠。這些研究人員能夠使用他們的技術(shù)來研究細胞骨架干擾藥物的效果，而觀察到的影響，幾乎檢測不到使用光學或熒光的方法。糖尿病生物傳感器：一個特殊的案例血糖管理的糖尿病的血糖測量包括約85%的世界市場的生物傳感器。不管它是否真的值得追求，這一驚人的成功，都表明了該技術(shù)的實用性，并回避了這個問題。答案很大程度上取決于抱負。在投資一個高風險的發(fā)展項目中時，一個大公司通常需要看到一個超過1億美元的市場。除了葡萄糖和妊娠試驗，其他大規(guī)模的消費市場的廉價的生物傳感器，迄今已被證明是難以捉摸的。然而，規(guī)模較小的公司已經(jīng)滿足

17、于追求市場規(guī)模較小的機會，要么為R開發(fā)生態(tài)位儀器。事實上，大多數(shù)生物傳感器的創(chuàng)新是由初創(chuàng)企業(yè)，這已采取新的地面的風險，希望在中期或長期的貿(mào)易銷售的一個溫和的長期收入。這個經(jīng)典的例子供家庭使用的是介導的安培型葡萄糖傳感器的發(fā)展，第一個這樣的設(shè)備進入市場，是由一個小的啟動啟動，最初由三人，被稱為遺傳學國際和后來的經(jīng)營，這是在波士頓注冊成立。它利用在克蘭菲爾德和牛津高校的兩組共同工作，給1987市場帶來二茂鐵介導的電化學特性。公司和技術(shù)最終被賣給了艾博特喬治（美國），在未來的市場上，用鐵氰化鉀介導葡萄糖氧化酶的版本，是Boehringer Mannheim（后來羅氏）利用技術(shù)從一個小公司購買美國所謂

18、的高大的橡樹。緊隨其后的是從另一個中小企業(yè)日本推出，京都第一化學（后來阿克雷），使用類似的介導的格式，但用毛細管填充從針刺樣品的血液中繪制。許多原來的團隊經(jīng)營，然后加入醫(yī)療器械生產(chǎn)四分之一介導的系統(tǒng)，被約翰遜和約翰遜公司購買。這就是在葡萄糖傳感市場所謂的“大四”。在它們中標占主導地位的90%的銷售，當在拜耳從日本進口毛細管填充裝置時完成了。這一經(jīng)典案例展示了一個小的一群十幾個科學家在一個小的、裝備簡陋的實驗室里操作，可以為一個數(shù)十億美元的產(chǎn)業(yè)播下種子。那么，我們能看到的基本要素是什么呢？回想起來，將這項技術(shù)成功地推動了商業(yè)成功？首先，是來自糖尿病社區(qū)的非凡的需求和需求。1990年年中，明確的證

19、據(jù)表明，隨著出版的糖尿病控制和并發(fā)癥試驗，仔細監(jiān)測和控制血糖可以減少與慢性糖尿病相關(guān)的可怕的副作用，即失明，截肢，腎臟和器官功能衰竭。需要每天監(jiān)測血糖高達幾次，驅(qū)使糖尿病患者尋求最便捷的技術(shù)，并且這種疾病的慢性性質(zhì)使他們成為一個高度挑剔的客戶。因此，相對溫和的改進，被廣泛贊賞，并以提供最佳的技術(shù)在這個有利可圖的市場推動了比賽。那是什么技術(shù)？學術(shù)文獻大部分學分設(shè)置二茂鐵的電化學與家庭使用的安培型生物傳感器現(xiàn)場，這是真的，該專利聲稱這個技術(shù)可以說是唯一一個真正經(jīng)得起時間的考驗。有趣的是，文件集中在四氯苯醌作為調(diào)解人和二茂鐵只是作為原備案日期后幾個月的補充文件。這也是真實的，鐵氰化鉀二茂鐵為安培生物

