國內(nèi)競爭企業(yè)單克隆抗體藥物行業(yè)分析報告

1、單克隆抗體藥物行業(yè)分析報告(寡人獨(dú)見，免責(zé)聲明）(2010-05-02 13:30:22)醫(yī)藥行業(yè)魯延迅單抗目錄1克隆抗體藥物簡介1.1單克隆抗體1.2單抗技術(shù)1.3單抗藥物2兩大單抗生產(chǎn)技術(shù)壁壘2.1上游技術(shù)哺乳動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)2.1.1國際上游工業(yè)化技術(shù)2.1.2國內(nèi)上游工業(yè)化技術(shù)2.2下游技術(shù)單抗藥物分離純化2.2.1小規(guī)模制備或?qū)嶒?yàn)室中純化單抗的方法2.2.2國際工業(yè)化純化技術(shù)2.2.3國內(nèi)工業(yè)化純化技術(shù)3單抗市場迅速發(fā)展3.1國際單抗藥物市場處于高速增長期3.2國內(nèi)單抗藥物市場處于起步期4單抗藥物的市場特點(diǎn)4.1單抗藥物市場求大于供，國內(nèi)與國際需求對比4.2單抗藥物研發(fā)周期長4.3

2、單抗藥物行業(yè)在風(fēng)險中成長，需歷經(jīng)多次在技術(shù)和資本層面的合作4.4帕累托原理在單抗市場表現(xiàn)明顯4.5單抗藥物是利潤最高的藥物之一5國際單抗藥物的發(fā)展趨勢與現(xiàn)狀5.1全人源化為單抗藥物發(fā)展趨勢5.2單抗領(lǐng)域研發(fā)依然活躍，已上市單抗藥物適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大5.3羅氏（含基因泰克）領(lǐng)跑全球單抗藥市場6國內(nèi)單抗藥市場競爭格局6.1中信國建600826領(lǐng)跑中國單抗6.2百泰生物（未上市）單抗領(lǐng)域次席6.3華神集團(tuán)000790苦盡甘來6.4海正藥業(yè)600267拭目以待6.5深圳萬樂藥業(yè)（未上市）即將躋身單抗領(lǐng)域6.6東莞宏遠(yuǎn)逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司000573預(yù)期平平1單克隆抗體藥物簡介1.1單克隆抗體抗體是由B

3、淋巴細(xì)胞分化形成的漿細(xì)胞合成和分泌的。每一個B淋巴細(xì)胞在成熟的過程中通過隨機(jī)重排只產(chǎn)生識別一個抗原受體基因。動物脾臟有上百萬種不同的B淋巴細(xì)胞系，重排后具有不同基因不同的B淋巴細(xì)胞合成不同的抗體。當(dāng)機(jī)體受抗原刺激時，抗原分子上的許多決定簇分別激活各個具有不同基因的B細(xì)胞。被激活的B細(xì)胞分裂增殖形成效應(yīng)B細(xì)胞（漿細(xì)胞）和記憶B細(xì)胞，大量的漿細(xì)胞克隆合成和分泌大量的抗體分子分布到血液、體液中。如果能選出一個制造一種專一抗體的漿細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，就可得到由單細(xì)胞經(jīng)分裂增殖而形成細(xì)胞群，即單克隆。而單克隆細(xì)胞將合成針對一種抗原決定簇的抗體，稱為單克隆抗體。1.2單抗技術(shù)要制備單克隆抗體需先獲得能合成專一性

4、抗體的單克隆B淋巴細(xì)胞，但這種B淋巴細(xì)胞不能在體外生長。而實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞可在體外生長繁殖，應(yīng)用細(xì)胞雜交技術(shù)使骨髓瘤細(xì)胞與免疫的淋巴細(xì)胞二者合二為一，得到雜種的骨髓瘤細(xì)胞。這種雜種細(xì)胞繼承兩種親代細(xì)胞的特性，它既具有B淋巴細(xì)胞合成專一抗體的特性，也有骨髓瘤細(xì)胞能在體外培養(yǎng)增殖永存的特性，用這種來源于單個融合細(xì)胞培養(yǎng)增殖的細(xì)胞群，可制備抗一種抗原決定簇的特異單克隆抗體。資料來源：百度百科1.3單抗藥物單抗藥物一般分為：治療型抗腫瘤單抗藥物、抗腫瘤單抗偶聯(lián)物、治療其他疾病的單抗三類。單抗藥劑針對的靶點(diǎn)通常為細(xì)胞表面的疾病相關(guān)抗原或特定的受體。單抗藥物治療主要是利用其靶向性，來干預(yù)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程

