宮頸癌的篩查——HPV與宮頸癌

1、HPV與宮頸癌與宮頸癌婦產(chǎn)科研究室 朱開春持續(xù)性的HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件zur Hausen2008 Nobel Prizehuman papillomavirus 環(huán)狀雙鏈DNA 病毒50nm-55nm 性傳播途徑、密切接觸傳播、 間接傳播途徑人乳頭狀瘤病毒人乳頭狀瘤病毒( Human Papillomavirus，HPV)已發(fā)現(xiàn)大約有已發(fā)現(xiàn)大約有100個型，其中超過個型，其中超過40個型與生殖道感染有關(guān)。個型與生殖道感染有關(guān)。普遍性：非常容易傳播。普遍性：非常容易傳播。在空氣中可存活在空氣中可存活10+小時小時約有約有15個型與癌癥有關(guān)，其中最個型與癌癥有關(guān)，其中最常見的是常見的

2、是16、18、31和和45型。型。 HPV 6型和型和11型可引起濕疣和尖型可引起濕疣和尖銳濕疣。銳濕疣。 HPV大部分的型別是良性的。大部分的型別是良性的。以以HPV感染為主要病因在各種癌癥中感染為主要病因在各種癌癥中所占的比例所占的比例HPV 感染例數(shù)感染例數(shù)總病總病例數(shù)例數(shù)宮頸宮頸咽咽肛門肛門口腔口腔喉喉外陰外陰陰莖陰莖每年病例數(shù)每年病例數(shù)0100,000200,000300,000400,000500,000 HPVs是小是小DNA病毒有病毒有100多種型別多種型別lL1. 免疫原性免疫原性lL2.免疫原性免疫原性lE1. 復制復制lE2. 整合位點整合位點lE4/5. 病毒功能區(qū)病毒

3、功能區(qū)lE6. 癌基因癌基因 (p53)lE7.癌基因癌基因(Rb)lLCR. 調(diào)節(jié)子調(diào)節(jié)子LCRE6E7E1E2E4E5L2L1宿主宿主DNA L2宿主宿主DNAL1LCR E6 E7 E1E2 被破壞和失活被破壞和失活E2LCR=long control regionAdapted from Goodman A et al. N Engl J Med 2003;349:1555-1564長編碼區(qū)域長編碼區(qū)域轉(zhuǎn)錄復制區(qū)域轉(zhuǎn)錄復制區(qū)域殼蛋白合成區(qū)域殼蛋白合成區(qū)域與子宮頸低度和高度病變與子宮頸低度和高度病變以及子宮頸癌，外陰癌，以及子宮頸癌，外陰癌，陰道癌，肛門癌，陰莖癌陰道癌，肛門癌，陰莖癌相

4、關(guān)相關(guān)HPV的型別的型別l高危型高危型 16，18，31，33，35，39，45，51， 52，56，58，59，68等l低危型低危型 6，11，42，43，44等HPV病毒侵入HPV病毒通過皮膚表面的微小創(chuàng)口侵入病毒通過皮膚表面的微小創(chuàng)口侵入更多的更多的HPV病毒侵入到創(chuàng)口周圍組織并進入上皮細胞病毒侵入到創(chuàng)口周圍組織并進入上皮細胞HPV病毒侵入病毒復制HPV InfectionPrimary Infection9-16 monthsTIMEHPV HR DNA +Immune Response 大部分婦女感染了HPV后都可通過自身免疫力把病毒清除掉，這過程一般需要9-16個月時間。HPV感染

5、的過程感染的過程Cellular changes / CIN IHPV InfectionPrimary Infection婦女感染了婦女感染了HPV后，約有后，約有30%-50%的的婦女會出現(xiàn)宮頸上皮細胞的輕度病變，婦女會出現(xiàn)宮頸上皮細胞的輕度病變，但大部分婦女會在病毒清除后但大部分婦女會在病毒清除后3-4個個月時間內(nèi)轉(zhuǎn)為正常。所以在這段時間，月時間內(nèi)轉(zhuǎn)為正常。所以在這段時間，如果同時檢查如果同時檢查HPV和細胞學，會出現(xiàn)和細胞學，會出現(xiàn)HPV為陰性，而細胞學為異常的現(xiàn)象為陰性，而細胞學為異常的現(xiàn)象。9-16 monthsCytology becomes normal in 3-4 mont

6、hsTIMEHPV HR DNA +Immune ResponseTRANSIENTTIMEHPV HR DNA +IMMUNITYLATENT有部分婦女在感染HPV病毒后，因為某些原因，只抑制了病毒的復制生長但不能完全把病毒清除掉，這樣體內(nèi)仍存在少量病毒，這也叫潛伏性感染，但這些婦女不會有細胞學的改變，不是宮頸癌的高風險人群，如果采用過度敏感的HPV檢測方法，就會找出許多這些沒有臨床意義的婦女，造成人力、物力的浪費。HPV Infection這些持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高這些持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高風險人群風險人群TIMEHPV HR DNA +PERSISTANTHPV Infect

