第18章抗精神病藥(藥學制劑本科專業(yè))

1、 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 抗精神病藥 第三節(jié) 抗躁狂抑郁癥藥 抗精神病藥抗精神病藥抗躁狂藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗焦慮藥 吩噻嗪類吩噻嗪類 氯丙嗪氯丙嗪 * * 硫雜蒽類硫雜蒽類 泰爾登泰爾登丁酰苯類丁酰苯類 氟哌啶醇氟哌啶醇其它藥其它藥 五氟利多五氟利多碳酸鋰碳酸鋰 米帕明米帕明 氟西汀氟西汀 苯二氮卓類苯二氮卓類 丁螺環(huán)酮丁螺環(huán)酮第二節(jié) 抗精神病藥精神分裂癥精神分裂癥 是以思維、情感、行為之間不協(xié)調，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病。分為兩型：型型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）膽堿能神

2、經(jīng)膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)多巴胺能神經(jīng)多巴胺能神經(jīng)多巴胺能神經(jīng)精神病正常狀態(tài)帕金森病精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進所致 左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分 裂癥 未治療的型患者，腦內DA受體數(shù)目顯著增加 目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑1.1.阻斷中腦阻斷中腦- -邊緣系統(tǒng)和中腦邊緣系統(tǒng)和中腦- -皮層系統(tǒng)多巴胺受體皮層系統(tǒng)多巴胺受體 2.2.阻斷阻斷5-5-羥色胺受體羥色胺受體硫雜蒽類泰爾登丁酰苯類氟哌啶醇其他藥物五氟利多吩噻嗪類二甲胺類 哌嗪類 奮乃靜哌啶類 硫利達嗪 氯丙嗪是這類藥物的典型代表，也是目前應用最氯丙嗪是這類藥物的典型代表，也是目前應用最廣的抗精神病藥物，

3、應用始于廣的抗精神病藥物，應用始于19521952年，帶來了精神分年，帶來了精神分裂癥臨床治療學的重大突破，帶動了抗精神病藥物的裂癥臨床治療學的重大突破，帶動了抗精神病藥物的研究和發(fā)展，并取得了較大成就。研究和發(fā)展，并取得了較大成就。 主要阻斷腦內多巴胺受體是其抗精神病作用機理，主要阻斷腦內多巴胺受體是其抗精神病作用機理，也是長期應用產(chǎn)生不良反應的基礎。也是長期應用產(chǎn)生不良反應的基礎。 已證實腦內存在已證實腦內存在5 5種種DA DA 亞型受體（亞型受體（D1D1、D2D2、D3D3、D4D4、D5D5） D1D1樣受體（樣受體（D1like receptorsD1like receptors

4、）D1D1、D5D5亞亞型型 D2D2樣受體（樣受體（D2like receptorsD2like receptors）D2D2、D3D3、D4D4亞型亞型 尸檢結果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內尸檢結果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內D4 D4 亞型受體亞型受體上調高達上調高達600%600%，表明，表明D2D2樣受體與精神分裂癥的樣受體與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關發(fā)生和發(fā)展密切相關DA受體（D2D1）：抗精神病M-受體：抗膽堿作用（口干、便秘、排尿困難等）-受體：致體位性低血壓、反射性心動過速等對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，稱為神經(jīng)安定對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，稱為神經(jīng)安定作用作用精神分裂患者服

5、用后能迅速控制興奮精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應用使之恢復理智，躁動癥狀，連續(xù)應用使之恢復理智，情緒安定、生活自理情緒安定、生活自理機理：主要通過阻斷中腦機理：主要通過阻斷中腦- -邊緣系統(tǒng)和中腦邊緣系統(tǒng)和中腦- -皮層系統(tǒng)的皮層系統(tǒng)的D2D2樣受體而發(fā)揮抗精神病作用樣受體而發(fā)揮抗精神病作用由于同時阻斷黑質紋狀體中的由于同時阻斷黑質紋狀體中的DADA受體，受體，常不同程度引起錐體外系的副作用常不同程度引起錐體外系的副作用但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞，使體溫調節(jié)失靈，機體隨環(huán)境溫度變化而升降降溫特點：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低