5、中的各個通路，或是激活宿主對腫瘤的免疫等。隨著生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，一定會出現(xiàn)具有更高靶向性的單抗和藥效更強(qiáng)的“彈頭”。2兩大單抗生產(chǎn)技術(shù)壁壘2.1上游技術(shù)哺乳動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)2.1.1國際上游工業(yè)化技術(shù)國際上，動物細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)生產(chǎn)生物藥物產(chǎn)品的工藝已經(jīng)開始采用萬升級的工業(yè)大規(guī)模間歇式生物反應(yīng)器，甚至懸浮連續(xù)式；培養(yǎng)介質(zhì)也發(fā)展到先進(jìn)的無動物蛋白培養(yǎng)液。對生物反應(yīng)器的控制已達(dá)到目前的現(xiàn)代計算機(jī)二級控制，正朝著人工智能以及細(xì)胞生化代謝分子水平的工業(yè)化控制迅速發(fā)展。美國Genetech公司在攪拌式生物反應(yīng)器方面占有領(lǐng)先地位。Genzyme,Bayer公司等則都采用連續(xù)管流工藝。國外用于生產(chǎn)的動物細(xì)胞

6、反應(yīng)器產(chǎn)品已趨于大型化、多參數(shù)與高度自動化的計算機(jī)控制系統(tǒng)，以及適應(yīng)動物細(xì)胞對大型環(huán)境因子高敏感性的反應(yīng)器。在發(fā)達(dá)國家，抗體表達(dá)往往達(dá)到g/L水平，使用2000-10000L，甚至是15000L的發(fā)酵罐生產(chǎn)。2.1.2國內(nèi)上游工業(yè)化技術(shù)在國內(nèi)，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成中。國內(nèi)很多實(shí)驗(yàn)室，真核細(xì)胞中抗體表達(dá)量在1mg/L以下，很難用于生產(chǎn)，只有個別實(shí)驗(yàn)室在對載體進(jìn)行改造后，抗體表達(dá)量達(dá)到60-100mg/L。我國動物細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下，個別抗體及疫苗生產(chǎn)達(dá)到500L。我國只有中信國健和百泰生物進(jìn)口的動物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器的規(guī)模達(dá)到國外水平，而其它單位

7、范圍器規(guī)模較小（300L），這種規(guī)模只相當(dāng)于國外的二級細(xì)胞種子罐。2.2下游技術(shù)單抗藥物分離純化2.2.1小規(guī)模制備或?qū)嶒?yàn)室中純化單抗的方法1細(xì)胞液的預(yù)處理，用于去除培養(yǎng)液中的細(xì)胞和細(xì)胞碎片。主要應(yīng)用離心與深層過濾（變孔隙技術(shù)）。變孔隙技術(shù)是大粒徑濾料和細(xì)濾料按一定比例混合而成的濾床，其中兩種濾料徑所占比相差較大，細(xì)濾料一般約占3%4%。大粒徑濾料使濾料的平均孔隙通道很大，在高濾速下也不會堵塞孔隙，不會造成表面過濾。加入有限量的細(xì)濾料并將其均勻地分散在整個濾層中，可以降低粗濾料的局部孔隙率，促使細(xì)小顆粒的絮凝。膨脹床吸附色譜技術(shù)也可以用于抗體初步純化。料液從膨脹床底部泵入，床內(nèi)的吸附劑不同程度

8、地向上膨脹，料液中的固體顆粒順利通過床層，而且目標(biāo)產(chǎn)物在膨脹床內(nèi)被吸附。膨脹床可將生物制品下游處理過程中的預(yù)處理、濃縮和產(chǎn)物捕獲等幾步集成于一個連續(xù)操作中，從而減少操作步驟、縮短操作時間。2捕獲色譜親和色譜，經(jīng)過這一步純化得到的抗體純度可以達(dá)到99%。3精制色譜親和色譜之后主要采用陽離子交換色譜、陰離子交換色譜、疏水作用色譜等方法去除宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)、高分子聚合物、DNA、內(nèi)毒素和脫落的蛋白質(zhì)培基等雜質(zhì)。2.2.2國際工業(yè)化純化技術(shù)上述色譜方法雖然是主要的單抗純化方法，但因價格高、產(chǎn)量低、操作復(fù)雜、不能連續(xù)生產(chǎn)，限制了它們的工業(yè)應(yīng)用。國際大規(guī)模工業(yè)化純化單抗的方法，包括模擬移動床色譜、雙水相萃取

9、、膜色譜技術(shù)。移動床色譜是發(fā)展最快、應(yīng)用最廣的連續(xù)液相色譜。該色譜系統(tǒng)克服了間歇操作的缺點(diǎn)，并引入了逆流機(jī)制，提高了填料和流動相的利用率，改善了分離效果，提高了收率。雙水相萃取分離純化蛋白質(zhì)具有以下優(yōu)勢：體系含水量高，操作條件溫和，蛋白質(zhì)不易失活；分離時間只需要12分鐘；易于按比例放大和連續(xù)操作。膜色譜：采用具有一定孔徑的膜作為介質(zhì)，連接配基，利用膜配基與目標(biāo)分子間的相互作用進(jìn)行分離純化。另外，在抗體純化過程中還需要有效滅活和清除病毒、內(nèi)毒素。當(dāng)前，普遍采用低pH來滅活樣品中的病毒。2.2.3國內(nèi)工業(yè)化純化技術(shù)國內(nèi)由于容納緩沖液與分離介質(zhì)的容器容積有限制等原因，目前抗體純化的下游加工處理能力逐

