宮頸癌的篩查——HPV與宮頸癌

1、HPV與宮頸癌與宮頸癌婦產(chǎn)科研究室 朱開春持續(xù)性的HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件zur Hausen2008 Nobel Prizehuman papillomavirus 環(huán)狀雙鏈DNA 病毒50nm-55nm 性傳播途徑、密切接觸傳播、 間接傳播途徑人乳頭狀瘤病毒人乳頭狀瘤病毒( Human Papillomavirus，HPV)已發(fā)現(xiàn)大約有已發(fā)現(xiàn)大約有100個(gè)型，其中超過個(gè)型，其中超過40個(gè)型與生殖道感染有關(guān)。個(gè)型與生殖道感染有關(guān)。普遍性：非常容易傳播。普遍性：非常容易傳播。在空氣中可存活在空氣中可存活10+小時(shí)小時(shí)約有約有15個(gè)型與癌癥有關(guān)，其中最個(gè)型與癌癥有關(guān)，其中最常見的是常見的

2、是16、18、31和和45型。型。 HPV 6型和型和11型可引起濕疣和尖型可引起濕疣和尖銳濕疣。銳濕疣。 HPV大部分的型別是良性的。大部分的型別是良性的。以以HPV感染為主要病因在各種癌癥中感染為主要病因在各種癌癥中所占的比例所占的比例HPV 感染例數(shù)感染例數(shù)總病總病例數(shù)例數(shù)宮頸宮頸咽咽肛門肛門口腔口腔喉喉外陰外陰陰莖陰莖每年病例數(shù)每年病例數(shù)0100,000200,000300,000400,000500,000 HPVs是小是小DNA病毒有病毒有100多種型別多種型別lL1. 免疫原性免疫原性lL2.免疫原性免疫原性lE1. 復(fù)制復(fù)制lE2. 整合位點(diǎn)整合位點(diǎn)lE4/5. 病毒功能區(qū)病毒

3、功能區(qū)lE6. 癌基因癌基因 (p53)lE7.癌基因癌基因(Rb)lLCR. 調(diào)節(jié)子調(diào)節(jié)子LCRE6E7E1E2E4E5L2L1宿主宿主DNA L2宿主宿主DNAL1LCR E6 E7 E1E2 被破壞和失活被破壞和失活E2LCR=long control regionAdapted from Goodman A et al. N Engl J Med 2003;349:1555-1564長編碼區(qū)域長編碼區(qū)域轉(zhuǎn)錄復(fù)制區(qū)域轉(zhuǎn)錄復(fù)制區(qū)域殼蛋白合成區(qū)域殼蛋白合成區(qū)域與子宮頸低度和高度病變與子宮頸低度和高度病變以及子宮頸癌，外陰癌，以及子宮頸癌，外陰癌，陰道癌，肛門癌，陰莖癌陰道癌，肛門癌，陰莖癌相

4、關(guān)相關(guān)HPV的型別的型別l高危型高危型 16，18，31，33，35，39，45，51， 52，56，58，59，68等l低危型低危型 6，11，42，43，44等HPV病毒侵入HPV病毒通過皮膚表面的微小創(chuàng)口侵入病毒通過皮膚表面的微小創(chuàng)口侵入更多的更多的HPV病毒侵入到創(chuàng)口周圍組織并進(jìn)入上皮細(xì)胞病毒侵入到創(chuàng)口周圍組織并進(jìn)入上皮細(xì)胞HPV病毒侵入病毒復(fù)制HPV InfectionPrimary Infection9-16 monthsTIMEHPV HR DNA +Immune Response 大部分婦女感染了HPV后都可通過自身免疫力把病毒清除掉，這過程一般需要9-16個(gè)月時(shí)間。HPV感染