20、傳感器介質(zhì)（在實驗室分析儀器在1970年代后期由霍夫曼羅氏生產(chǎn)），隨后成為商業(yè)成功的設(shè)備比例較大的介質(zhì)選擇。第二個技術(shù)驅(qū)動顯然是機械制造。對經(jīng)營設(shè)備之前，所有的商業(yè)傳感器一直是手工制作，這幾乎不是一個合適的方法來生產(chǎn)每年數(shù)十億美元的一次性傳感器。經(jīng)營團隊率先一次性生物傳感器印上生產(chǎn)對苯二甲酸乙二醇酯（PET）絲網(wǎng)印刷適應(yīng)性的基板。盡管其巨大的能動作用，這種生產(chǎn)技術(shù)沒有專門的專利使用的球隊，雖然他們在眾多的后續(xù)專利從經(jīng)營及其競爭對手聲稱部分特征。第三，有儀器設(shè)計。原來的MediSense ExacTech被容納在一個筆形裝置，仍然是一個最小的設(shè)備之一。事實證明的確是太小了，需要比市場能容納更多的

21、靈活性和視覺敏銳性。最終成功的四分之一要素，不是來自于原來的經(jīng)營團隊，而是毛細管填充的概念。這個想法是由另一個貝德福德郡的實驗室在英國申請專利， 提供了一種更方便的將小針刺血標本應(yīng)用于感測條帶的裝置。然而，更重要的是，它減少了與蒸發(fā)的微小樣品，它改變了液體的體積，引起冷卻效果。這兩個參數(shù)有非常顯著的影響的設(shè)備的準確性?！皊hanks”毛細管填充專利隨后贏得了聯(lián)合利華的一小筆稿費，盡管公司本身不發(fā)射商業(yè)葡萄糖傳感器進入這個市場。許多更多的創(chuàng)新遵循和這些主要在專利被記錄，而不是傳統(tǒng)的學術(shù)文獻。這些包括巧妙的設(shè)計自動開關(guān)儀器時一條，以正確的方式在環(huán)境溫度變化時，檢測方法的樣品引入裝置和顯示裝置時是完

22、整的，有時是通過對這些參數(shù)的整合，往往通過粘度的間接測量，以彌補血血紅蛋白含量的變的方式。介導的電流型葡萄糖傳感器，現(xiàn)在被認為是一個成熟的產(chǎn)品，在許多公司，這意味著化學的進一步發(fā)展已陷入停滯，主要集中于從已經(jīng)取得的投資收益的提取。然而，工程進展不斷，已經(jīng)有了一個主要的驅(qū)動器對進一步整合的采樣，傳感和數(shù)據(jù)處理這些設(shè)備的元素。商業(yè)產(chǎn)品現(xiàn)在可以在市場上提供的包裝在磁盤，鼓的傳感器上使用。因此，當他們每次要測量時，用戶不再需要打開并單獨的加載。取樣的疼痛長期以來一直是一個障礙，病人的依從性和各種嘗試已作出，用來減少與采取的血液樣本的不適，并改善樣品的轉(zhuǎn)移到機器上。簡述市場上提供的來自百利金技術(shù)公司（帕

23、洛阿爾托，美國）的產(chǎn)品，在使用電磁采樣系統(tǒng)無痛采集的血液證明了足夠數(shù)量的賣的太貴了。目前的國家的最先進的依賴于能夠使測量非常小的血液樣本(13 uL), 凸輪驅(qū)動的采血針、方便的人機工程學，如刺入裝置的共定位。最近的一個重要的改進是信息技術(shù)的想象力的利用。這已經(jīng)為眾多有用的應(yīng)用葡萄糖傳感裝置在一個插件輔助形式的iphonet一體化的創(chuàng)作。那么，為什么不打印整個設(shè)備？所有印刷錳氧化鋅隨著1-10毫安小時的容量的電池已經(jīng)可以做功率微傳感器和其它應(yīng)用如RFID標簽，透皮給藥，化妝品補丁和智能打包。這些可作為商業(yè)產(chǎn)品如SoftBatterytfrom Enfucell公司（芬蘭）。單色發(fā)光或反光的數(shù)字

