邊緣性腦炎(LE)

1、邊緣性腦炎（LE）概述 邊緣性腦炎( limbic encephalitis，LE)是指累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，以急性或亞急性起病， 臨床表現(xiàn)以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點的中樞神經系統(tǒng)炎性疾病。邊緣性腦炎的認識歷程（1） 1968年Corsellis等首次提出“邊緣性腦炎”這個概念，認為它是腫瘤相關性疾病，故又稱其為副腫瘤性邊緣性腦炎( paraneoplastic limbicencephalitis，PLE)邊緣性腦炎的認識歷程（2） 直到20世紀90年代可以檢測抗神經元抗體(包括抗Hu抗體和抗Ta，Ma2抗體)后，發(fā)現(xiàn)并認為副腫瘤性邊緣性腦炎是一種自身

2、免疫性機制，然而該病患者預后不良邊緣性腦炎的認識歷程（3） 直到2001年發(fā)現(xiàn)邊緣性腦炎患者存在抗電壓門控性鉀離子通道(vGKc)抗體，該例患者并無癌癥，且病程可逆，打破了傳統(tǒng)邊緣性腦炎的概念邊緣性腦炎的認識歷程（4） 20052007年共報告數(shù)例卵巢畸胎瘤發(fā)生腦炎的病例，并且在這些患者的血清和(或)腦脊液中檢測到抗NMDA受體抗體。因此提出了“自身抗體介導性急性可逆性邊緣性腦炎的概念。病因及分類 根據(jù)邊緣性腦炎的發(fā)病機制可將其分為3類，病毒感染所致自身抗體介導性邊緣性腦炎(AMLE)伴有自身免疫性疾病的邊緣性腦炎。LE的病因與分類-病毒感染單純皰疹病毒感染最多見，在免疫功能正常的病毒感染性L

3、E患者中約占10骨髓、造血干細胞或實體器官移植后免疫抑制患者，存在發(fā)生人類皰疹病毒6型、EB病毒、水痘-帶狀皰疹病毒感染風險，這些稱移植后急性LEHIV-1感染和流感疫苗接種后LE也有報道LE病因與分類-自身抗體介導由抗胞質抗原(如Hu、Yo、Ri、TaMa2、Cv2CRMP5、Amphiphysin)抗體所誘發(fā)者造成經典的副腫瘤性邊緣性腦炎稱為PLE I型；常與腫瘤相關，故難以治療；抗胞膜抗原包括NMDA受體、【一氨基羥甲基嘿唑丙酸(AMPA)受體、氨基丁酸(GABA)受體和VGKc抗體常導致可逆性邊緣性腦炎。此類患者若有腫瘤稱為PLE型，若無腫瘤則稱為AMEDARLE型。 由抗胞膜抗原抗體

4、所誘發(fā)的邊緣性腦炎對抗腫瘤治療和免疫治療反應相對較好。LE病因與分類-伴發(fā)自身免疫疾病對原因不明的邊緣性腦炎患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其中有3330患者血清抗甲狀腺抗體陽性，而普通人群該抗體陽性率僅為1015；6250血清抗甲狀腺抗體陽性的邊緣性腦炎患者 體內還存在抗vGKC、NMDA受體抗體及其他未知抗神經元抗體，而上述比例在血清抗甲狀腺抗體陰性的邊緣性腦炎患者中僅為3750。 在一些自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內有自身抗體和抗神經元抗體共存現(xiàn)象LE-臨床表現(xiàn) 各類型邊緣性腦炎臨床表現(xiàn)無明顯差異，可視為亞急性起病，常經數(shù)日或數(shù)周（最多可數(shù)月），有多種病因的綜合征。根據(jù)表現(xiàn)差異可

5、分為單純型和復合型 LE臨床表現(xiàn)-單純型認知特別是記憶受損，由于邊緣葉損害所致，主要以近記憶力、定向力障礙為主，伴有順行性遺忘和虛構。精神癥狀表現(xiàn)為明顯的情感障礙（ 如淡漠、缺乏情感、抑郁、孤獨、恐懼）；認知下降及突出的精神分裂樣癥狀，常因怪異行為被家人發(fā)現(xiàn)為精神疾患常伴但并非一定是癇性活動，起于一側或兩側顳葉LE臨床表現(xiàn)-復合型 復合型可以合并腦干、小腦、脊髓、后根神經節(jié)等多部位損害，臨床特征除了健忘癥狀群以外，可伴有小腦變性、腦脊髓炎、腦干腦炎、亞急性感覺性神經元病等?？筃MDAR抗體腦炎-臨床表現(xiàn)多見于兒童及青年女性，59有卵巢腫瘤，多為卵巢畸胎瘤；多數(shù)患者有類似病毒感染的前驅癥狀，如發(fā)