10、漸跟不上細(xì)胞培養(yǎng)量的提高。色譜操作由于處理能力受限，同一批細(xì)胞培養(yǎng)物只能通過不斷循環(huán)加工處理才能完成。因此，在近幾年，機(jī)械設(shè)計創(chuàng)新可能是解決問題的主要方法。隨著分離純化技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，一些依賴于非色譜純化技術(shù)如選擇性沉淀或高選擇性的液-液分離技術(shù)的出現(xiàn)，或?qū)⑹墙鉀Q問題的另一個方向。3單抗市場迅速發(fā)展3.1國際單抗藥物市場處于高速增長期全球抗體藥物市場經(jīng)歷了一個快速發(fā)展的階段，復(fù)合增長率高達(dá)55%，而且增長勢頭還在持續(xù)，市場遠(yuǎn)未飽和。從態(tài)勢上看，隨著目前已上市品種銷售額的不斷增長及新品種的上市，單克隆抗體藥物市場將會迅速攀升。在國家和地區(qū)頒布中，美國和歐洲市場仍將構(gòu)成單抗藥物的主要市場，增長空

11、間仍然巨大。表全球單抗市場增長趨勢資料來源：上海行業(yè)情報服務(wù)網(wǎng)3.2國內(nèi)單抗藥物市場處于起步期醫(yī)院終端的銷售數(shù)據(jù)顯示，中國正處于抗體藥物快速發(fā)展的起步階段。單克隆抗體藥物從無到有，在國內(nèi)醫(yī)藥市場發(fā)揮越來越重要的作用。目前我國單抗市場規(guī)模超過十億元，并且每年以50%以上的速度遞增。以上市時間較早的利妥昔和曲妥珠單抗為例，兩者2003年在樣本醫(yī)院的銷售額僅為0.177億元和0.027億元，而2008年銷售額已上升至2.12億和1.14億元,20032008年復(fù)合增速高達(dá)64%和111%，遠(yuǎn)高于總藥品18%的復(fù)合增速。雖然中國生物制藥產(chǎn)業(yè)化水平與國際平均水平差不多，但從2003年開始逐步落后，當(dāng)年全

12、球生物制藥占總藥品比重為7.6%，而我國為8.3%，比全球平均水平還高；然而到2007年時，全球上升至10.5%，而中國反而下降至8.2%，差距逐步擴(kuò)大。究其原因，最主要是單抗藥物發(fā)展的滯后所致。2007年全球抗體藥物已占整個生物技術(shù)藥物市場份額的34.4%，而中國只有1.7%，遠(yuǎn)低于全球平均水平。也從一個側(cè)面說明我國單抗市場存在巨大的增長空間。4單抗藥物的市場特點(diǎn)4.1單抗藥物市場求大于供，國內(nèi)與國際需求對比。單抗藥物主要用在一些治療需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足的領(lǐng)域，如抗腫瘤、免疫疾病。在抗腫瘤領(lǐng)域，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，1996年以來，全球每年確診的癌癥病人在1000萬以上，現(xiàn)有4000萬，死亡7

13、00萬。即每年會凈增病例300萬。而據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計資料，我國每年新增212.7萬腫瘤患者，現(xiàn)有270萬，每年死亡154萬。即每年凈增病例60萬。從全球到全國，單抗藥物在腫瘤領(lǐng)域的剛性需求由于凈增病例的增加將是穩(wěn)步增長的。由于我國民眾特殊的飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣，造成我國腫瘤發(fā)病構(gòu)成和西方國家明顯不同。在西方國家（以美、英、德、法、意為代表）腫瘤發(fā)病率由高到低分別為：1乳腺癌、2肺癌、3前列腺癌、4結(jié)直腸癌、5卵巢癌。西方人很少患我國民眾常見的消化道癌（如胃癌、食管癌）和肝癌。所以治療肝癌的單抗在國外表現(xiàn)不突出，在國內(nèi)就有可能表現(xiàn)突出。表中國癌癥構(gòu)成資料來源:國家衛(wèi)生部在免疫疾病領(lǐng)域，單抗藥物在器

