補(bǔ)體和細(xì)胞因子培訓(xùn)資料

1、補(bǔ)體和細(xì)胞因子 二、補(bǔ)體的激活經(jīng)典途徑(classical pathway)MBL途徑(mannan-binding lectin pathway)旁路途徑(aiternative pathway) (一一)激活途徑激活途徑1. 經(jīng)典激活途徑經(jīng)典激活途徑概念概念激活過(guò)程激活過(guò)程膜攻擊階段：在C5轉(zhuǎn)化酶作用下形成C5b6789識(shí)別階段：C1q識(shí)別Ag-Ab的補(bǔ)體位點(diǎn)形成C1s活化階段：在C1s作用下形成C4b2b、C4b2b3bC1分子結(jié)構(gòu)示意圖分子結(jié)構(gòu)示意圖2C1r2C1sC1q同種異型紅細(xì)胞同種異型紅細(xì)胞q qr rr rs ss sC1C1C4C4C2C2C4bC4b C2b C2bC3C

2、3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶C3C3C3bC3bC5C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶C5C5C5bC5bC6C6C7C7C8C8C8C89 9C6C6C7C79 99 9 9 99 99 99 9C2aC2aC4aC4aC4bC4b C2b C2bC3aC3aC5aC5aCaCa2+2+膜攻擊膜攻擊復(fù)合體復(fù)合體表位表位q qr rr rs ss sC1C1MAC結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖2. MBL激活途徑概念概念:由由MBL與病原體表面甘露糖殘基結(jié)與病原體表面甘露糖殘基結(jié)合后啟動(dòng)補(bǔ)體激活的過(guò)程。合后啟動(dòng)補(bǔ)體激活的過(guò)程。MBL(甘露糖結(jié)合凝集素甘露糖結(jié)合凝集素)的產(chǎn)生：的產(chǎn)生：機(jī)體受機(jī)體受到病原體感染的早期，巨噬細(xì)胞、中性粒到病

3、原體感染的早期，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞可產(chǎn)生TNF-、IL-1和和IL-6等細(xì)胞因等細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子可誘發(fā)肝細(xì)胞合成與分子。這些細(xì)胞因子可誘發(fā)肝細(xì)胞合成與分泌急性期蛋白（泌急性期蛋白（MBL、C反應(yīng)蛋白）。反應(yīng)蛋白）。MBL啟動(dòng)補(bǔ)體激活的機(jī)制：?jiǎn)?dòng)補(bǔ)體激活的機(jī)制： MBL的立體構(gòu)象與的立體構(gòu)象與C1q相似，與病原體相似，與病原體表面的甘露糖殘基結(jié)合發(fā)生構(gòu)象的改變表面的甘露糖殘基結(jié)合發(fā)生構(gòu)象的改變 ，繼而活化血清中的繼而活化血清中的MASP-1和和MASP-2 （MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶），相關(guān)的絲氨酸蛋白酶），MASP-1、2有類似有類似C1s的作用，可裂解的作用，可裂解C4和和

4、 C2，形，形成成C4b2b。3. 旁路活化途徑過(guò)程概念概念:是由病原體等激活物為是由病原體等激活物為C3b提供接觸提供接觸面，越過(guò)面，越過(guò)C1、C4、C2，直接從，直接從C3開(kāi)始的開(kāi)始的激活過(guò)程。激活過(guò)程。激活物激活物:LPS、酵母多糖、葡聚糖、凝聚、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的的IgA和和IgG4，以上物質(zhì)為，以上物質(zhì)為C3b提供接觸提供接觸面。面。 C3b與固相結(jié)合后，不被血清中的與固相結(jié)合后，不被血清中的I因子、因子、H因子或膜結(jié)合蛋白破壞。因子或膜結(jié)合蛋白破壞。3. 旁路激活途徑激活過(guò)程激活過(guò)程:直接從直接從C3開(kāi)始的激活過(guò)程。開(kāi)始的激活過(guò)程。 正常情況下，體內(nèi)有少量正常情況下，體內(nèi)有少

5、量C3被激活被激活形成形成C3b。但被。但被I因子和因子和H因子滅活。因子滅活。 與與LPS等固相結(jié)合的等固相結(jié)合的C3b，不被，不被I因因子和子和H因子滅活。因子滅活。Bf與與C3b結(jié)合，結(jié)合，Df水解與水解與C3b結(jié)合的結(jié)合的Bf，形成，形成C3bBb。激活更多。激活更多C3，形成，形成C3bnBb。LPSLPSLPS補(bǔ)體三條激活途徑全過(guò)程示意圖 經(jīng)典激活途徑，CP抗原抗體復(fù)合物MBL途徑，LPClq、r、sC1C1C4+C2MBL+病原體甘露糖殘基MASP1MASP2CP、MBLC3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC4b2b旁路激活途徑，APLPS酵母多糖、聚合lgA、lgG4（為C3b提供接觸面）CP