24、顯示可以同時在紙張上打印，要求圍繞1-3 V代表一個反射型顯示和110伏用于發(fā)射顯示器。最近的一份報告描述了多種容易制造的有源矩陣顯示器，特別適合于這種應(yīng)用。電致變色顯示像素與它們的相應(yīng)的有機一起打印在PET基材的相對側(cè)電化學晶體管，因而兩種成分都有一個共同的電解質(zhì)和導電聚合物。非易失性和靈活的存儲器更多的基于鐵電聚合物具有保留時間并且可批量生產(chǎn)。采用卷對卷技術(shù)生產(chǎn)和集成邏輯元件，傳感器，電池和顯示器在與保持趨勢接口生物傳感系統(tǒng)與電信薄膜鋁或銅的觸角也可用，在1千赫-1 GHz的范圍內(nèi)工作。所有印刷二極管在發(fā)展的高級階段，電化學和電解質(zhì)門控的OFET在0.51.5 V提供開關(guān)操作。這些的國家的

25、最先進的組合技術(shù)使我們能夠制定一個全印傳感。這里的一切是在一個簡單的片材制造的儀器的PET層壓成塑料外殼，形成信用卡狀設(shè)備。在實踐中，電路印刷技術(shù)落入要求有點短和硅的某個元素，技術(shù)仍然需要處理的信號，但是這可以減少到一分鐘的芯片的尺寸，這樣的工作的示范的一個例子如圖2。植入式生物傳感器和非侵入性的監(jiān)控克拉克在他在1962年最初的論文中提到一種替代進化線到一次性帶狀傳感器是植入式生物傳感器。如通過Shichiriet人的針型皮下電極。然而，直到2005年，人們用糖尿病可以購買這些設(shè)備供個人使用。美敦力公司（美國）是第一家出售傳感器連續(xù)進行血糖監(jiān)測，這是銷售作為。傳感器自植入腹部和使用過氧化氫的古

26、典安培檢測，葡萄糖氧化酶是產(chǎn)生葡萄糖的由催化氧化的結(jié)果。起初，這些傳感器需要被每3天更換，并交付一個讀數(shù)每5分鐘，之后2小時是磨合期。在2006年，另一家美國公司，Dexcom推出與7天的使用年限傳感器?？芍踩雮鞲衅饕呀?jīng)為許多I型糖尿病（胰島素依賴型糖尿?。┖推渌荒芙鉀Q自己疾病的人所接受，但它們有嚴重的技術(shù)上的限制。美國聯(lián)邦藥物管理局（FDA）在作用于一個連續(xù)傳感器的結(jié)果之前仍然要求一個指尖血樣作用去管理胰島素，而接上一個連續(xù)的傳感器商用自動胰島素泵是不允許的。在歐洲，一些自動化程度剛剛被批準，允許美敦力設(shè)備被用于關(guān)閉胰島素如果血糖降得過低，以切斷的胰島素，因而可以避免低血糖的風險。這是對I

27、型糖尿病患者的最大的恐懼之一。這些傳感器，非常有用的，但仍然是不夠可靠的，問題的核心在于在體內(nèi)植入一個有源器件的困難，完美的生物相容性從來沒有實現(xiàn)，最好的植入物是由身體的耐受性。添加到這一點，要求保持一致的分析物的擴散，如葡萄糖穿過一個膜，雖然人體的多種防御機制在蛋白質(zhì)中的傳感器一個纖維囊，分析挑戰(zhàn)可以開始被欣賞。電化學傳感器的動態(tài)，催化設(shè)備運行消耗它們的靶基。如果這個分析是由身體不可預(yù)知的修正通道，其就會產(chǎn)生一個可靠的極其困難的連續(xù)的信號，這反映了真實的全身的葡萄糖濃度。 這些基本問題往往被熱情的支持者的生物傳感器和生物電子學系統(tǒng)，如生物燃料電池當在體內(nèi)操作時，這是同樣的問題。更具爭議性的是

