藥物設(shè)計基本原理和方法PPT課件

1、1一、新藥開發(fā)的兩階段一、新藥開發(fā)的兩階段 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Lead Generation） 先導(dǎo)化合物優(yōu)化（Lead Optimization） 兩者相輔相成 NCElead discoverylead optimization第1頁/共46頁2先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物Lead compound 簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。 有獨特結(jié)構(gòu)的 具有一定活性的化合物 是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點第2頁/共46頁3先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物Lead compound A chemical structure or series of structures that

2、 show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen. The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.第3頁/共46頁4二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Approaches for lead discovery 改進和優(yōu)化

3、已有藥物改進和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計4第4頁/共46頁5 （1）用藥物的副作用開發(fā)新藥 （2）通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物 （3）以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)1、改進和優(yōu)化已有藥物、改進和優(yōu)化已有藥物First Strategy: Improvement of existing drugs第5頁/共46頁6（1） 用藥物的副作用開發(fā)新藥用藥物的副作用開發(fā)新藥 藥物對機體有多種藥理作用 用于治療的稱用于治療的稱治療作用治療作用 其他的作用通常稱為其他的作用通常稱為毒副作用毒副作用 藥物的毒副作用可能對另一種疾病有治療作用 可從

4、已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥 或?qū)⒍靖弊饔门c治療作用分開而獲得新藥或?qū)⒍靖弊饔门c治療作用分開而獲得新藥第6頁/共46頁7 如:異煙肼(Isoniazid)是抗結(jié)核藥物，臨床發(fā)現(xiàn)部分病人服用后出現(xiàn)與結(jié)核病人體征不相符的情緒高漲，這引起了醫(yī)學(xué)界的注意。 經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導(dǎo)化合物，發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，異丙煙肼是其中一例。NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2異煙肼 Isoniazid異丙煙肼 Iproniazid（1） 用藥物的副作用開發(fā)新藥用藥物的副作用開發(fā)新藥第7頁/共46頁8異丙嗪的鎮(zhèn)

5、靜作用異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用 NSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴張）噻丙胺（支氣管擴張） 異丙嗪(Promethazine)是抗過敏藥，研究其構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的丙基替代時，抗過敏作用下降，而精神抑制副作用增強，由此啟發(fā)找到了新的先導(dǎo)化合物氯丙嗪(Chlorpromazine) 第8頁/共46頁9（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)物）藥物代謝研究得到先導(dǎo)

6、物 藥物研究的先導(dǎo)物 選擇其活化形式選擇其活化形式 避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu) 采用這類先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大 甚至直接得到比原來藥物更好的藥甚至直接得到比原來藥物更好的藥物物第9頁/共46頁10百浪多息（Prontosil磺胺類抗菌藥百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺類藥物（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)物）藥物代謝研究得到先導(dǎo)物第10頁/共46頁11（3）以突破性藥物作先導(dǎo)）以突破性藥物作先導(dǎo) 近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物 不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市

7、場上取得了較大的成功，不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場上取得了較大的成功， 原型藥物（Prototype Drug） 隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.第11頁/共46頁12“Me-too”藥物藥物 特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物 其藥效和同類的突破性的藥物相當其藥效和同類的突破性的藥物相當 以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進行研究 避開避開“專利專利”

8、藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究 比全新結(jié)構(gòu)藥物的創(chuàng)制研究難度低、風險小、成功率高 是新藥研究的一條重要途徑, 是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌的捷徑。第12頁/共46頁13Me-too drug法莫替丁 Famotidine1986雷尼替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide腎損傷和粒細胞缺乏癥HNNSHNSNHCH3H3CH2受體拮抗劑類抗?jié)兯幨荏w拮抗劑類抗?jié)兯幍?3頁/共46頁14二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)二、先導(dǎo)化

9、合物的發(fā)現(xiàn)Approaches for lead discovery 改進和優(yōu)化已有藥物改進和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計4第14頁/共46頁152、篩選、篩選 廣泛篩選 Extensive screening 隨機篩選 Random Screening 中間體篩選The screening of synthesis intermediates 高通量篩選High-throughput screening 虛擬篩選 Virtual screeningSecond Strategy: Systematic Screening

10、第15頁/共46頁16Virtual screening 用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱in silico篩選 ， 成為in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標準的化合物。 這些濾片包括類藥性(drug like)，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學(xué)實現(xiàn)的。 虛虛擬擬庫庫專專利利指指導(dǎo)導(dǎo)設(shè)設(shè)計計庫庫類類藥藥原原則則藥藥代代性性質(zhì)質(zhì)潛潛在在毒毒性性受受體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)第16頁/共46頁17類藥性類藥性 Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(

11、Rule of Five)，概括了類藥的最低標準:分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))ClogP值不超過5。第17頁/共46頁18ADMET ADMET (藥物的吸收, 分配, 代謝, 排泄和毒性)藥物動力學(xué)方法是當代藥物設(shè)計和藥物篩選中十分重要的方法。 A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代謝 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity 第18頁/共46頁19二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Approaches for lead discovery

12、 改進和優(yōu)化已有藥物改進和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計4第19頁/共46頁203、利用自然界生物資源、利用自然界生物資源天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛 植物植物 動物動物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 礦物礦物Third Strategy: Exploitation of biological information第20頁/共46頁21 目前臨床應(yīng)用的不少藥物是直接從植物中提取到的。 可直接作為藥物使用，同時又是良好的先導(dǎo)化合物，可發(fā)展多種合成和半合成類的藥物。 天然生物活性物質(zhì)的特點 新穎的結(jié)構(gòu)類