6、、MBLC5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC4b2b3bC567C567* *靶細(xì)胞溶解C5b6789nMACB D PAP的C5轉(zhuǎn)化酶正反饋機(jī)制C2aC2a* *C4aC4a* *C3aC3a* *B a絲氨酸蛋白酶AP的C3轉(zhuǎn)化酶C6 C7 C8 C9n*補(bǔ)體活化過(guò)程中產(chǎn)生的活性片段C3bC3C5C3aC3a* *C5aC5aC5bC3C3bC3bBbPC3bBbPC3bnBbPC3bnBbP補(bǔ)體三條激活途徑比較補(bǔ)體三條激活途徑比較C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bnBb/C3bnBbP 經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑MBL途徑途徑替代途徑替代途徑激活劑激活劑Ag-AbMBL-病原病原體甘露糖體甘

7、露糖LPS、酵母多糖、酵母多糖、聚合聚合IgA/IgG4等等參與成分參與成分C1C9MASP 、 C2C9B、D、P因子因子C3、C5C9C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶C4b2bC4b2bC3bBb/C3bBbP發(fā)揮效應(yīng)發(fā)揮效應(yīng)感染較晚期感染較晚期感染早期感染早期感染早期感染早期補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解(CDC)三、補(bǔ)體的生物學(xué)功能三、補(bǔ)體的生物學(xué)功能調(diào)理作用調(diào)理作用 病原菌病原菌 CR1吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞C3bAb促進(jìn)捕捉、吞入促進(jìn)捕捉、吞入消化溶解病原菌消化溶解病原菌殘?jiān)懦鈿堅(jiān)懦馇宄庖邚?fù)合物清除免疫復(fù)合物 C3b免疫粘附作免疫粘附作用用 Ag-AbC3b CR RBC黏附黏附吞噬

8、細(xì)胞吞噬細(xì)胞 吞噬吞噬吞入吞入消化消化參與炎癥反應(yīng)參與炎癥反應(yīng) C3a、C4a、C5a 的過(guò)敏毒素作用的過(guò)敏毒素作用 C5a的趨化作用的趨化作用 C2a的激肽樣作用的激肽樣作用釋放組胺釋放組胺C5a肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞C5aR脫顆粒脫顆粒引起血管擴(kuò)張引起血管擴(kuò)張通透性增加通透性增加免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)C3、C3b等對(duì)等對(duì)APC攝取抗原、攝取抗原、B細(xì)胞活化增殖等有調(diào)節(jié)作用細(xì)胞活化增殖等有調(diào)節(jié)作用補(bǔ)體的生物學(xué)活性補(bǔ)體的生物學(xué)活性 生物學(xué)活性生物學(xué)活性補(bǔ)體分子補(bǔ)體分子作用機(jī)理作用機(jī)理溶菌、殺菌與細(xì)胞毒作用溶菌、殺菌與細(xì)胞毒作用C1C1C9C9細(xì)胞（病毒感染細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)細(xì)胞（病毒感染細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞和

9、紅細(xì)胞）或細(xì)菌溶解胞）或細(xì)菌溶解調(diào)理作用調(diào)理作用C3bC3b、C4bC4b與細(xì)菌或細(xì)胞結(jié)合，使之易被吞噬與細(xì)菌或細(xì)胞結(jié)合，使之易被吞噬炎癥介質(zhì)作用炎癥介質(zhì)作用 激肽活性激肽活性C2aC2a增強(qiáng)血管通透性增強(qiáng)血管通透性 過(guò)敏毒素過(guò)敏毒素C5a C5a 、C3aC3a、C4aC4a與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合后，釋與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合后，釋放組胺等血管活性介質(zhì)，使血管擴(kuò)張放組胺等血管活性介質(zhì)，使血管擴(kuò)張 趨化作用趨化作用C3aC3a、C5a C5a 、吸引中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞吸引中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞免疫粘附及清除免疫粘附及清除ICICC3bC3b、C4bC4b與與ICIC結(jié)合后，粘附于紅細(xì)