28、非侵入性血糖測量的替代區(qū)域，而有限的商業(yè)上的成功已經(jīng)與微創(chuàng)技術(shù)如反離子透入法實現(xiàn)，使少量的間質(zhì)液被皮膚中提取的，非侵入性的技術(shù)，如近紅外光譜，迄今已證明是慘淡的商業(yè)失敗。然而，這是營銷人員的需求，誰清楚地確定，避免不得不采取血液樣本將是一個范式轉(zhuǎn)變的發(fā)展，數(shù)以百萬計的，可能數(shù)十億美元已花在追求這個夢想。三年前，我們進行了一項調(diào)查，并確定了96家公司，相信他們在兩年內(nèi)將在市場上的一種非侵入性的葡萄糖傳感設(shè)備上市，而沒有人成功地提供這一愿望。最近，Qualcomm Tricorder X獎已被宣布，提供1000萬美元獎金的綜合診斷技術(shù)，這一次可在消費者的移動設(shè)備，使用方便，將允許個人將健康知識和決

29、策融入到他們的日常生活。所面臨的挑戰(zhàn)包括糖尿病診斷為目標，并預(yù)計該設(shè)備是非侵入性的。在過去的20年中，許多技術(shù)已經(jīng)被提出和發(fā)展，包括呼吸分析（包括粒子分析呼吸），皮膚揮發(fā)物，拉曼光譜，光學相干斷層掃描，阻抗分析和智能紋身。然而，沒有一個足夠可靠的臨床數(shù)據(jù)，這作者有信心在預(yù)測他們可能的成功?？紤]到糖尿病市場的規(guī)模和重要性，改變范式的技術(shù)很快抓住了頭條新聞，如果非侵入性監(jiān)測成為可用的，它將信號在診斷行業(yè)的一個重大轉(zhuǎn)變，而一個更具破壞性的技術(shù)可能存在與再生醫(yī)學和多能性細胞。在接下來的十年里，球隊正在尋求證明干細胞為基礎(chǔ)的細胞替代治療是有效和安全的治療糖尿病的可能，及時進行血糖監(jiān)測，完全多余的。公司如

30、ViaCyte公司（圣地亞哥，加利福尼亞）和betalogics（溫哥華，加拿大）正致力于利用干細胞分化為胰島細胞的前體，然后可以皮下或腹腔注入。它已被證明，這樣的前體細胞成熟的內(nèi)分泌細胞分泌胰島素和其他激素在調(diào)節(jié)的方式來控制在小鼠的血糖水平。如果成功，在人類，這將有效地代表著一種cure”糖尿病會使人工胰腺（一個傳感器連接到一個胰島素泵）冗余。新興技術(shù)已經(jīng)寫了很多關(guān)于葡萄糖傳感器，由于他們在生物傳感器領(lǐng)域的優(yōu)勢，但這個例子真的應(yīng)該被視為在很大程度上是一個模型，可以復制數(shù)百個和潛在的成千上萬的替代分析物。誠然，GOx已被證明是一個顯著的有用的，多功能和強大的酶納入生物傳感器，但它已經(jīng)被可選擇性

31、的基于醌蛋白葡萄糖脫氫酶的蛋白質(zhì)工程所替代。范圍廣泛的其他催化劑和親和力的元素現(xiàn)在可用于傳感器技術(shù)，使用電化學，光學或其他傳感器技術(shù)，建立一個多樣化的便攜式和實驗室的儀器。催化蛋白質(zhì)的遺傳操作結(jié)合最佳的氧化還原中心與蛋白質(zhì)殼表現(xiàn)出最大的親和力和特異性所需的代謝產(chǎn)物。同時，利用聚電解質(zhì)和糖穩(wěn)定干燥的試劑和產(chǎn)量穩(wěn)定保質(zhì)期長，穩(wěn)定的藝術(shù)有所提高。電化學生物傳感器在酶電極的形式上取得了最為顯著的影響，電化學免疫分析法取得了一些顯著的成果和一些次要的商業(yè)產(chǎn)品，一旦使用酶標簽的初始概念已經(jīng)建立，工人開始嘗試各種生化放大計劃。通過增加孵育時間和減少體積，極低濃度的分析物可以被記錄在femtomolar甚至a

