多黏菌素臨床應(yīng)用中國專家共識

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上多黏菌素臨床應(yīng)用中國專家共識（2019）一、多粘菌素的藥物代謝動力學與藥效學特性多黏菌素是一組堿性多肽類抗生素的總稱，主要有 A、B、C、D 和 E 5 種。多黏菌素 B、E 僅有一個氨基酸的差異（見圖 1）。多黏菌素 B 常用劑型為硫酸多黏菌素 B，多黏菌素 E 常用劑型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸鹽（colistin methanesulfonate，CMS）。藥物代謝動力學：多黏菌素 B 主要通過非腎途徑清除（圖2A），尿中的原型藥物 <1%，腎功能不會影響多黏菌素 B 血漿濃度 。CMS 主要通過腎臟清除，而多黏菌素 E 主要通過腎臟以外的途徑清除（圖 2

2、B） 。CMS 在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成多黏菌素 E 起效。硫酸黏菌素為多黏菌素 E。研究顯示 70% 的 CMS以原型經(jīng)腎臟排出，腎清除率為 103 mL/min，多黏菌素 E 腎清除率僅為 1.9 mL/min。危重病患者、腎功能異常、間歇性血液透析和持續(xù)腎臟替代治療對 CMS 的藥代動力學有顯著影響 ，且 CMS 和多黏菌素 E 均可被腎臟替代治療清除 。藥效學 ：目前認為多黏菌素的抗菌作用機制為 ：（1）其分子中的聚陽離子環(huán)與革蘭陰性桿菌細胞膜上的磷酸基結(jié)合，致細胞膜通透性增加，細胞內(nèi)的嘌呤、嘧啶等小分子物質(zhì)外漏，細菌膨脹、溶解死亡 ；（2）可經(jīng)囊泡接觸途徑，使細胞內(nèi)外膜之間的成分交叉，引起滲透不

3、平衡，導致細菌膨脹、溶解 ；（3）氧化應(yīng)激反應(yīng)導致羥自由基的積累，破壞細菌的 DNA；（4）具有中和內(nèi)毒素作用。多黏菌素 B 和 E 在抗菌譜上基本保持一致，屬窄譜抗菌藥物，對絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌有較好的活性，如對銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、氣單胞菌屬、大腸埃希菌、腸桿菌屬、克雷伯菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、枸櫞酸桿菌具有較強的抗菌活性 ；對流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、嗜肺軍團菌、沙門菌屬和志賀菌屬抗菌活性欠佳 ；而所有革蘭陽性菌、厭氧菌以及部分革蘭陰性球菌（淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌）、支原體、衣原體、變形桿菌、摩根菌屬、沙雷氏菌屬、伯克菌屬、寄生蟲等對多黏菌素耐藥 。建議多黏菌素 MIC 折點, 見

4、表 1。二、劑量、用法硫酸多黏菌素 B 1 mg 相當于 10 000 單位 ；多黏菌素E 以黏菌素活性基質(zhì)（colistin base activity, CBA）計算劑量，1 mg CBA=2.4 mg CMS ；1 mg CMS=12 500 單位 CMS。多黏菌素的臨床應(yīng)用劑量，目前尚無國內(nèi)研究數(shù)據(jù)。2.1 腎功能正?；颊叩膭┝俊⒂梅ǘ囵ぞ?B的負荷劑量為 2.0 2.5 mg/kg （相當于 2 2.5萬單位 /kg），輸注時間 1 h；在 12 24 h后給予維持劑量 2.5 3mg/(kg · d)，分兩次給藥 , 持續(xù)輸注 1 h 以上 ，不需要根據(jù)腎功能

5、調(diào)整給藥劑量。多黏菌素 E 負荷劑量為 5 mg/kg CBA，最大劑量不超過300 mg CBA，持續(xù)靜脈輸注 0.5 1 h 以上 ；在 12 24 h 后給予維持劑量 2.5 5 mg/(kg · d) CBA，分 2 4 次給藥 。根據(jù)腎功能調(diào)整每日給藥劑量。2.2 腎功能不全患者腎功能不全患者的建議劑量，見表 2。2.3 透析患者接受腎臟替代治療的患者不需調(diào)整多黏菌素 B 的負荷劑量或維持劑量 ，多黏菌素 E 的調(diào)整劑量見表 3。2.4 特殊給藥方式霧化吸入 ：對于多重耐藥菌（multi-drug resistant, MDR）或廣泛耐藥菌（extensively drug