5、的過程感染的過程Cellular changes / CIN IHPV InfectionPrimary Infection婦女感染了婦女感染了HPV后，約有后，約有30%-50%的的婦女會(huì)出現(xiàn)宮頸上皮細(xì)胞的輕度病變，婦女會(huì)出現(xiàn)宮頸上皮細(xì)胞的輕度病變，但大部分婦女會(huì)在病毒清除后但大部分婦女會(huì)在病毒清除后3-4個(gè)個(gè)月時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)為正常。所以在這段時(shí)間，月時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)為正常。所以在這段時(shí)間，如果同時(shí)檢查如果同時(shí)檢查HPV和細(xì)胞學(xué)，會(huì)出現(xiàn)和細(xì)胞學(xué)，會(huì)出現(xiàn)HPV為陰性，而細(xì)胞學(xué)為異常的現(xiàn)象為陰性，而細(xì)胞學(xué)為異常的現(xiàn)象。9-16 monthsCytology becomes normal in 3-4 mont

6、hsTIMEHPV HR DNA +Immune ResponseTRANSIENTTIMEHPV HR DNA +IMMUNITYLATENT有部分婦女在感染HPV病毒后，因?yàn)槟承┰?，只抑制了病毒的?fù)制生長但不能完全把病毒清除掉，這樣體內(nèi)仍存在少量病毒，這也叫潛伏性感染，但這些婦女不會(huì)有細(xì)胞學(xué)的改變，不是宮頸癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群，如果采用過度敏感的HPV檢測方法，就會(huì)找出許多這些沒有臨床意義的婦女，造成人力、物力的浪費(fèi)。HPV Infection這些持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高這些持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群風(fēng)險(xiǎn)人群TIMEHPV HR DNA +PERSISTANTHPV Infect

7、ionCIN I (30%)CIN III (10%)CIS & Cancer (1%)這些持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高風(fēng)險(xiǎn)人這些持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群，其中約有群，其中約有30%會(huì)發(fā)展成會(huì)發(fā)展成CIN，10%發(fā)展發(fā)展成成CIN，10%進(jìn)一步發(fā)展成進(jìn)一步發(fā)展成CIN。如果不。如果不治療，約治療，約1%最后發(fā)展成宮頸癌。從感染最后發(fā)展成宮頸癌。從感染HPV到發(fā)展成宮頸癌需要到發(fā)展成宮頸癌需要9-25年的時(shí)間。年的時(shí)間。15-30% CIN III Progress9-25 yearsTIMEHPV HR DNA +CIN II (10%)PERSISTANT10-15% C

8、IN I Progress50-70-% resolveHPV致宮頸癌機(jī)理圖式HPVHPV 感感 染染持持 續(xù)續(xù) HPV HPV 感感 染染 細(xì)細(xì) 胞胞 分分 化化 失失 調(diào)調(diào) 高高 度度 CINCIN浸浸 潤潤 癌癌免免 疫疫因因 素素輔輔 助助-致致 癌癌 劑劑30 yrs.10 years10 yearsCvCx Cases/100,000051015202515-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465Age (years)HPV Prevalence (%)02468101214161820HPVCervical Cancer

9、Sources: NCI SEER Data, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.Relationship of Age to HPV Prevalence and Incidence of Cervical Cancer注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)l1、切勿將小刷子扔掉，以保留足量標(biāo)本切勿將小刷子扔掉，以保留足量標(biāo)本l2、采樣前三天內(nèi)不要陰道內(nèi)用藥或沖洗，避、采樣前三天內(nèi)不要陰道內(nèi)用藥或沖洗，避 免經(jīng)期采樣免經(jīng)期采樣l3、采樣前不要進(jìn)行醋酸、采樣前不要進(jìn)行醋酸/碘液涂抹碘液涂抹l4、蓋緊瓶蓋，以免試劑濺出影響檢測或標(biāo)本濺出造成污染、蓋緊瓶蓋