14、官移植方面已有一定市場，全世界每年大約進(jìn)行2萬例器官移植，我國已累計開展器官移植超過10萬例，成為僅次于美國的第二大器官移植國；另，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率奇高，據(jù)統(tǒng)計，全球患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的人數(shù)約在2000萬以上，而全國也有400萬。在該領(lǐng)域我國需求與國內(nèi)需求大體相同。4.2單抗藥物研發(fā)周期長由于單抗藥物基本上都是創(chuàng)新型的，在驗(yàn)證其科學(xué)性方面需要反復(fù)論證、試驗(yàn)及監(jiān)管部門的認(rèn)證，周期較長。而在市場推廣上也需要一個較長的市場接納過程。以單抗藥物貝伐單抗為例，其研究過程包括研究前的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究階段、單克隆抗體的設(shè)計與開發(fā)階段、實(shí)驗(yàn)性新藥的臨床前研究和臨床研究階段，以及單克隆抗體藥物上市后的研究階段。

15、資料來源：北京君略產(chǎn)業(yè)研究院貝伐單抗由Genentech公司開發(fā)。從1993年Ferrara等證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF抗體的作用至貝伐單抗的上市，該藥的研發(fā)共經(jīng)歷了11年時間。4.3單抗藥物企業(yè)在風(fēng)險中成長，需歷經(jīng)多次在技術(shù)和資本層面的合作。單抗藥物行業(yè)，其要求的門檻較高，涉及的相關(guān)學(xué)科均是前沿學(xué)科。因此，要想實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化需要大量的人力、財力投入。同時，研發(fā)周期長?；谝陨咸攸c(diǎn)，給單抗藥物行業(yè)帶來了較大的不確定性，使得該行業(yè)是個風(fēng)險較高的行業(yè)。在國外，單抗藥物企業(yè)主要是依靠風(fēng)險投資成長起來的。例如，Genentech 公司及單抗產(chǎn)品的成長路徑，如下圖所示：基本上每個靠研發(fā)推動的美國單抗藥

16、物類公司都普遍存在以下的成長經(jīng)歷： 1經(jīng)歷了一個比較痛苦的研發(fā)投入過程； 2經(jīng)歷了業(yè)績的低谷與爆發(fā)； 3經(jīng)歷了多次資本與技術(shù)層面的合作。圖：基因泰克在單抗藥物上市的10年中，股價隨業(yè)績增大而大幅翻倍。資料來源:MSN MONEY4.3帕累托原理在單抗市場表現(xiàn)明顯需要指出的是，進(jìn)入這一市場并不一定確保制藥公司賺錢。2006年，貝伐、曲妥珠、阿達(dá)木、英利西和利妥昔占據(jù)了整個單抗市場80%的份額，預(yù)計這5只產(chǎn)品的商業(yè)性壟斷優(yōu)勢將持續(xù)到2012年，屆時它們在整個單抗市場上將占據(jù)70%的份額。2006年，五大產(chǎn)品的平均銷售額達(dá)到了31億美元，而其他單抗產(chǎn)品的平均銷售額僅為2.61億美元。事實(shí)充分表明，進(jìn)

17、入單抗領(lǐng)域并不一定能夠取得高速發(fā)展和贏得豐厚的收入。只有那些擁有“巨無霸”單抗產(chǎn)品的制藥公司才能確保獲得最大的回報。4.4單抗藥物出眾的盈利能力在抗腫瘤領(lǐng)域，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物相比，單抗平均療程費(fèi)用顯著升高，其中治療乳腺癌的單抗藥物曲妥珠單抗是多西紫杉醇的3倍、奧沙利鉑的8.9倍，250mg支的價格大約為15000元人民幣。但腫瘤是嚴(yán)重的致死性疾病，單抗能延長生命的療效使得腫瘤患者對費(fèi)用的敏感度顯著下降，而且患者隔一段時間就必須再次用藥。在免疫領(lǐng)域，因?yàn)槠鞴僖浦彩琴M(fèi)用高昂的手術(shù)，肝移植或者腎移植花費(fèi)幾十萬元是很常見的，單抗2萬元左右的費(fèi)用微不足道；而且由于單抗的良好作用，已經(jīng)成為一線用藥，單抗

18、藥物在器官移植領(lǐng)域的地位已經(jīng)建立。不過，在自身免疫性疾病領(lǐng)域，需求和費(fèi)用仍是單抗推廣的難點(diǎn)。5世界單抗藥物的發(fā)展趨勢與現(xiàn)狀5.1全人源化為單抗藥物發(fā)展趨勢用小鼠制備的普通單抗藥物叫鼠源單抗，由于其100%鼠成分，免疫原性非常強(qiáng)，常引起人體的免疫反應(yīng)，毒副作用明顯，大大制約了其在臨床應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展。嵌合單抗人的成分約70%，仍有很大的毒副作用?？贵w人源化技術(shù)是把鼠源性單抗的大部分轉(zhuǎn)換為人的成分，使之接近于人體自身的抗體，從而消除人體免疫系統(tǒng)對外源性單抗的排異反應(yīng)，從而擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍，進(jìn)一步帶動市場份額的擴(kuò)大。5.2單抗領(lǐng)域研發(fā)依然活躍，已上市單抗藥物適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大目前20多種抗體藥物處于臨床