7、ionCIN I (30%)CIN III (10%)CIS & Cancer (1%)這些持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高風險人這些持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高風險人群，其中約有群，其中約有30%會發(fā)展成會發(fā)展成CIN，10%發(fā)展發(fā)展成成CIN，10%進一步發(fā)展成進一步發(fā)展成CIN。如果不。如果不治療，約治療，約1%最后發(fā)展成宮頸癌。從感染最后發(fā)展成宮頸癌。從感染HPV到發(fā)展成宮頸癌需要到發(fā)展成宮頸癌需要9-25年的時間。年的時間。15-30% CIN III Progress9-25 yearsTIMEHPV HR DNA +CIN II (10%)PERSISTANT10-15% C

8、IN I Progress50-70-% resolveHPV致宮頸癌機理圖式HPVHPV 感感 染染持持 續(xù)續(xù) HPV HPV 感感 染染 細細 胞胞 分分 化化 失失 調(diào)調(diào) 高高 度度 CINCIN浸浸 潤潤 癌癌免免 疫疫因因 素素輔輔 助助-致致 癌癌 劑劑30 yrs.10 years10 yearsCvCx Cases/100,000051015202515-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465Age (years)HPV Prevalence (%)02468101214161820HPVCervical Cancer

9、Sources: NCI SEER Data, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.Relationship of Age to HPV Prevalence and Incidence of Cervical Cancer注意事項注意事項l1、切勿將小刷子扔掉，以保留足量標本切勿將小刷子扔掉，以保留足量標本l2、采樣前三天內(nèi)不要陰道內(nèi)用藥或沖洗，避、采樣前三天內(nèi)不要陰道內(nèi)用藥或沖洗，避 免經(jīng)期采樣免經(jīng)期采樣l3、采樣前不要進行醋酸、采樣前不要進行醋酸/碘液涂抹碘液涂抹l4、蓋緊瓶蓋，以免試劑濺出影響檢測或標本濺出造成污染、蓋緊瓶蓋

10、，以免試劑濺出影響檢測或標本濺出造成污染l5、少量血液不影響檢測結(jié)果、少量血液不影響檢測結(jié)果l6、在試管壁上標明患者名稱和年齡、在試管壁上標明患者名稱和年齡 宮宮 頸頸 癌癌l是是唯一唯一病因明確的癌癥病因明確的癌癥l是是唯一唯一可以通過病毒檢測來最早期發(fā)現(xiàn)和預防的可以通過病毒檢測來最早期發(fā)現(xiàn)和預防的癌癥癌癥l是是唯一唯一可望通過免疫接種的方法來全面預防和根可望通過免疫接種的方法來全面預防和根除的第一個惡性腫瘤除的第一個惡性腫瘤 (癌前病變癌前病變:8-10年年,長期且可逆長期且可逆)宮頸癌防治研究的三大突破宮頸癌防治研究的三大突破病因?qū)W：確定病因?qū)W：確定HPVHPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件

11、感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件 HPVHPV陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌(99%)(99%)。宮頸細胞學篩查方法：宮頸細胞學篩查方法： TBSTBS系統(tǒng)系統(tǒng) 薄層液基細胞學薄層液基細胞學(TCT,LCT)(TCT,LCT) HR-HPV-DNA HR-HPV-DNA（HC2 HC2 ）檢測）檢測； HPVHPV預防性疫苗已獲成功：預防性疫苗已獲成功： 正在全球進行三期臨床試驗。正在全球進行三期臨床試驗。 HPV DNA 檢測用于宮頸癌篩查檢測用于宮頸癌篩查lHPV檢測有更高的敏感度，能夠發(fā)現(xiàn)細胞學不檢測有更高的敏感度，能夠發(fā)現(xiàn)細胞學不能找到的病人。能找到的病人。l對高度病變有很

12、好的預測性。對高度病變有很好的預測性。l能夠把篩查間隔安全地延長到能夠把篩查間隔安全地延長到3-5年年。篩查對象：篩查對象： 三年以上性行為或三年以上性行為或21歲以上有性行為的婦女歲以上有性行為的婦女起始年齡：起始年齡： 經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)：經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)：2530歲歲 經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)：經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)：3540歲歲高危人群：起始年齡應相應提前高危人群：起始年齡應相應提前終止年齡終止年齡: 65歲以上危險性極低歲以上危險性極低HPV檢測對檢測對ASCUS分流管理的應用分流管理的應用為什么對為什么對ASCUS的婦女要進行追蹤、管理？的婦女要進行追蹤、管理？發(fā)生率發(fā)生率1.6-7.7%（USA）。）。約約