10、，以免試劑濺出影響檢測或標(biāo)本濺出造成污染l5、少量血液不影響檢測結(jié)果、少量血液不影響檢測結(jié)果l6、在試管壁上標(biāo)明患者名稱和年齡、在試管壁上標(biāo)明患者名稱和年齡 宮宮 頸頸 癌癌l是是唯一唯一病因明確的癌癥病因明確的癌癥l是是唯一唯一可以通過病毒檢測來最早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防的可以通過病毒檢測來最早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防的癌癥癌癥l是是唯一唯一可望通過免疫接種的方法來全面預(yù)防和根可望通過免疫接種的方法來全面預(yù)防和根除的第一個(gè)惡性腫瘤除的第一個(gè)惡性腫瘤 (癌前病變癌前病變:8-10年年,長期且可逆長期且可逆)宮頸癌防治研究的三大突破宮頸癌防治研究的三大突破病因?qū)W：確定病因?qū)W：確定HPVHPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件

11、感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件 HPVHPV陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸癌陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸癌(99%)(99%)。宮頸細(xì)胞學(xué)篩查方法：宮頸細(xì)胞學(xué)篩查方法： TBSTBS系統(tǒng)系統(tǒng) 薄層液基細(xì)胞學(xué)薄層液基細(xì)胞學(xué)(TCT,LCT)(TCT,LCT) HR-HPV-DNA HR-HPV-DNA（HC2 HC2 ）檢測）檢測； HPVHPV預(yù)防性疫苗已獲成功：預(yù)防性疫苗已獲成功： 正在全球進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。正在全球進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。 HPV DNA 檢測用于宮頸癌篩查檢測用于宮頸癌篩查lHPV檢測有更高的敏感度，能夠發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)不檢測有更高的敏感度，能夠發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)不能找到的病人。能找到的病人。l對(duì)高度病變有很

12、好的預(yù)測性。對(duì)高度病變有很好的預(yù)測性。l能夠把篩查間隔安全地延長到能夠把篩查間隔安全地延長到3-5年年。篩查對(duì)象：篩查對(duì)象： 三年以上性行為或三年以上性行為或21歲以上有性行為的婦女歲以上有性行為的婦女起始年齡：起始年齡： 經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)：經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)：2530歲歲 經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)：經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)：3540歲歲高危人群：起始年齡應(yīng)相應(yīng)提前高危人群：起始年齡應(yīng)相應(yīng)提前終止年齡終止年齡: 65歲以上危險(xiǎn)性極低歲以上危險(xiǎn)性極低HPV檢測對(duì)檢測對(duì)ASCUS分流管理的應(yīng)用分流管理的應(yīng)用為什么對(duì)為什么對(duì)ASCUS的婦女要進(jìn)行追蹤、管理？的婦女要進(jìn)行追蹤、管理？發(fā)生率發(fā)生率1.6-7.7%（USA）。）。約約

13、15-30%得高度病變來自得高度病變來自ASCUS。約有約有78% ASCUS病人陰道檢查結(jié)果正常。病人陰道檢查結(jié)果正常。ASCUS的婦女心理壓力并不低于結(jié)果為高度病變的婦女。的婦女心理壓力并不低于結(jié)果為高度病變的婦女。對(duì)對(duì)ASCUS病人的追蹤檢查費(fèi)用耗資巨大。病人的追蹤檢查費(fèi)用耗資巨大。HPV檢測作為治療后的追蹤手段術(shù)后術(shù)后6及及12月復(fù)查月復(fù)查HPV1、評(píng)價(jià)病變是否殘留、評(píng)價(jià)病變是否殘留2、預(yù)測病變是否復(fù)發(fā)、預(yù)測病變是否復(fù)發(fā)對(duì)治療后的病人為什么需要跟蹤？對(duì)治療后的病人為什么需要跟蹤？ 治療后的病人都存在著一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。治療后的病人都存在著一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 1997年年Soutter發(fā)表的