19、開發(fā)階段，500多種處于臨床前開發(fā)階段。根據(jù)美國制藥商協(xié)會（PhRMA）的調(diào)研報告，單抗占據(jù)處于臨床研究階段的生物藥的比例從2002年的20%及2004年的23%，升至2006年的34%，表明了單克隆抗體藥物將會占據(jù)越來越重要的地位。加之，已應(yīng)用于臨床的單抗藥物適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大。如，2010年2月曲妥珠單抗在EU被批準(zhǔn)用于治療胃癌。2008年12月，貝伐單抗在EU/ROW被批準(zhǔn)聯(lián)合希羅達(dá)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。隨著已上市品種的不斷成長與新品種的不斷上市，單克隆抗體藥物市場將會迅速攀升。5.3羅氏（含基因泰克）領(lǐng)跑全球單抗藥市場單抗藥物領(lǐng)域，羅氏擁有三張王牌，它們分別是基因泰克研發(fā)的具有代表性的第一代

20、抗腫瘤靶向抗體曲妥珠單抗、治療非霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域的里程碑式藥物利妥昔單抗、治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的貝伐單抗，其中前兩者的業(yè)績就占到羅氏制藥的五分之一。2008年，三種核心收益產(chǎn)品銷售收入首次超過50億瑞士法郎。08年第一季度單抗藥物銷售前5位名單排名藥品名稱公司銷售額/億美元適應(yīng)癥1利妥兮單抗羅氏/基因泰克13.49非何杰淋巴瘤2英利昔單抗強(qiáng)生/先靈葆雅12.46類風(fēng)濕等免疫性疾病3曲妥珠單抗羅氏/基因泰克10.14乳腺癌4貝伐單抗羅氏/基因泰克8.92結(jié)直腸癌5阿達(dá)木單抗雅培8.03類風(fēng)濕等免疫疾病數(shù)據(jù)來源中國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究中心圖羅氏進(jìn)軍單抗產(chǎn)業(yè)后的股價走勢(遠(yuǎn)超道指和美國生物技術(shù)股指)資料來源：

21、MSN MONEY毫無疑問，羅氏/基因泰克在單抗領(lǐng)域具有絕對優(yōu)勢。為什么羅氏公司能夠取得如此巨大的成功呢？我們認(rèn)為，最關(guān)鍵的因素在于羅氏收購基因泰克后確定了其在單抗開發(fā)中的全球領(lǐng)先者地位。這具有重大影響：在羅氏獲得了有前途的單抗產(chǎn)品管線的同時，其他大制藥公司已經(jīng)不能獲得擁有與基因泰克公司類似規(guī)模及技術(shù)的合作伙伴。6國內(nèi)單抗藥市場競爭格局在分析國內(nèi)單抗市場競爭格局時，我的判斷依據(jù)如下：1該企業(yè)是否具有研發(fā)優(yōu)勢單抗藥物臨床療效顯著，容易誕生重磅炸彈，在研發(fā)上的投入與產(chǎn)出容易成正比；2該企業(yè)是否具有規(guī)模優(yōu)勢該行業(yè)是一個資本密集與技術(shù)密集的產(chǎn)業(yè)，規(guī)模大的企業(yè)才能對抗資本與技術(shù)的投入；3該企業(yè)是否具有銷

22、售優(yōu)勢是否擁有拳頭產(chǎn)品來贏得市場份額，是否擁有強(qiáng)大的銷售團(tuán)隊來引導(dǎo)醫(yī)生改變處方習(xí)慣。資料來源：食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站國內(nèi)生產(chǎn)單抗的公司突破上游技術(shù)壁壘的只有中信國健與百泰生物，這使得二者在國內(nèi)無疑處于領(lǐng)先地位，下游技術(shù)壁壘的突破將帶來二者的產(chǎn)能放大，也必將帶來爆發(fā)式業(yè)績增長。華神集團(tuán)憑借對抗原決定簇的創(chuàng)新與良好的臨床療效，在產(chǎn)能放大與運(yùn)輸成本降低后極有可能成為單抗領(lǐng)域的黑馬。而我國單抗藥物整體的人源化程度低，也將造成單抗領(lǐng)域的業(yè)績增長空間巨大。隨著我國單抗藥物從無到有，從導(dǎo)入到起步，進(jìn)口藥物在國產(chǎn)藥物低價格的排擠下，市場份額已經(jīng)逐年減退。資料來源：北京君略報告網(wǎng)6.1中信國建600826領(lǐng)跑中