13、型（分子多樣性）新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性） 獨特的藥理活性獨特的藥理活性 資源有限及地域性差異資源有限及地域性差異 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強度不同大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物第21頁/共46頁22南美洲古柯南美洲古柯普魯卡因（普魯卡因（Procaine天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物NH3COOCH3HOOHNH3CCH3H3COO- -E Eu uc ca ai in ne e - -優(yōu)優(yōu)卡卡因因NH2ONO第22頁/共46頁23結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的多西紫

14、杉醇多西紫杉醇（TaxotereTaxotere天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物從紅豆杉樹皮中從紅豆杉樹皮中分離出的抗癌藥分離出的抗癌藥紫杉醇紫杉醇第23頁/共46頁24NSOCH3CH3COOHHHHNO天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物19291929年，英國醫(yī)生年，英國醫(yī)生FlemingFleming發(fā)現(xiàn)青霉發(fā)現(xiàn)青霉素，從此揭開了青素，從此揭開了青霉素研究的序幕。霉素研究的序幕。 第24頁/共46頁25天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物?？舅厥菑暮Ｑ笊镏蟹蛛x出的一種劇毒物質(zhì)，?？舅厥菑暮Ｑ笊镏蟹蛛x出的一種劇毒物質(zhì)，有有望成為

15、新型心血管藥物和抗癌化療藥物望成為新型心血管藥物和抗癌化療藥物。第25頁/共46頁26二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Approaches for lead discovery 改進和優(yōu)化已有藥物改進和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計4第26頁/共46頁274、合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計 Fourth Strategy: Planned research and rational approaches 以藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機制為基礎(chǔ)進行藥物設(shè)計。 基于機理的藥物設(shè)計 Mechanism-based dr

16、ug design 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計 Structure-based drug design第27頁/共46頁28 H1受體拮抗劑類的抗過敏藥 H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬铮?如西咪替?。ㄈ缥鬟涮娑。–imetidineCimetidine），用于潰瘍病的），用于潰瘍病的治療。治療。西咪替丁（西咪替?。–imetidineMechanism-based drug design組胺組胺西咪替丁西咪替丁第28頁/共46頁29Structure-based drug design血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEIHOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNH

17、isNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與吡咯環(huán)與S2結(jié)合結(jié)合2-甲基丙?；c甲基丙?；cS1結(jié)合。結(jié)合。巰基與巰基與Zn2+結(jié)結(jié)合合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵第29頁/共46頁30 傳統(tǒng)藥物化學(xué)的主要方法:1、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造2、生物電子等排3、前藥4、軟藥5、硬藥6、孿藥三、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化三、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Lead Optimization第30頁/共46頁311 1、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造Alterations of Compound with Alkyl or

18、 Ring 同系物 引入烯鍵 環(huán)結(jié)構(gòu)的改變 官能團的改變第31頁/共46頁322 2、生物電子等排、生物電子等排 Bioisosteris 電子等排體 元素周期表中同族元素最外層元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似性質(zhì)亦相似 擴大到外層電子數(shù)相等的原子、擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子離子或分子 “生物電子等排體” 具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團同價鍵的基團 有時這也被稱作非經(jīng)典的電子有時這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體等排體 第32頁/共46頁33NCP

19、As，SON藥物設(shè)計中常用的生物電子等排體藥物設(shè)計中常用的生物電子等排體生物電子等排體的分類生物電子等排體的分類可相互替代的等排體可相互替代的等排體一價原子和基團類電子等排體一價原子和基團類電子等排體F，H -NH2 , -OH-F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN-i-Pr -t-Bu二價原子和基團類電子等排體二價原子和基團類電子等排體-CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2- -CO，-CS，-CNH，-CC-三價原子和基團類電子等排體三價原子和基團類電子等排體-CH=, -N= , -P=， -As=四價原子類電子

20、等排體四價原子類電子等排體環(huán)內(nèi)等排體環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N=等價體環(huán)類等價體環(huán)類其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR第33頁/共46頁34生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點： 第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相似的藥理活性。通過藥物設(shè)計可以得到新的化學(xué)實體或類似物。法莫替丁 Famotidine1986雷尼替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCN

21、NHCH3H3C甲硫咪特Metiamide腎損傷和粒細胞缺乏癥HNNSHNSNHCH3H3Cme-too drug第34頁/共46頁35 第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低。 第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點：生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點：第35頁/共46頁363 3、前藥、前藥（Prodrug） 藥物分子進入人體要面臨的其中一關(guān)就是肝臟，因為要在這里被代謝轉(zhuǎn)化。或者說“解毒”，被“解毒”的藥物分子多半

22、就沒有了藥理活性，這個效應(yīng)也被稱為“首過效應(yīng)”。 藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是能沖過肝臟的防線，多半也都損兵折將。 怎么辦？“潛伏”起來！第36頁/共46頁37前藥的概念前藥的概念 前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。 載體連接前藥（carrier-linked prodrug） 生物前體（bioprecursor） 制備前藥的一般方法 醇類：酯、縮醛或縮酮 羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐 胺類：酰胺、亞胺、偶氮 脒類：氨基甲酸酯 羰基類：縮醛第37頁/共46頁38生物前體（生物前體（bioprecursor）S

23、H3COHCH3COOHFin vivoSH3CHCH3COOHF非甾抗炎藥舒林酸（非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化）的還原性生物活化第38頁/共46頁39載體連接前藥載體連接前藥NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨芐西林Ampicillin第39頁/共46頁40載體連接前藥載體連接前藥將藥物分子和一個叫將藥物分子和一個叫“二氫吡啶二氫吡啶”的載體連在的載體連在一塊，經(jīng)過偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入一塊，經(jīng)過偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入血腦屏障進入大腦血腦屏障進入大腦 第40頁/共46頁41利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性