32、ttomolar范圍。這些和其他標簽為基礎(chǔ)的技術(shù)借給自己摻入到的橫向流格式，已成功地實現(xiàn)了懷孕測試帶。在這一領(lǐng)域的商業(yè)應(yīng)用，20年來嚴重下降由于原專利所有者所采取的積極立場，但現(xiàn)在，這些已經(jīng)過期，我們看到許多系統(tǒng)推出了電化學，光學，甚至磁傳感器，雖然后來沒有辜負其令人興奮的早期承諾。第二個重要的電化學免疫分析技術(shù)開發(fā)的場效應(yīng)晶體管（FET）監(jiān)測在晶體管的柵極從生化相互作用產(chǎn)生的電荷效應(yīng)。這在1970年代末和80年初的原始工作經(jīng)歷了一個復興的事情，最近的可用性刺激的納米材料表現(xiàn)出非凡的電子性能如納米線，使生物親和性的相互作用的高靈敏檢測。主體親和素，抗體，也同樣被修改，以減少多余的行李（抗體片段

33、），提高選擇性（單克隆抗體），此外，選擇的片段，形成多肽、核酸適體和分子印跡聚合物已成為構(gòu)建親和傳感器的可行方式。特別是適體，因為他們同時發(fā)現(xiàn)在1990由拉里金和杰克紹斯塔克的團隊吸引了相當多的關(guān)注以及andy ellington實驗室技術(shù)的自動化。然而，更多的注意力集中在適體，這些隨機選擇的核酸結(jié)合序列也提供了一個強大的分析工具?，F(xiàn)在古典工藝系統(tǒng)進化指數(shù)富集（SELEX）提供了新的具有約束力的合作伙伴，可以連接到電化學、光學、壓電或其他微機械傳感器，如振動梁結(jié)構(gòu)，提供了一種新的多用途親和傳感器范圍。這些化學合成的受體可以很容易修改，有固定到金表面可顯示的構(gòu)象變化，可以套在傳導過程中或碳尾。當

34、良好的抗體是稀缺的或難以產(chǎn)生的，如在檢測毒素的情況下，他們是特別有用的。雖然現(xiàn)在廣泛用于醫(yī)療和環(huán)境傳感器材料，SELEX過程本身是不完美的。由于體積的限制，SELEX經(jīng)常只搜索about 1014 of a possible 1018 2060 mers，此外，非特異性的支持可能會發(fā)生，在過程中使用的聚合酶鏈反應(yīng)往往不會放大二級結(jié)構(gòu)。為了幫助提高適體的設(shè)計，我們最近報道了一項回顧性計算對接研究凝血酶適體（TBA）50-GGTTGGTGTGGTTGG-30。TBA的特異性相互作用通過兩TT環(huán)原識別位點。我們用這種計算方法來確定觀察SELEX為減少在潛在的粘合劑第一池篩選結(jié)構(gòu)數(shù)量的第一步的結(jié)果，在

35、這方面，我們希望減少了找到一個適當?shù)倪m體和增加找到最好的機會。另一個非免疫球蛋白，可用于傳感器的作用，例如從細菌金黃色葡萄球菌的蛋白A免疫球蛋白結(jié)合B結(jié)構(gòu)域。這個區(qū)域在模擬稱為Z域遺傳工程，通過誘變，進一步的修改，導致了一系列的高親和性的分子，可作為親和傳感器和檢測antibodies18替代品的生產(chǎn)。例如，我們已經(jīng)取得了可喜的成果，使用這樣的片段來檢測過表達人表皮生長因子受體2（HER2），這是觀察20%30%乳腺癌例。這樣的半合成受體也可以組合使用，建立混合傳感器的初始捕獲分子的可能，例如一個適體，但第二識別元件如酶標單克隆抗體用于三明治格式來提高檢測的特異性和靈敏度。這樣的組合也可以結(jié)合

36、與磁性珠，以從復雜的媒體幫助分離，如血液，牛奶或混濁的環(huán)境樣品。進一步從半合成生物受體完全合成的類似物可以提供新的傳感器，顯示所需的敏感性和特異性生物傳感器產(chǎn)生，但在某些情況下，缺乏相應(yīng)的不穩(wěn)定性。已探索了多種合成受體用于此目的。但最有前途的方法是使用分子印跡聚合物。在共價和非共價形式中，在1970年代由古Gnther狼和klaus mosbach率先。這種模板輔助合成的形式可能終于到來了，基本概念是一個允許選擇的功能性單體自組裝周圍的目標分析物。其次是聚合和隨后除去所述模板。模板和可聚合的功能性單體之間的可逆的相互作用可能涉及可逆共價鍵，共價鍵聚合結(jié)合組，非共價相互作用通過模板切割活性，靜電