23、國單抗上海中信國健藥業(yè)有限公司(CPGJ)是由香港中信泰富有限公司和上海蘭生有限公司共同投資的生物醫(yī)藥高新技術(shù)企業(yè)，公司主要從事人源化單克隆抗體新藥的研制和產(chǎn)業(yè)化。1998年公司以300萬人民幣起步，已快速發(fā)展成為注冊資本6.86億元人民幣、投資總額10億人民幣的集研發(fā)、中試、生產(chǎn)和銷售一體化的大型企業(yè)。目前，中信國健細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模已達(dá)到3000升，新建的6000升已調(diào)試完畢，4萬升的生產(chǎn)基地正在規(guī)劃之中。公司已組建了120人的學(xué)術(shù)營銷隊伍，覆蓋全國大部分區(qū)域城市。重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普）自2006年上市以來，08年收入已經(jīng)達(dá)到1.8億元，年均收入復(fù)合增長率超過100%

24、。此外，另一個上市的治療腫瘤的藥物欣美格（用于提高化療后血小板的濃度，國內(nèi)尚無同類產(chǎn)品）收入也已經(jīng)超過1億元。公司還有三個即將上市的用于治療乳腺癌的重組HER2人源化單克隆抗體，用于治療器官移植的重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液和用于治療銀屑病的重組人LFA3-FC融合蛋白，目前在研13個單抗藥物。日信證券的研究員認(rèn)為該公司豐富的重磅產(chǎn)品梯隊以及強(qiáng)大的營銷隊伍，公司業(yè)績存在爆發(fā)式增長的可能。我贊同該研究員的觀點(diǎn)，因?yàn)橐尜惼斩▋r約為國內(nèi)同類進(jìn)口藥品強(qiáng)生公司英利昔的三分之二，益賽普的市場份額已經(jīng)逐年擴(kuò)大。類風(fēng)濕是一種臨床常見病，在我國患病率為0.33，預(yù)計全國患者超過400萬人。另據(jù)衛(wèi)生部數(shù)

25、據(jù)，我國銀屑病患者在300萬左右，多發(fā)性硬化癥也有300萬左右，三類適應(yīng)癥患者總數(shù)在1000萬人左右。該產(chǎn)品每針劑量為12.5mg，治療時每天打2針，每周兩次，療程一般為3個月。每個療程需2萬4千元左右。假設(shè)有1患者使用，則國內(nèi)的市場容量在25億元左右，市場前景十分看好。國外同類產(chǎn)品安進(jìn)公司的Enbrel（依那西普，etanercept）和益賽普作用同一抗原，該產(chǎn)品1998年上市，第二年銷售即達(dá)到3.7億美元，2005年其全球銷售額超過25億美元，銷量居三個抗類風(fēng)濕單抗藥物之首。而英利昔上市時間為1998年，2005年實(shí)現(xiàn)銷售25.3億美元。在初步完成“進(jìn)口替代”的同時，公司已經(jīng)開始“出口導(dǎo)向

26、”。益賽普和欣美格已在印度、南美等地上市銷售。中信國健計劃5年左右建成達(dá)到美國藥監(jiān)局認(rèn)證（FDA）要求的生產(chǎn)線，并在美國完成一期到三期的臨床試驗(yàn)。為什么要打入歐美市場？因?yàn)榘l(fā)達(dá)國家的生物醫(yī)藥市場比國內(nèi)市場更廣闊。一個與益賽普適應(yīng)癥相同的藥品在美國擁有幾十億左右的年銷售額，而在國內(nèi)市場中，只能賣出一億人民幣。另，國家發(fā)改委批準(zhǔn)張江組建抗體藥物國家工程研究中心，作為領(lǐng)軍企業(yè)，中信國健擔(dān)當(dāng)起牽頭重任，該中心預(yù)計兩年后正式運(yùn)行，成為我國抗體藥物研發(fā)的搖籃。國家的政策傾斜也更使中信國健如虎添翼。因此，中信國健業(yè)績的爆發(fā)式增長增長毋容置疑。6.2百泰生物單抗領(lǐng)域次席百泰生物藥業(yè)有限公司成立于2000年8月

27、，是中國和古巴在生物技術(shù)領(lǐng)域水平最高、投資規(guī)模最大的合作項(xiàng)目，公司以研發(fā)和生產(chǎn)治療惡性腫瘤的人源化性單克隆抗體和疫苗為主營方向，承擔(dān)了國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)研究發(fā)展計劃、國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)示范工程等重大項(xiàng)目。目前百泰生物藥業(yè)開發(fā)的大規(guī)模哺乳動物細(xì)胞灌流培養(yǎng)系統(tǒng)僅次于中信國健的培養(yǎng)系統(tǒng)，主發(fā)酵灌體積1000升，每升得率0.3-0.4克抗體，在細(xì)胞密度、細(xì)胞活力、表達(dá)量、連續(xù)生產(chǎn)周期等關(guān)鍵指標(biāo)方面，與中信國健不相上下，這為公司產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)打下基礎(chǔ)。剛剛獲得美國聯(lián)邦儲備委員會批準(zhǔn)以411億美元收購先靈葆雅的默克公司，恐怕不會想到旗下治療頭頸部腫瘤的產(chǎn)品“愛必妥”，在中國市場會面臨一家名不見經(jīng)傳企業(yè)的巨大挑