6、正常人體溫阻斷阻斷 - -受體：受體：使血壓下降（可致體位性低血壓）使血壓下降（可致體位性低血壓） 易產(chǎn)生耐受性易產(chǎn)生耐受性阻斷阻斷M-M-受體：受體：作用較弱（口干、便秘、排尿困難作用較弱（口干、便秘、排尿困難等副作用）等副作用）FSH、LH延遲排卵促性腺激素催乳素乳房腫大、泌乳催乳素抑制因子生長激素糖皮質激素氯丙嗪阻斷結節(jié)漏斗系統(tǒng)的D2亞型受體，巨人癥治療口服吸收不規(guī)則，受多因素影響90與血漿蛋白結合，高親脂性易透過血腦屏障，腦內藥物濃度高肝臟代謝，主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物血藥濃度個體差異明顯堅持劑量個體化 治療精神分裂癥治療精神分裂癥 嘔吐和頑固性呃逆嘔吐和

7、頑固性呃逆 低溫麻醉與人工冬眠低溫麻醉與人工冬眠 治療精神分裂癥治療精神分裂癥對急性患者效果顯著，對慢性療效差對急性患者效果顯著，對慢性療效差對精神分裂癥主要用于對精神分裂癥主要用于型，對型，對 型療效型療效差甚至加重病情差甚至加重病情不能根治，需長期用藥甚至終生治療不能根治，需長期用藥甚至終生治療 嘔吐和頑固性呃逆 多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等） 疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）有效無效，抗組胺藥治療 低溫麻醉與人工冬眠低溫麻醉與人工冬眠提高機體對缺氧的耐受力提高機體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應減輕機體對傷害性刺激的反應體溫體溫基礎代謝基礎代謝組織耗氧量組織耗氧量人工冬眠人工冬眠 常

8、見不良反應常見不良反應 錐體外系反應錐體外系反應 過敏反應過敏反應 中毒反應中毒反應 精神異常精神異常 驚厥與癲癇驚厥與癲癇 心血管和內分泌系統(tǒng)反應心血管和內分泌系統(tǒng)反應 常見不良反應 中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、乏力等； M受體阻斷癥狀：視力模糊、口干、無汗、 便秘、眼壓升高等； 受體阻斷癥狀：鼻塞、血壓下降、直立 性低血壓及反射性心動過速等； 局部刺激性。病因病因：阻斷：阻斷DADA受體導致膽堿能受體導致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進神經(jīng)功能相對亢進 錐體外系反應錐體外系反應震顫、運動障礙、靜坐不能、流涎 遲發(fā)性運動障礙遲發(fā)性運動障礙( (遲發(fā)性多動癥遲發(fā)性多動癥) )病因病因： DADA受體數(shù)目、

9、敏感性受體數(shù)目、敏感性 突觸前膜突觸前膜DADA釋放釋放 不自主的刻板運動 常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、粒細胞減少，溶血性貧血及再障等，應立即停藥，對癥處理 過敏反應過敏反應 急性中毒反應急性中毒反應洗胃、對癥處理洗胃、對癥處理昏睡、血壓下降至休克，心肌損害。昏迷至死。昏睡、血壓下降至休克，心肌損害。昏迷至死。 奮乃靜奮乃靜(perpheenazine)(perpheenazine)：作用緩和，具有鎮(zhèn)靜作：作用緩和，具有鎮(zhèn)靜作用，心血管、肝臟及造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕用，心血管、肝臟及造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕 三氟拉嗪三氟拉嗪(trifluoperazine)(tri