6、熱、乏力、頭痛、咽痛或消化道癥狀。根據(jù)主要癥狀的發(fā)展可將病程分為2個階段：早期以神經精神癥狀和癲癇為主，后期以運動障礙、意識水平下降、自主神經異常為主，嚴重者可有低通氣綜合征，甚至死亡抗NMDAR抗體腦炎-臨床表現(xiàn)精神行為異常：絕大多數(shù)患者以精神癥狀首發(fā)，易被誤診為原發(fā)性精神障礙。幾乎所有患者均出現(xiàn)精神癥狀，表現(xiàn)為：分裂樣癥狀，如思維紊亂、錯覺、幻覺、妄想、強 迫性思維、自知力減退； 精神運動抑制癥狀，如淡漠、抑郁、動作行為減少、言語減少(問之無應答或緘默)、違拗甚至木僵”； 精神運動興奮癥狀，如焦慮、易怒、突發(fā)的躁動、攻擊或自傷行為； 刻板言語和模仿行為；抗NMDAR抗體腦炎-臨床表現(xiàn) 癇性

7、發(fā)作： 可表現(xiàn)為全身性或復雜部分性發(fā)作，以強 直一陣攣或肌陣攣發(fā)作多見。 復雜部分性發(fā)作時表現(xiàn)為局部抽搐，反復咀嚼、磨牙等刻板動作，但腦電圖少見典型的癇性活動波?？筃MDAR抗體腦炎-臨床表現(xiàn) 運動障礙 包括吞咽困難、構音障礙、共濟失調、步態(tài)異常、角弓反張樣姿勢、口面部運動異常、腹壁肌節(jié)律性收縮、肌陣攣和不自主運動(手足徐動、舞蹈樣動作、震顫)。其中口面部運動異常具有特征性，包括皺眉、眼肌痙攣、反復咀嚼、磨牙動作、用力開閉口動作，嚴重時可導致唇舌咬傷?？筃MDAR抗體腦炎-臨床表現(xiàn) 自主神經功能異常： 以高血壓、發(fā)熱、多涎和竇性心動過速較常見，亦可出現(xiàn)心律失?；蛐呐K停搏、呼吸急促或中樞性肺通氣

8、不足、瞳孔散大、消瘦、體溫異常、尿失禁。 患者也可有突出的腺體分泌過多癥狀(多汗、多涎、唾液可呈“蟹樣泡沫”狀)?？筃MDAR抗體腦炎-臨床表現(xiàn) 其他癥狀： 包括短時記憶喪失、意識障礙(如嗜睡、昏迷、譫妄 )、睡眠障礙。 合并腫瘤者多無腫瘤相關癥狀，但有1例卵巢畸胎瘤致月經紊亂和男性化的報道。各類型LE抗體的抗原位置及所引起的LE的臨床特征抗體抗原位置與性別的關系發(fā)病年齡所引起LE的臨床特征其他免疫反應抗-HU、Ma2、CV2細胞內取決于腫瘤類型取決于腫瘤類型癲癇發(fā)作、情緒變化、短期記憶障礙常伴有小細胞肺癌、胸腺瘤、畸胎瘤、或睪丸腫瘤、睡眠障礙差VGKC-ab細胞膜男性多見40歲癲癇發(fā)作、遺忘

9、及精神行為異常低鈉血癥較好NMDAR-ab細胞膜女性多見兒童、青年精神障礙和自主神經功能障礙口腔或其他部位運動障礙或其他運動異常（甚至可以是孤立癥狀），可以發(fā)展為需要重癥監(jiān)護較好GAD-ab細胞膜男女無差別40歲癲癇發(fā)作、小腦性共濟失調、僵人綜合征無差異較大LE實驗室檢查-腦脊液腦脊液檢測無特征性改變，可有單核細胞輕度增多，輕度或中度的蛋白升高，糖含量正常血清或腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗神經細胞表面抗原抗體及抗神經細胞內抗原抗體；四.實驗室檢查-腦電圖常見：在運動障礙或異常的運動發(fā)作時，腦電圖表現(xiàn)為彌漫性慢波或雙顳葉慢波或棘波存在也可表現(xiàn)為正常。LE實驗室檢查-MRI MRI:示單側或雙側顳葉T2加權像