28、戰(zhàn)。百泰生物藥業(yè)成功開發(fā)了我國第一個人源化單抗藥物泰欣生尼妥珠單抗，該藥物于2005年4月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的生物I類新藥證書，填補(bǔ)了我國人源化單抗藥物的空白。泰欣生用于治療頭頸癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞癌等多種癌癥，泰欣生2008年4月正式上市銷售，當(dāng)年實(shí)現(xiàn)銷售收入6000多萬元，其中向古巴出口約3000萬元。已經(jīng)搶占了國內(nèi)市場50%左右的份額，未來3年內(nèi)將在所有省市全面超過默克公司產(chǎn)品。泰欣生的同類單抗藥物愛必妥（默克），400mg/支的價格為2.1萬元左右，6支一個療程，價格大約12.6萬元。相比之下，泰欣生每支定價在人民幣3000元，患者完成一個療程需要16支，價格

29、在人民幣4.8萬元，與國外同類產(chǎn)品相比，泰欣生的價格僅僅是其1/3。泰欣生2008年4月正式上市銷售，當(dāng)年實(shí)現(xiàn)銷售收入6000多萬元，其中向古巴出口約3000萬元。已經(jīng)搶占了國內(nèi)市場50%左右的份額。更為重要的是，愛必妥是嵌合性單抗，其人源化成分只有70%，30%的鼠源化成分會引起比較明顯的HAMA反應(yīng)（人抗鼠抗體反應(yīng)），主要表現(xiàn)為輸液反應(yīng)、呼吸困難甚至窒息。愛比妥的皮疹發(fā)生率為80%，而泰欣生的皮疹發(fā)生率不到5%。默克銷售團(tuán)隊的力量并不強(qiáng)大，國企的銷售團(tuán)隊政策更加靈活。所以，我相信，泰欣生的銷售份額仍然會持續(xù)增大。此外，公司目前正在研發(fā)的新藥包括用于癌癥治療的EGF疫苗、用于牛皮癬和類風(fēng)濕性

30、關(guān)節(jié)炎的人源化抗CD6單抗、用于逆轉(zhuǎn)器官移植排斥反應(yīng)的抗CD3單抗等。綜上，百泰生物在單抗領(lǐng)域的業(yè)績將持續(xù)增長。6.3華神集團(tuán)000790苦盡甘來華神集團(tuán)控股子公司成都華神生物技術(shù)有限責(zé)任公司已擁有三項(xiàng)國家863高技術(shù)發(fā)展計劃科研成果，兩項(xiàng)國家科技進(jìn)步二等獎，兩個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，一個國家新體外診斷試劑，承擔(dān)了兩項(xiàng)生物技術(shù)領(lǐng)域國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程，初步建立了單克隆抗體藥物、基因工程藥物以及診斷試劑三大研發(fā)中試技術(shù)平臺，產(chǎn)業(yè)發(fā)展已成厚積薄發(fā)之勢。集團(tuán)在現(xiàn)代生物制藥領(lǐng)域取得了顯著的成績。政府批準(zhǔn)建立的成都基因治療腫瘤藥物工程技術(shù)研究中心落戶公司，并與美國加州大學(xué)圣地亞哥分校、賓西

31、法尼亞大學(xué)人類基因治療中心等十余所國際知名研究機(jī)構(gòu)建立了長期穩(wěn)定的合作開發(fā)關(guān)系。正在籌建的現(xiàn)代生物制藥工業(yè)園區(qū)，預(yù)計建成后的生產(chǎn)能力可達(dá)到上億元人民幣。華神集團(tuán)的碘（I131）美妥昔單抗注射液是全球第一個專門用于治療原發(fā)性肝癌的單抗導(dǎo)向同位素藥物，也是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗體類藥物。I131是一種同位素，它對細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷力，一般可以穿越50個細(xì)胞，包括癌細(xì)胞和健康細(xì)胞；而抗體對肝癌細(xì)胞有親和力，可把I131帶至肝癌細(xì)胞，在盡量減少對健康細(xì)胞傷害的前提下殺滅癌細(xì)胞，這個過程就是腫瘤靶向治療。臨床實(shí)驗(yàn)表明，該藥103個受試者第一周臨床緩解率為4.85%，臨床控制率為79.61%，第二周臨床緩