14、文章，對(duì)發(fā)表的文章，對(duì)45,000治療后的婦治療后的婦女追蹤、觀察，發(fā)現(xiàn)女追蹤、觀察，發(fā)現(xiàn)2116個(gè)在個(gè)在8年內(nèi)有復(fù)發(fā)病變年內(nèi)有復(fù)發(fā)病變 治療后的病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比正常人群中要高治療后的病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比正常人群中要高5倍倍。巴氏涂片巴氏涂片術(shù)后常仍為陽性，術(shù)后常仍為陽性，但只有但只有5%5%仍為仍為CINCIN 陰道鏡檢查陰道鏡檢查術(shù)后通常比較術(shù)后通常比較困難去判斷困難去判斷HPV- DNA HPV- DNA 檢測檢測HPV HPV 在治療后可能轉(zhuǎn)陰，只在治療后可能轉(zhuǎn)陰，只有持續(xù)存在才有復(fù)發(fā)的可能有持續(xù)存在才有復(fù)發(fā)的可能CIN的術(shù)后追蹤的術(shù)后追蹤第一次復(fù)查一般在術(shù)后第一次復(fù)查一般在術(shù)后4-6個(gè)月，可

15、進(jìn)行個(gè)月，可進(jìn)行HPV、細(xì)胞學(xué)、陰道鏡復(fù)查。細(xì)胞學(xué)、陰道鏡復(fù)查。隨后隨后9-12月復(fù)查進(jìn)行月復(fù)查進(jìn)行HPV、細(xì)胞學(xué)、陰道鏡復(fù)查。、細(xì)胞學(xué)、陰道鏡復(fù)查。如果兩次細(xì)胞學(xué)和如果兩次細(xì)胞學(xué)和HC2 HPV檢查均為陰性，則檢查均為陰性，則病人已完全治愈，可回到常規(guī)篩查中。病人已完全治愈，可回到常規(guī)篩查中。如果沒有如果沒有HPV檢測，則對(duì)高度病變或腺體病變的檢測，則對(duì)高度病變或腺體病變的婦女需每年復(fù)查，連續(xù)追蹤婦女需每年復(fù)查，連續(xù)追蹤10年。年。 小 結(jié)：宮頸癌仍占婦女惡性腫瘤的第二位，宮頸癌仍占婦女惡性腫瘤的第二位， 且近年來有年且近年來有年 輕化趨勢。輕化趨勢。 婦女生殖道婦女生殖道HPV感染很常見，

16、可引起多種疾病，最感染很常見，可引起多種疾病，最 嚴(yán)重的后果就是導(dǎo)致宮頸癌嚴(yán)重的后果就是導(dǎo)致宮頸癌HPV感染的現(xiàn)患率估計(jì)為感染的現(xiàn)患率估計(jì)為25-39%，生殖道，生殖道HPV感感 染的高峰年齡是染的高峰年齡是18-28歲歲 35歲后，歲后，5-10%為高危為高危HPV持續(xù)感染狀態(tài)持續(xù)感染狀態(tài)HPV檢測臨床應(yīng)用需明確的要點(diǎn)：檢測臨床應(yīng)用需明確的要點(diǎn)：告訴告訴HPV陽性的婦女，她只是感染了陽性的婦女，她只是感染了HPV，這不是疾病，這不是疾病，CIN才是疾病。通過才是疾病。通過治療治療CIN，可達(dá)到排除病毒的效果。，可達(dá)到排除病毒的效果。對(duì)于只有對(duì)于只有HPV陽性，沒有陽性，沒有CIN的婦女，的婦女，不需給予治療。不需給予治療。雖然性生活是雖然性生活是HPV傳播的主要途徑，但目傳播的主要途徑，但目前證實(shí)口腔粘膜、皮膚等部位均有前證實(shí)口腔粘膜、皮膚等部位均有HPV病病毒存在，所以不能排除其它途徑的傳播。毒存在，所以不能排除其它途徑的傳播。HPV檢測臨床應(yīng)用需明確的要點(diǎn)：檢測臨床應(yīng)用需明確的要點(diǎn)：HPV檢測臨床應(yīng)用需明確的要點(diǎn)：檢測臨床應(yīng)用需明確的要點(diǎn)：HPV感染是非常常見的，感染是非常常