37、相互作用和疏水相互作用或范德瓦爾斯激活。由此產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)包含空腔，它反映的目標物種的形狀和化學功能，早期的工人生產(chǎn)的散裝聚合物，必須在使用前先研磨，從而摧毀一些識別點提供可變的訪問。此外，它往往是困難的，從散裝聚合物除去模板，他們擁有一個范圍的結(jié)合位點顯示各種結(jié)合常數(shù)。雖然有一些作為一種親和分離介質(zhì)的效用，這些聚合物缺乏所需的更直接的分析應(yīng)用。在該領(lǐng)域的主要進展是使用嫁接在傳感器表面產(chǎn)生相對較薄的印跡層，納米結(jié)構(gòu)和一系列技術(shù)的發(fā)展創(chuàng)造了印跡聚合物納米粒子，包括沉淀法、微乳液、微乳液和核殼乳液聚合，和核心殼接枝方法。這些印跡聚合物納米粒子有效地表現(xiàn)為塑料抗體，提供接近一個單一的結(jié)合位點，每粒子和足

38、夠小，是可溶的。然而，要找到廣泛的適用性，它是必不可少的，有一個可靠的制造過程，結(jié)果在具有一致的屬性的顆粒。最近的一篇論文報道了這樣一種技術(shù)的基礎(chǔ)上自動固相光反應(yīng)器。在反應(yīng)器的核心是固定的模板，它可以是一個小分子，多肽或蛋白質(zhì)。這保證了表面銘印只形成納米粒子的一面，模板可重復使用的后續(xù)批次的印跡聚合物的合成。反應(yīng)器將模板合成與親和分離相結(jié)合，從而保證了單克隆分子印跡納米粒子的制備。批次100毫克的顆粒，可以在每個六小時周期內(nèi)生產(chǎn)的模板，包括三聚氰胺(KD = 7 1010 M), 萬古霉素(KD = 1.9 1010 M), 模型肽(5.5 1012 M)和各種蛋白質(zhì)，利用SPR傳感器測量得到

39、的親和力表示。這種通用的方法自動合成的聚合物納米顆粒在一致的和可重復的方式下提供monoclonal”質(zhì)量材料這適用于作為抗體的直接替代和在各種應(yīng)用中。它提供的合成速度和多個批次的聚合物納米顆?？梢栽谶B續(xù)的計算機控制下的24小時內(nèi)產(chǎn)生。模板的再利用和內(nèi)置的親和分離，也確保一致的，經(jīng)濟和高品質(zhì)的生產(chǎn)。 另一個相對較新的印跡的方法是特別有用的，因為把識別元件的薄膜電聚合物置于電化學傳感器的表面。 精確控制薄層厚度的能力和它是在原位生成的事實使這種新的方法很有吸引力。在一些迄今未發(fā)表的作品中，我們發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白傳感器可以通過在肌鈣蛋白作為模板的情況下，金電極上附有鄰苯二胺的電聚合物的條件下制備。在 5

40、 mmol L1 K3Fe(CN)6中測量，所產(chǎn)生的電流與被分析物濃度成反比，因為測量結(jié)果取決于模板的電極表面的覆蓋程度。由此產(chǎn)生的分子印跡肌鈣蛋白生物傳感器可用于心臟損傷的檢測，在成本效益、儲存穩(wěn)定性、靈敏度和選擇性方面有好處。甚至基因點突變的序列特異性的印記可以使用電聚合物。 Tiwari等人。描述了一個SS-DNA生物傳感器，通過使用單鏈寡核苷酸（ss-ODNs）為模板和鄰苯二胺為功能單體，在銦錫氧化物涂層的玻璃基板上制備電聚合物。14秒獲得一個0.01-300FM的線性響，因此這提供一種用序列特異性聚合物電極檢測p53基因點突變的方法。分子印跡最初獲得牽引使用小分子作為模板，但最近的工