6、-resistant, XDR）感染引起的醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia， HAP）或呼吸機相關(guān)肺炎（ventilator associated pneumonia， VAP）患者，建議霧化吸入多黏菌素，多黏菌素 B 50 mg 溶于 5 mL 無菌注射用水中，每 12 h 一次 ；多黏菌素 E 30 60 mg CBA 溶于 2 4 mL 生理鹽水中， 每 8 12 h 一次 ，應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用。腦室注射 / 鞘內(nèi)注射 ：對于全身用藥 48 72 h 仍未取得預期效果的碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌（特別是不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌）所致的腦室炎或腦膜炎，

7、建議每天腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射 5 mg（5 萬單位）多黏菌素 B 或 12.5 萬單位CMS（約 4.1 mg CBA） 。首選腦室注射 ；鞘內(nèi)注射時應(yīng)注意采用按摩注射法緩慢推注，注意發(fā)生局部刺激的可能。2. 5 血藥濃度監(jiān)測多黏菌素 B 穩(wěn)態(tài)時 AUC0 24 h 為 50 100( mg · h)/L，穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在 2 4 mg/L ；多黏菌素 E 穩(wěn)態(tài)時AUC0 24 h 為 50 (mg · h)/L，穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在 2 mg/L。多黏菌素血藥濃度高低和抗菌效果、腎毒性緊密相關(guān)，重癥患者體內(nèi)多黏菌素藥動學變化較大，血藥濃度監(jiān)測不僅能保證治療效果，也能

8、降低腎臟損害的風險 。三、臨床應(yīng)用專家意見 1 ：不建議多黏菌素單獨應(yīng)用，根據(jù)不同感染部位、不同病原菌及藥敏情況聯(lián)合其他抗菌藥物。3.1 肺部感染專家意見 2 ：對于 MDR的不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導致的 HAP/VAP患者，建議靜脈應(yīng)用抗菌藥物聯(lián)合霧化吸入多黏菌素輔助治療；對于 XDR的不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導致的 HAP/VAP患者，建議多黏菌素靜脈聯(lián)合霧化吸入治療。一項隨機對照研究比較靜脈注射和霧化吸入 CMS對 VAP 的療效，兩組患者均接受亞胺培南靜脈注射治療，治愈率差異無統(tǒng)計學意義，但霧化吸入組急性腎功能衰竭的發(fā)生率顯著降低。一項薈萃分析對 CMS 單藥霧化吸入治療

9、呼吸道感染的療效進行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn) CMS 單藥霧化吸入可以作為多重耐藥鮑曼不動桿菌或銅綠假單胞菌導致的呼吸道感染的治療方法，其療效不亞于靜脈應(yīng)用 CMS。但另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對于 XDR 鮑曼不動桿菌肺炎，多黏菌素靜脈治療聯(lián)合霧化吸入的生存率和臨床療效顯著優(yōu)于靜脈注射多黏菌素單藥治療組 。3.2 血流感染專家意見 3 ：碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌的血流感染，建議多黏菌素聯(lián)合藥敏結(jié)果敏感的 1 個或多個抗菌藥物治療 ；若沒有敏感的藥物，建議聯(lián)合 1 種或 2 種 MIC靠近折點的抗菌藥物治療。高死亡風險患者中，多黏菌素聯(lián)合治療病死率低，但在低死亡風險患者中未顯示優(yōu)越性。碳青霉烯類耐藥肺炎克

10、雷伯菌血流感染的 28 d 病死率高達 39%，其中多黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療的 28 d 病死率為 12.5%，而多黏菌素單藥治療的病死率為 57.1%。與多黏菌素單藥治療相比，基于多黏菌素的聯(lián)合治療有更高的微生物清除率、治愈率和 14 d 存活率，以及更低的院內(nèi)病死率 。一項碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌血流感染的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)多黏菌素聯(lián)合利福平治療的微生物治愈率顯著提高，但聯(lián)合治療和單藥治療 30 d 內(nèi)死亡的風險相似。在另一項開放性、前瞻性隨機試驗中， 94 例碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌感染患者接受黏菌素或黏菌素 + 磷霉素治療，聯(lián)合治療組的微生物清除率更高。3.3 中樞神