10、胞、血小板等結(jié)合后，粘附于紅細(xì)胞、血小板等細(xì)胞上，易被吞噬與清除細(xì)胞上，易被吞噬與清除免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用C3bC3b、C1qC1q與免疫細(xì)胞結(jié)合后，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能與免疫細(xì)胞結(jié)合后，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能中和溶解病毒中和溶解病毒C1C1、C2C2、C3C3、C4C4增加抗體對(duì)病毒的中和作用促進(jìn)某些包增加抗體對(duì)病毒的中和作用促進(jìn)某些包膜病毒的溶解膜病毒的溶解(六六) Sp40/40:存在與血清中存在與血清中,作用與作用與C5b9,抑制抑制MAC的形成，防止的形成，防止MAC溶細(xì)胞作用溶細(xì)胞作用.膜結(jié)合型調(diào)節(jié)分子廣泛分布于血細(xì)胞膜結(jié)合型調(diào)節(jié)分子廣泛分布于血細(xì)胞及多種組織細(xì)胞膜上，其主要作用是及多種組織

11、細(xì)胞膜上，其主要作用是保護(hù)自身細(xì)胞免受補(bǔ)體系統(tǒng)的攻擊。保護(hù)自身細(xì)胞免受補(bǔ)體系統(tǒng)的攻擊。三、膜結(jié)合分子的調(diào)節(jié)作用三、膜結(jié)合分子的調(diào)節(jié)作用（一）膜輔助蛋白（一）膜輔助蛋白膜輔助蛋白是一種單鏈跨膜蛋白，能膜輔助蛋白是一種單鏈跨膜蛋白，能與結(jié)合于細(xì)胞表面的與結(jié)合于細(xì)胞表面的C3b、C4b結(jié)合，結(jié)合，輔助因子裂解輔助因子裂解C3b和和C4b，阻止后，阻止后續(xù)補(bǔ)體成分的活化。續(xù)補(bǔ)體成分的活化。（二）促衰變因子（二）促衰變因子促衰變因子（促衰變因子（DAF）是一種單鏈跨）是一種單鏈跨膜糖蛋白。膜糖蛋白。DAF能加速補(bǔ)體兩條激能加速補(bǔ)體兩條激活途徑中活途徑中3及及C5轉(zhuǎn)化酶的衰變，轉(zhuǎn)化酶的衰變，其中對(duì)其中對(duì)

12、的促衰變作用大于對(duì)的促衰變作用大于對(duì) 。DAF還可阻止還可阻止C3轉(zhuǎn)化酶和轉(zhuǎn)化酶和5轉(zhuǎn)化酶的裝配。轉(zhuǎn)化酶的裝配。（三）同源限制因子（三）同源限制因子同源限制因子（同源限制因子（HRF）又稱）又稱C8結(jié)合蛋結(jié)合蛋白，是一種跨膜蛋白，能與白，是一種跨膜蛋白，能與C5b678復(fù)復(fù)合物中的合物中的C8結(jié)合，影響結(jié)合，影響C8與與C9結(jié)合及結(jié)合及C9分子的聚合，阻止分子的聚合，阻止MAC的形成。由的形成。由于于HRF與與C8之間的結(jié)合有嚴(yán)格的種屬之間的結(jié)合有嚴(yán)格的種屬限制性，故稱同源限制因子。限制性，故稱同源限制因子。(四四) CR1(C3b受體受體1/ CD35):分布于血分布于血細(xì)胞上。加速細(xì)胞上。

13、加速C3轉(zhuǎn)化酶的降解。輔轉(zhuǎn)化酶的降解。輔助助I因子，介導(dǎo)因子，介導(dǎo)C3b、C4b降解。降解。（五）膜反應(yīng)性溶解抑制物（五）膜反應(yīng)性溶解抑制物（MIRL/ CD59）：分布于紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、）：分布于紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板，防止單核細(xì)胞、血小板，防止C7、C8與與 結(jié)合，防止結(jié)合，防止MAC形成形成補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及生物學(xué)活性補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及生物學(xué)活性調(diào)節(jié)分子調(diào)節(jié)分子血清濃度血清濃度 g/mlg/ml分子量分子量(KDa)(KDa)生物學(xué)活性生物學(xué)活性體液中可溶性調(diào)節(jié)因子體液中可溶性調(diào)節(jié)因子 C1C1抑制物抑制物180180105105使使 C1s C1s 失去活性，不能裂解失去活性，不

14、能裂解C4C4、C2C2 C C4 4結(jié)合蛋白（結(jié)合蛋白（C4bpC4bp）250250590590使使C4bC4b裂解，加速裂解，加速 C4B2B C4B2B 衰變衰變I I因子因子(C3b(C3b滅活因子滅活因子) )50509090滅活滅活C3bC3b、C4bC4bH H因子因子(C3b(C3b滅活促進(jìn)因子滅活促進(jìn)因子) ) 400400150150置換置換 C3bBb C3bBb 中的中的BbBb，使其失去活性，使其失去活性S S蛋白蛋白(MAC(MAC抑制物抑制物) )5005008080阻止阻止MACMAC插入到靶細(xì)胞插入到靶細(xì)胞SP40/40SP40/4050500.080.08