10、上有高信號或在T1加權像上有萎縮表現(xiàn)，特別為海馬、杏仁核MRI信號表現(xiàn)，但有時并非一定是邊緣結構，邊緣葉以外部位也可見到病灶邊緣葉以外部位也可見到病灶增強后掃描不強化或只有輕度小斑片狀強化。增強后掃描不強化或只有輕度小斑片狀強化。 LE實驗室檢查-病理學病理學改變通常累及邊緣葉如海馬回、鉤回、扣帶回、島葉皮質、額葉眶部、杏仁核等深部灰質和周圍的白質結構肉眼觀雙側海馬回萎縮變色鏡下病變部位大量的神經元喪失伴反應性膠質增生以及血管周圍袖套狀淋巴細胞浸潤。LE-診斷標準2000年年Gultekin等提出的診斷標準等提出的診斷標準經病理學證實的經病理學證實的LE;或或具備以下具備以下4點點:存在短時記

11、憶喪失、癇性發(fā)作存在短時記憶喪失、癇性發(fā)作,或有提示邊緣系統(tǒng)或有提示邊緣系統(tǒng)受累的精神癥狀受累的精神癥狀首發(fā)神經系統(tǒng)癥狀與腫瘤確診間的時間間隔首發(fā)神經系統(tǒng)癥狀與腫瘤確診間的時間間隔4年年;排外腫瘤轉移、感染、代謝和營養(yǎng)障礙、卒中以排外腫瘤轉移、感染、代謝和營養(yǎng)障礙、卒中以及治療引起的邊緣葉腦病及治療引起的邊緣葉腦病;至少具備以下一條至少具備以下一條: A. CSF有炎性表現(xiàn)有炎性表現(xiàn); B. MRI FLAIR像或像或T2像上有單側或雙側顳葉高信號表現(xiàn)像上有單側或雙側顳葉高信號表現(xiàn);C. EEG顯示顳葉受累的癇性放電或局灶性慢波。顯示顳葉受累的癇性放電或局灶性慢波。其他檢查 胸部胸部CT、全身

12、、全身PET等腫瘤篩查十分必要等腫瘤篩查十分必要副腫瘤性邊緣葉腦炎常能查到相關腫瘤神經副腫瘤性邊緣葉腦炎常能查到相關腫瘤神經 抗體抗體抗NMDAR腦炎-橋本腦病鑒別橋本腦病橋本腦病 典型臨床表現(xiàn)包括嗜睡、意識模糊、昏迷、典型臨床表現(xiàn)包括嗜睡、意識模糊、昏迷、震顫和肌陣攣，為彌漫性皮質功能障礙而不震顫和肌陣攣，為彌漫性皮質功能障礙而不是邊緣性腦病。血清和是邊緣性腦病。血清和CSF中存在高滴度抗中存在高滴度抗甲狀腺抗體。甲狀腺抗體。CSF檢查細胞數(shù)多正常，但蛋檢查細胞數(shù)多正常，但蛋白可升高，可見寡克隆區(qū)帶。頭白可升高，可見寡克隆區(qū)帶。頭MRI無特異無特異性表現(xiàn)，患者約性表現(xiàn)，患者約50%可出現(xiàn)彌漫

13、性腦萎縮、可出現(xiàn)彌漫性腦萎縮、腦白質異常和局灶性皮質損害。對激素治療腦白質異常和局灶性皮質損害。對激素治療反應敏感。反應敏感?？筃MDAR腦炎-病毒性腦炎鑒別 由于本病前驅癥狀與普通病毒性感冒十分類似，臨床癥狀也與病毒性腦炎難以區(qū)分，所以臨床極容易被誤診為病毒性腦炎。但本病與病毒性腦炎還是有很大區(qū)別的從發(fā)病性別與年齡看，抗NMDAR腦炎多見于年輕女性，多伴有畸胎瘤；從臨床癥狀看， 抗NMDAR腦炎突出的精神癥狀、自主神經癥狀和口面部運動障礙，少而輕的隨意運動障礙和肌張力增高，無腦膜刺激征，且發(fā)熱、頭痛少見。抗NMDAR腦炎-病毒性腦炎鑒別從實驗室檢查看：病毒性腦炎患者的腦脊液白細胞計數(shù)和蛋白質