10、fluoperazine)、氟奮乃靜、氟奮乃靜（fluphenazine)fluphenazine)：二者鎮(zhèn)靜作用弱，具有明顯抗：二者鎮(zhèn)靜作用弱，具有明顯抗幻覺妄想作用，適用于偏執(zhí)型和慢性精分癥幻覺妄想作用，適用于偏執(zhí)型和慢性精分癥 硫利達嗪（硫利達嗪（thioridazine,thioridazine,甲硫達嗪）甲硫達嗪）：鎮(zhèn)靜作用：鎮(zhèn)靜作用明顯，錐體外系副作用小，老年人易耐受，作用明顯，錐體外系副作用小，老年人易耐受，作用緩和等優(yōu)點緩和等優(yōu)點藥藥 物物抗精神病抗精神病劑劑 量量（mg/日）日）作作 用用鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)靜作用錐體外系錐體外系反反 應應降壓作用降壓作用氯丙嗪氯丙嗪300800+（肌

11、注）（肌注）+(口服口服)氟奮乃靜氟奮乃靜2.520+三氟拉嗪三氟拉嗪620+奮乃靜奮乃靜832+硫利達嗪硫利達嗪200300+強強 +次次 +弱弱 泰爾登泰爾登（tardantardan）：結構與三環(huán)類抗抑郁藥類似，）：結構與三環(huán)類抗抑郁藥類似，有較弱的抗抑郁作用。有較弱的抗抑郁作用。 適用于帶有強迫狀態(tài)或焦慮、抑郁情緒的精神分適用于帶有強迫狀態(tài)或焦慮、抑郁情緒的精神分裂癥患者、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥。裂癥患者、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥。 抗腎上腺素與抗膽堿作用弱，不良反應較輕，錐抗腎上腺素與抗膽堿作用弱，不良反應較輕，錐體外系癥狀較少。體外系癥狀較少。 氟哌噻噸氟哌噻噸（

12、flupenthixolflupenthixol）：抗精神病作用與）：抗精神病作用與氯丙嗪相似，但具有特殊的激動作用，禁用于氯丙嗪相似，但具有特殊的激動作用，禁用于躁狂癥患者，也可用于治療抑郁癥或伴焦慮的躁狂癥患者，也可用于治療抑郁癥或伴焦慮的抑郁癥。抑郁癥。 鎮(zhèn)靜作用弱，但錐體外系反應常見。鎮(zhèn)靜作用弱，但錐體外系反應常見。 氟哌啶醇氟哌啶醇（haloperidolhaloperidol）：可顯著控制各種）：可顯著控制各種精神運動興奮的作用，同時對慢性癥狀有較好精神運動興奮的作用，同時對慢性癥狀有較好療效。療效。 錐體外系副作用發(fā)生率高、程度嚴重。錐體外系副作用發(fā)生率高、程度嚴重。 氟哌利多氟

13、哌利多（droperidoldroperidol）：作用時間短，主要）：作用時間短，主要用于增強鎮(zhèn)痛藥的作用。用于增強鎮(zhèn)痛藥的作用。 與芬太尼配合使用，使患者處于一種特殊的麻與芬太尼配合使用，使患者處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、對環(huán)境淡漠，醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、對環(huán)境淡漠，稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術。稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術。 應用：小的手術。應用：小的手術。 匹莫齊特匹莫齊特（pimozidepimozide）：用于治療精神分裂）：用于治療精神分裂癥、躁狂癥和穢語綜合征。癥、躁狂癥和穢語綜合征。 鎮(zhèn)靜、降壓、抗膽堿等副作用較弱，錐體外鎮(zhèn)靜、降壓、抗膽堿等副作用較弱，錐體外系反應強。系反

14、應強。 五氟利多五氟利多（penfluridolpenfluridol）：口服長效抗精）：口服長效抗精神分裂癥藥物。一次用藥療效可維持一周。神分裂癥藥物。一次用藥療效可維持一周。 舒必利舒必利（sulpiridesulpiride）：有）：有“藥物電休克藥物電休克”之稱。之稱。苯二氮卓類廣譜抗精神病藥（SDA）特異性阻斷中腦皮質，中腦邊緣系統(tǒng)的5-HT、D4亞型受體。幾無錐體外系反應不良反應不良反應：粒細胞缺乏 檢測血象（clozapine） 利培酮利培酮（risperidonerisperidone）：對）：對5-HT5-HT受體和受體和D2D2亞亞型受體均有阻斷作用。型受體均有阻斷作用。