41、作已被證明較大的分子的技術(shù)的有用性，如表位印跡。在共同與其他抗體，如核酸適配體和肽陣列，印跡提供解決劇毒物等指標，很難提高抗體的能力。它還提供了一個解決問題的方法途徑，如與自身免疫性疾病相關(guān)的自身抗體的檢測，因為這些抗體會結(jié)合非特異性的任何抗體作為協(xié)議的一部分。大多數(shù)的印跡傳感器，大多數(shù)的印跡傳感器試圖模仿免疫傳感器，但一個有趣的可能性是一個人工酶電極的結(jié)構(gòu)，其中被天然酶的分子印跡聚合物取代。貝爾蒂等，報道了準單維聚苯胺納米結(jié)構(gòu)增強的分子印跡聚合物傳感。印跡模擬酪氨酸酶的活性位點結(jié)合納米npedma聚合物層，從而介導的催化位點和電極之間的電子傳導。聚合物納米濺射金層對氧化鋁多孔膜的一側(cè)為模具。

42、電化學聚合苯胺單體的循環(huán)上的電壓達到濺射膜，鋁模，然后溶解在3 M NaOH三分鐘，該系統(tǒng)表現(xiàn)出米凱利斯門頓動力學和競爭抑制性質(zhì)類似的酪氨酸酶。在最近幾年的文獻中已經(jīng)描述了大量的檢測和傳感器，但在作者的認知中，沒有分子印跡傳感器在市場上，雖然在英國的一家公司是已知的開發(fā)和制造的數(shù)量的麻醉氣體的傳感器。納米技術(shù)的影響反思生物傳感器發(fā)展的最后十年，人們可以清楚地看到納米技術(shù)的影響，對電流型生物傳感器的影響是第一個新的納米材料的碳納米管。這是融入一些配方提高電流密度和酶電極和酶標記免疫傳感器的整體性能。安培酶電極受益于增強的反應(yīng)NADH和過氧化氫在碳納米管修飾電極和定向碳納米管的forests”似乎

43、有助于直接電子轉(zhuǎn)移的氧化還原中心的酶。目前為止，使用最廣泛的納米材料行業(yè)整體中使用最廣泛的納米材料是銀納米粒子。這些也被作為一個高度敏感的安培免疫用于分布式診斷和對發(fā)展中國家進行免疫一種廉價的解決方案，一個簡單的電化學標簽。在這種電化學夾心免疫分析法，銀納米粒子被用來作為一個強大的標簽，結(jié)合反應(yīng)發(fā)生后，采用硫氰酸鹽，形成銀螯合物。這可以被溶解。這種良性的化學取代早期的版本，使用積極的化學氧化劑，比如硝酸。一旦溶解，在一個單一使用的絲網(wǎng)印刷碳電極上的溶出伏安法，可以非常靈敏地確定銀濃度。銀膠體聚集體由于硫氰酸鹽的存在和帶負電荷的聚集體被碳電極的正電位預(yù)處理。CE與電極表面的直接接觸，銀氧化在0.

44、6 V形成可溶性的銀離子的絡(luò)合，立即由硫氰酸鹽和接踵而至的陽極溶出伏安法檢測。因此，分析物的濃度產(chǎn)生一個信號，這是直接正比于銀的陽極溶出伏安峰。舉一個例子，心臟標志物肌紅蛋白被測量下降到3 ng mL-1,這與傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫吸附試驗兼容。樣品體積小于50毫升，可以處理和檢測工作在混濁的解決方案，而不需要樣品清理。各種其他的納米粒子為基礎(chǔ)的策略已被描述在文獻中的電化學親和試驗，我們最近進行了綜述，一些轉(zhuǎn)導的類型主要包括電導、溶出伏安法、多量子點標記和分子信標。在電導的配置中，金屬或?qū)щ娋酆衔锏募{米顆粒被用于標記的微電極陣列上的結(jié)合相互作用和系統(tǒng)的電導或阻抗測量。黃金和銀納米粒子可以用于剝離模式，