11、經(jīng)系統(tǒng)感染專家意見 4 ：對于全身用藥 48 72 h 仍未取得預期效果的碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌（特別是不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌）所致的腦室炎或腦膜炎，建議多黏菌素腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尤其是顱腦手術(shù)后有腦室引流、腦部醫(yī)用裝置者，多黏菌素主要用于治療 MDR 的不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導致的腦膜炎或腦室炎。建議療程至少 2 周，根據(jù)腦脊液常規(guī)、生化等指標綜合判斷是否停藥。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，靜脈應(yīng)用多黏菌素后腦脊液中多黏菌素濃度僅為血清中的 5%，建議腦室給藥或鞘內(nèi)注射，建議同時根據(jù)藥敏結(jié)果繼續(xù)聯(lián)合靜脈使用其他藥物，如美羅培南、頭孢他啶、頭孢吡肟等 。3.

12、4 泌尿系感染專家意見 5 ：對于 XDR 的不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導致的泌尿系感染，建議應(yīng)用 CMS。CMS 經(jīng)腎臟代謝可轉(zhuǎn)化為有抗菌活性的多黏菌素 E，故 CMS 可治療 MDR 或 XDR 的不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導致的下尿路感染 。四、多粘菌素的異質(zhì)性耐藥多黏菌素的異質(zhì)性耐藥機制目前尚未完全闡明。主要有以下 4 種 ：(1) 外膜脂多糖；(LPS) 結(jié)構(gòu)的修飾改造 ；(2)廣譜外排泵系統(tǒng)活化 ；(3) 存在藥物降解蛋白 ；(4) 細菌異質(zhì)性對鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的多黏菌素敏感度也有影響。異質(zhì)性耐藥是由于細菌的基因或染色體在長期的藥物選擇性壓力下可能會發(fā)生變異，從而

13、改變表型，出現(xiàn)部分耐藥的亞群。因此，臨床上應(yīng)避免單獨使用多黏菌素，更應(yīng)關(guān)注療效評估，以便及時調(diào)整治療。五、禁忌癥及相對禁忌癥禁忌證 ：對多黏菌素或本品含有的其他成份過敏者。相對禁忌證 ：因多黏菌素的常見不良反應(yīng)，下列情況屬于相對禁忌證，需謹慎使用 ：（1）孕婦避免應(yīng)用 ；（2）避免與筒箭毒堿肌肉松弛劑和其他神經(jīng)毒性藥物合用 ；（3）避免與氨基糖苷類、萬古霉素等其他腎毒性藥物合用。六、不良反應(yīng)多黏菌素的主要不良反應(yīng)是腎毒性和神經(jīng)毒性，以腎毒性最常見，發(fā)生率小于 53%。發(fā)生腎毒性時多黏菌素 E需調(diào)整劑量，而多黏菌素 B 無需調(diào)整劑量，多數(shù)在停藥后腎功能可恢復 。多黏菌素通過降低肌酐清除率、增加腎

14、血管阻力、降低腎血流量、降低抗氧化能力，引起腎臟線粒體障礙、自由基生成、腎皮質(zhì)小管的擴張和壞死，主要表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、氮質(zhì)血癥。發(fā)生腎損害的高危因素是高齡或 / 和同時使用其他腎損害的藥物。目前無腎損害與多黏菌素 B 的劑量相關(guān)的依據(jù)。多黏菌素 E 的急性腎損傷（acute kindy injury , AKI）發(fā)生風險高于多黏菌素 B，且 AKI 發(fā)生的時機早于多黏菌素 B，這可能與 CMS 給藥劑量大和兩藥在體內(nèi)的代謝差異有關(guān)。多黏菌素的神經(jīng)毒性較腎毒性少見，主要是頭暈及共濟失調(diào)、面部潮紅、嗜睡、外周感覺異常、胸痛 ；鞘內(nèi)給藥可見腦膜刺激癥狀，如發(fā)熱、頭疼、頸部僵硬、腦脊液中細胞計數(shù)和蛋白升高 ；與神經(jīng)毒性藥物同時使用易導致呼吸困難、低氧血癥、呼吸暫停。多黏菌素 B 靜脈應(yīng)用