14、含量較高，且白細胞升高先以中性粒細胞為主，后以淋巴細胞主，還可查到病毒DNA或抗體，抗病毒治療有效。 抗NMDAR腦炎患者腦脊液通常無特異性變，HSEPCR陰性抗病毒抗體陰性，而抗NMDAR抗體陽性?？筃MDAR腦炎-副腫瘤綜合征鑒別 部分抗NMDAR腦炎患者伴有腫瘤，尤其是OTLE（卵巢畸胎瘤相關性邊緣性腦炎），故需與神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征進行鑒別。嚴格來說，OTLE屬于神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征一副腫瘤邊緣性腦炎中的特殊類型OTLE與一般的副腫瘤邊緣性腦炎的區(qū)別主要有3個方面： 1.是神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征中老年人多見，男女發(fā)病率沒有明濕差異而OTLE多見于年輕女性； 2.是神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征伴有

15、的腫瘤多為肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、血液系統(tǒng)腫瘤而OTLE只見于卵巢畸胎瘤患者； 3.是本病血清及腦脊液中NMDAR抗體陽性，而神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征為陰性。抗NMDAR腦炎-癲癇鑒別 大部分抗NMDAR腦炎患者，尤其是兒童患者在發(fā)病過程中會出現(xiàn)癇性發(fā)作，容易誤診為癲癇。但是與一般癲癇患者不同的是， 1.抗NMDAR腦炎患者在癲癇發(fā)作間歇期會有明顯的神經功能障礙。 2.實驗室檢查也可以加以區(qū)分：抗NMDAR腦炎患者EEG常顯示彌漫慢波，一般不會出現(xiàn)陣發(fā)性放電。 血清及腦脊液中NMDAR抗體也是兩者鑒別診斷的要點之一?？筃MDAR腦炎-精神分裂癥 由于患者精神癥狀突出，經常被送到精神科門診就診，

16、容易被誤診為精神分裂癥，在報道中就有很多患者一開始被診斷為藥源性精神病?？筃MDAR腦炎與一般精神病的不同之處在于 1.抗NMDAR腦炎一般有前驅癥狀，除精神癥狀外常會出現(xiàn)神經運動功能障礙等其他癥狀。 2.血清及腦脊液中發(fā)現(xiàn)NMDA受體抗體是兩者最重要的區(qū)別LE的治療(一) 伴有腫瘤的邊緣性腦炎的治療伴有腫瘤的邊緣性腦炎的治療 治療原發(fā)腫瘤：原發(fā)腫瘤化療后或切除后病情得治療原發(fā)腫瘤：原發(fā)腫瘤化療后或切除后病情得到控制時到控制時,邊緣葉腦炎有的可以緩解；邊緣葉腦炎有的可以緩解； 糖皮質激素、血漿置換、免疫球蛋白等免疫治療糖皮質激素、血漿置換、免疫球蛋白等免疫治療也有一定效果。也有一定效果。 免疫

17、介導性性邊緣葉腦炎的治療免疫介導性性邊緣葉腦炎的治療 糖皮質激素、血漿置換、免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺等糖皮質激素、血漿置換、免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺等免疫治療。免疫治療。 病毒感染性病毒感染性LE:抗病毒治療為最基本治療，配合抗病毒治療為最基本治療，配合糖皮質激素、血漿置換、免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺等糖皮質激素、血漿置換、免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺等免疫治療。免疫治療。LE的治療（二） 對癥處理 癲癇患者的抗癲癇藥物治療（ 卡馬西平、丙 戊酸鈉、苯妥英鈉等）和手術治療。 精神癥狀、睡眠障礙等給予奧氮平、地西泮、氯硝西泮等改善精神癥狀及睡眠。 中樞性通氣不足，見于運動過多期早期，需支持通氣10周到9個月LE預后(一) 抗體 病程VGKC復合物抗體（主要復合物抗體（主要針對針對LGI1抗體）抗體） 單向、通常無需持續(xù)免疫單向、通常無需持續(xù)免疫抑制治療抑制治療 VGKC