45、如以上所述更詳細。已有報道，通過電化學可以分別檢測生物親和反應(yīng)中作為標記的鎘，鋅，銅等量子點?？梢酝ㄟ^分子信號檢測構(gòu)象的改變。例如靶向適配體，在該設(shè)計中，二茂鐵固定在適配體上。另一端連上核酸序列。設(shè)計開關(guān)模式鍵連適配體，通過二茂鐵在電極表面的反應(yīng)來檢測構(gòu)象改變。還可以制備納米級來提高負載量和信號強度，也可以負載納米金來提高傳感器的性能。 目前，可以用納米材料進行非標記電化學免疫測定。Justin Gooding的研究小組直接在純牛奶中利用電化學免疫檢測傳感器檢測獸藥的殘留物質(zhì)。這種非標記的免疫傳感器的檢測限很低，而且線性范圍也很寬。另一個電化學生物親和型傳感器的目標物是DNA，熒光檢測DNA很

46、受關(guān)注。很多的電化學DNA傳感器的目標都是與遺傳疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)或者是特定有機體內(nèi)的DNA片段。其中已成功的建立了用氧化還原標記核苷酸，以此來檢測鍵連或取代的電化學活性表達的方法，然而，還有一些可以提高靈敏性和專一性的方法。Nasef et al.描述了一種利用熔化曲線檢測二茂鐵功能化DNA在電極上的活性表達，隨著溫度的變化追蹤氧化還原標記物。這種溫度的調(diào)制提高了電化學測量方法。展示了瞬間產(chǎn)生額外的信息和提高信息質(zhì)量的能力。這個策略可以用在其他體系中，找到可調(diào)控的第二個參數(shù)，產(chǎn)生簡接的信息。延伸出一種可調(diào)控的傳感開關(guān)。例如聚N-異丙基丙烯酰胺，就是一種溫度響應(yīng)的聚合物。溫度響應(yīng)聚合物也可

47、用于催化傳感開關(guān)。這種策略可以發(fā)展為各式各樣的傳感器，檢測各種人體內(nèi)蛋白質(zhì)和激素水平。 傳感器技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到可以實現(xiàn)單分子檢測， Hagan Bayley and his team率先提出的用DNA納米孔技術(shù)進行DNA排序。這一觀念可以追溯到19世紀，隨后也得到了一些技術(shù)上的改觀?；镜脑砭褪强刂萍{米孔的大小，使單一的核苷酸通過產(chǎn)生離子電流。之后進一步改進通過石墨烯片納米孔，增加了信號強度，但是也會多一些干擾。目前，這項技術(shù)的挑戰(zhàn)主要是如何在高速遷移的核苷酸和產(chǎn)生的微小電流之間建立聯(lián)系。其中混合納米結(jié)構(gòu)，例如，納米孔和納米線組合檢測場效應(yīng)檢測親和反應(yīng)是很有前景的嘗試。不過如何精確控制納米孔的

48、尺寸依然是待解決的難題。在醫(yī)療保健中生物傳感的角色 隨著對生物分析過程中輕便小型設(shè)備的需求，文獻中相關(guān)的報道有很多。不過，無論是以前還是現(xiàn)在，生物傳感在醫(yī)療保健中的應(yīng)用還是最重要。技術(shù)和診斷是治療和預(yù)防疾病的先決條件。其中食品安全和環(huán)境監(jiān)測應(yīng)該是中心目標。迫切希望醫(yī)療保健專家和志愿者們加強診斷力度。世界上1/4的死亡來源于傳染疾病，盡管20年以來有所減少，但是其他的原因依然很流行。再發(fā)展中國家，之前每年有180萬的人死于HIV/AIDS和肺結(jié)核，后來依然有1/3的世界人口受到了影響。盡管近幾年該影響下降了2.2%，但是世界衛(wèi)生組織2012年的數(shù)據(jù)顯示全世界依然有140萬人死亡。此外有250萬的人死于腹瀉感染和80萬的人死于瘧疾。2008年大概有5700萬人死亡，其中3600萬人死于非傳染疾病。隨著人口的增長以及壽命的延長。60歲以上人預(yù)計在2050將達到20億。心血管疾病死亡人數(shù)將從2008年的1700萬提高到2030年的2500萬。癌癥死亡人數(shù)將從760萬提高到1300萬。總的來說2030年非傳染性疾病死亡人數(shù)將達到5500萬