15、抑制抑制MACMAC的形成，防止的形成，防止MACMAC溶細(xì)胞作用溶細(xì)胞作用膜結(jié)合蛋白膜結(jié)合蛋白 CR1(C3bCR1(C3b受體受體1 1， CD35)CD35) 200200分布于多數(shù)血細(xì)胞上，加速分布于多數(shù)血細(xì)胞上，加速C3C3轉(zhuǎn)化酶的降解轉(zhuǎn)化酶的降解MCP(MCP(膜輔助蛋白，膜輔助蛋白，CD46)CD46) 45704570分布于血細(xì)胞（除紅細(xì)胞）和上皮細(xì)胞，輔助分布于血細(xì)胞（除紅細(xì)胞）和上皮細(xì)胞，輔助I I因子介導(dǎo)因子介導(dǎo)C3bC3b、C4bC4b降解降解DAFDAF（促衰變因子）（促衰變因子） 7575分布于多數(shù)血細(xì)胞表面加速分布于多數(shù)血細(xì)胞表面加速 的降解的降解HRFHRF（同

16、源限制因子（同源限制因子/C8 /C8 bpbp） 分布在血細(xì)胞膜表面抑制旁觀細(xì)胞溶解分布在血細(xì)胞膜表面抑制旁觀細(xì)胞溶解MIRL MIRL 膜反應(yīng)性溶解抑制膜反應(yīng)性溶解抑制物物CD59CD59分子量分子量(KDa)(KDa)分布于紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板，分布于紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板，防止防止C7C7、C8C8與與 結(jié)合，防止結(jié)合，防止MACMAC形成形成五、補(bǔ)體與臨床五、補(bǔ)體與臨床(一一)補(bǔ)體與臨床疾病診斷補(bǔ)體與臨床疾病診斷檢測(cè)補(bǔ)體總活性檢測(cè)補(bǔ)體總活性(CH50)與各組分含量輔與各組分含量輔助診斷有關(guān)疾病助診斷有關(guān)疾病高補(bǔ)體血癥：高補(bǔ)體血癥：一般微生物感染性疾一般微生物

17、感染性疾病補(bǔ)體代償升高病補(bǔ)體代償升高低補(bǔ)體血癥：低補(bǔ)體血癥：肝病使補(bǔ)體合成減少；肝病使補(bǔ)體合成減少；腎病使補(bǔ)體丟失減少；免疫性疾病使腎病使補(bǔ)體丟失減少；免疫性疾病使補(bǔ)體大量消耗減少補(bǔ)體大量消耗減少(二二)補(bǔ)體與臨床疾病的發(fā)生補(bǔ)體與臨床疾病的發(fā)生介導(dǎo)病原微生物感染機(jī)體細(xì)胞介導(dǎo)病原微生物感染機(jī)體細(xì)胞CR1-EBV，MCP-麻疹麻疹V；DAF-柯薩奇柯薩奇V與與大腸桿菌大腸桿菌擴(kuò)大感染后的炎癥反應(yīng)擴(kuò)大感染后的炎癥反應(yīng)1.補(bǔ)體與感染性疾病補(bǔ)體與感染性疾病通過(guò)補(bǔ)體活化后活性片斷及補(bǔ)體與凝血系通過(guò)補(bǔ)體活化后活性片斷及補(bǔ)體與凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)等的相互作用統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)等的相互作用2.補(bǔ)體基因異常與遺傳性疾病補(bǔ)體基因異常與遺傳性疾病 C1INH缺乏：缺乏：致遺傳性疾病血管性水腫?；颊咧逻z傳性疾病血管性水腫?；颊弑憩F(xiàn)反復(fù)發(fā)作的局部皮膚和表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的局部皮膚和 黏膜水腫。水腫累黏膜水腫。水腫累及腸壁時(shí)致嚴(yán)重腹痛；波及喉頭可因窒息死亡。及腸壁時(shí)致嚴(yán)重腹痛；波及喉頭可因窒息死亡。DAF/CD59缺乏：缺乏：因編碼因編碼N-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶的的PIG-A基因突變，影響磷脂酰肌醇基因突變，影響磷脂酰肌醇(GPI)的糖的糖基化，基化，DAF/CD59無(wú)法以磷脂酰肌醇無(wú)法以磷脂酰肌醇(GPI)形式形式錨定在細(xì)胞膜上。引發(fā)陣發(fā)性