13、15-30%得高度病變來自得高度病變來自ASCUS。約有約有78% ASCUS病人陰道檢查結(jié)果正常。病人陰道檢查結(jié)果正常。ASCUS的婦女心理壓力并不低于結(jié)果為高度病變的婦女。的婦女心理壓力并不低于結(jié)果為高度病變的婦女。對對ASCUS病人的追蹤檢查費用耗資巨大。病人的追蹤檢查費用耗資巨大。HPV檢測作為治療后的追蹤手段術(shù)后術(shù)后6及及12月復查月復查HPV1、評價病變是否殘留、評價病變是否殘留2、預測病變是否復發(fā)、預測病變是否復發(fā)對治療后的病人為什么需要跟蹤？對治療后的病人為什么需要跟蹤？ 治療后的病人都存在著一定的復發(fā)風險。治療后的病人都存在著一定的復發(fā)風險。 1997年年Soutter發(fā)表的

14、文章，對發(fā)表的文章，對45,000治療后的婦治療后的婦女追蹤、觀察，發(fā)現(xiàn)女追蹤、觀察，發(fā)現(xiàn)2116個在個在8年內(nèi)有復發(fā)病變年內(nèi)有復發(fā)病變 治療后的病人復發(fā)風險比正常人群中要高治療后的病人復發(fā)風險比正常人群中要高5倍倍。巴氏涂片巴氏涂片術(shù)后常仍為陽性，術(shù)后常仍為陽性，但只有但只有5%5%仍為仍為CINCIN 陰道鏡檢查陰道鏡檢查術(shù)后通常比較術(shù)后通常比較困難去判斷困難去判斷HPV- DNA HPV- DNA 檢測檢測HPV HPV 在治療后可能轉(zhuǎn)陰，只在治療后可能轉(zhuǎn)陰，只有持續(xù)存在才有復發(fā)的可能有持續(xù)存在才有復發(fā)的可能CIN的術(shù)后追蹤的術(shù)后追蹤第一次復查一般在術(shù)后第一次復查一般在術(shù)后4-6個月，可

15、進行個月，可進行HPV、細胞學、陰道鏡復查。細胞學、陰道鏡復查。隨后隨后9-12月復查進行月復查進行HPV、細胞學、陰道鏡復查。、細胞學、陰道鏡復查。如果兩次細胞學和如果兩次細胞學和HC2 HPV檢查均為陰性，則檢查均為陰性，則病人已完全治愈，可回到常規(guī)篩查中。病人已完全治愈，可回到常規(guī)篩查中。如果沒有如果沒有HPV檢測，則對高度病變或腺體病變的檢測，則對高度病變或腺體病變的婦女需每年復查，連續(xù)追蹤婦女需每年復查，連續(xù)追蹤10年。年。 小 結(jié)：宮頸癌仍占婦女惡性腫瘤的第二位，宮頸癌仍占婦女惡性腫瘤的第二位， 且近年來有年且近年來有年 輕化趨勢。輕化趨勢。 婦女生殖道婦女生殖道HPV感染很常見，

16、可引起多種疾病，最感染很常見，可引起多種疾病，最 嚴重的后果就是導致宮頸癌嚴重的后果就是導致宮頸癌HPV感染的現(xiàn)患率估計為感染的現(xiàn)患率估計為25-39%，生殖道，生殖道HPV感感 染的高峰年齡是染的高峰年齡是18-28歲歲 35歲后，歲后，5-10%為高危為高危HPV持續(xù)感染狀態(tài)持續(xù)感染狀態(tài)HPV檢測臨床應用需明確的要點：檢測臨床應用需明確的要點：告訴告訴HPV陽性的婦女，她只是感染了陽性的婦女，她只是感染了HPV，這不是疾病，這不是疾病，CIN才是疾病。通過才是疾病。通過治療治療CIN，可達到排除病毒的效果。，可達到排除病毒的效果。對于只有對于只有HPV陽性，沒有陽性，沒有CIN的婦女，的婦女，不需給予治療。不需給予治療。雖然性生活是雖然性生活是HPV傳播的主要途徑，但目傳播的主要途徑，但目前證實口腔粘膜、皮膚等部位均有前證實口腔粘膜、皮膚等部位均有HPV病病毒存在，所以不能排除其它途徑的傳播。毒存在，所以不能排除其它途徑的傳播。HPV檢測臨床應用需明確的要點：檢測臨床應用需明確的要點：HPV檢測臨床應用需明確的要點：檢測臨床應用需明確的要點：HPV感染是非常常見的，感染是非常常