32、解率為8.22%，臨床控制率為86.3%；治療結(jié)果均反映出小腫瘤的療效好于大腫瘤的趨勢。資料來源：維基百科利卡汀的銷售模式為定制銷售，首先由華神生物研制利卡汀單抗，然后由北京核物理研究所進(jìn)行碘的標(biāo)記，最后空運(yùn)到各個合作醫(yī)院對病人進(jìn)行使用；從碘標(biāo)記到對病人注射使用，其有效期已從原先的48小時提升到72小時，這樣有助于醫(yī)院對其進(jìn)行保存和使用，降低了藥物過期概率。公司的利卡汀單抗藥物所用單抗屬于鼠源的，而副作用更小的人源或全人源單抗類藥物是未來的發(fā)展方向。公司利卡汀售價為一針28800元，08年銷量只有350多針，收入為1017萬元，銷量和收入都低于預(yù)期，主要原因?yàn)橐皇菉W運(yùn)會的召開造成公司第三季度基

33、本沒有銷量，單克隆抗體注射液無法空運(yùn)到北京進(jìn)行碘標(biāo)記；二是一類新藥上市后需要市場推廣期，包括醫(yī)院設(shè)備更新，醫(yī)生認(rèn)知，病人接受等等。目前的華神集團(tuán)極其類似于1990年的Genentech，公司的經(jīng)營狀況在目前陷入低谷，這主要是由于前期藥品的研發(fā)、注冊和市場推廣投入巨大，使公司大傷元?dú)猓艺J(rèn)為公司存在巨大的爆發(fā)性增長空間，理由是：肝癌病人數(shù)量巨大造成剛性需求大：肝癌90%以上由肝炎病毒所引起，中國約有3000萬的慢性乙型肝炎患者。在世界每年新發(fā)肝癌中的42.5%出現(xiàn)在我國大陸，近20年來我國肝癌的死亡率增加了41.17%，已成為我國第2位的腫瘤病因。5年前我國普查每十萬人口中有14.5846人發(fā)

34、病，因此5年前國內(nèi)肝癌病人的數(shù)量就已經(jīng)在1960萬之間。市場逐漸推廣、邊際成本下降該產(chǎn)品的治療方式極為復(fù)雜，要去北京進(jìn)行標(biāo)記、要進(jìn)行肝動脈插管等，這給產(chǎn)品的早期推廣增加了難度，該產(chǎn)品在07、08銷量不過百只。但我們認(rèn)為隨著醫(yī)院對產(chǎn)品使用的熟練、對產(chǎn)品療效的認(rèn)識和東方肝膽醫(yī)院的示范效應(yīng)，公司將會迎來爆發(fā)性的增長，而銷量的增長又會攤薄運(yùn)輸?shù)馁M(fèi)用，進(jìn)一步使銷量增加，從而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)、良性循環(huán)。因此我認(rèn)為公司雖然處于谷底，但蘊(yùn)含巨大的增長空間。銷售收入2008年2009年2010 E2011 E2012 E利卡汀(萬元) 10172100370058008300增長率106%76%57%43%毛利率利

35、卡汀(%)62%73%80%84%86%數(shù)據(jù)來源：東興證券研究所6.4海正藥業(yè)600267拭目以待海正藥業(yè)是中國領(lǐng)先的原料藥生產(chǎn)企業(yè)，位于浙江省臺州市，公司共有約3000名員工，其中超過三分之一是科技人員。2000年，海正在上海證券交易所上市。作為中國最大的抗生素、抗腫瘤藥物生產(chǎn)基地之一，研發(fā)領(lǐng)域涵蓋化學(xué)合成、微生物發(fā)酵、生物技術(shù)、天然植物提取及制劑開發(fā)等多個方面，產(chǎn)品治療領(lǐng)域涉及抗腫瘤、心血管系統(tǒng)、抗感染、抗寄生蟲、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫抑制、抗抑郁等等。海正藥業(yè)每年研發(fā)投入占其銷售額比重在9左右，目前技術(shù)中心擁有50 多個單元實(shí)驗(yàn)室、500 多名專職研發(fā)人員，每年保持10 位博士后進(jìn)站工作，有20 多位來自美國、德國、意大利等海外高級研究人員和技術(shù)顧問在多個領(lǐng)域提供技術(shù)和信息支撐，與國內(nèi)30 多家科研院校保持著密切協(xié)作，并同美國、日本等研究機(jī)構(gòu)開展合作研究，08年在SFDA 批準(zhǔn)新藥數(shù)量大大減少的背景下仍然獲得了比卡魯胺、多西他賽、來曲唑、頭孢西丁、伏格列波糖等十多個產(chǎn)品的生產(chǎn)批文，可以說公司目前的研發(fā)實(shí)力屬于國內(nèi)一流水平。海正目前的單克隆抗體藥物研發(fā)伙伴是國內(nèi)單抗領(lǐng)域的工程院院士所領(lǐng)銜的團(tuán)隊，研發(fā)實(shí)力國內(nèi)一流，公司在大規(guī)模發(fā)酵上有優(yōu)勢，動物細(xì)胞蛋白表達(dá)水平達(dá)到500mg/L,可以進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)。公司的一個國家1類新藥-抗CD20單抗已經(jīng)結(jié)束三