15、適于治療首發(fā)急性病人和慢性病人。適于治療首發(fā)急性病人和慢性病人。 對精神分裂癥病人的認知功能障礙和繼發(fā)性抑對精神分裂癥病人的認知功能障礙和繼發(fā)性抑郁亦具治療作用。郁亦具治療作用。 錐體外系反應輕，抗膽堿及鎮(zhèn)靜作用弱。錐體外系反應輕，抗膽堿及鎮(zhèn)靜作用弱。第二節(jié) 抗躁狂抑郁癥藥 抗抑郁藥抗抑郁藥 抗躁狂藥抗躁狂藥單相型單相型 （即躁狂或抑郁兩者之一反復發(fā)作） 雙相型雙相型 （躁狂和抑郁交替發(fā)作） 抑郁癥、心境障礙與雙相情感障礙的關系抑郁癥、心境障礙與雙相情感障礙的關系心境障礙心境障礙抑郁抑郁躁狂躁狂雙相情感雙相情感 障礙障礙可能病因：與腦內單胺類功能失調有關可能病因：與腦內單胺類功能失調有關5-H

16、T缺乏NA功能亢進躁狂NA功能不足抑郁 凡能提高中樞凡能提高中樞5-HT5-HT功能，降低功能，降低NANA功能功能抗躁狂癥抗躁狂癥 凡能提高中樞凡能提高中樞5-HT5-HT功能，提高功能，提高NANA功能功能抗抑郁癥抗抑郁癥 不是簡單的抗躁狂，有調整情緒穩(wěn)定作用，防止雙相情感障礙的復發(fā) 治療躁狂發(fā)作時，不會導致情感的逆轉，即轉向抑郁，至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預防復發(fā)的首選藥物HistoryHistory1949年，Cade發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應用于躁狂病人1960s年代，有了血鋰濃度的測定后，其價值重新得到肯定至今仍是和預防復發(fā)的首選藥物1817年發(fā)現(xiàn)。原先用于治療痛風藥理作用鋰離子

17、發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著可能機制： 治療濃度抑制去極化和 Ca2+依賴的NE和DA從 神經(jīng)末梢釋放，而不影響或促進5-HT的釋放；2. 攝取突觸間隙中兒茶酚胺，并增加其滅活； 3. 抑制腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C所介導的反應；4. 影響Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影響葡萄糖的代謝。體內過程體內過程口服吸收快而完全腦、甲狀腺、骨組織濃度高。無代謝變化腎臟排泄，在近曲小管與鈉競爭重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出吸收吸收分布分布代謝代謝排泄排泄臨床應用 治療躁狂癥 精神分裂癥的躁狂興奮 抗甲狀腺作用：甲低（體重增加）、甲狀腺腫 鋰鹽中毒 胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等與鋰鹽刺 激粘膜有關 抗ADH

18、作用：口渴多尿鋰鹽中毒搶救措施立即停藥，洗胃導瀉補生理鹽水，促鋰鹽排出必要時血透癲癇發(fā)作、昏迷、意識障礙，甚至死亡每日進行血鋰濃度監(jiān)測，并調整劑量用藥期間保持鈉的攝入量，避免使用排鈉利尿劑v安全范圍：0.8-1.2mmol/L（治療濃度）v 1.5mmol/L 出現(xiàn)中毒v 2.0mmol/L 嚴重中毒1950s年代末始應用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥1960s80年代末，主要應用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥1990s年代選擇性5-HT5-HT再攝取抑制藥（再攝取抑制藥（SSRIsSSRIs）History非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類

19、NANA再攝取抑制藥再攝取抑制藥5-HT5-HT再攝取抑制藥再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明 ）多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西?。╝mitriptyline，百憂解）CH2CH2CH2NR2NCH3R1米帕明米帕明 R1=CH3 R2=H地昔帕明地昔帕明 R1=H R2=HCHCH2CH2NCH2CH3阿米替林阿米替林 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗抑郁作用 植物神經(jīng)系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)阻斷M受體：視力模糊、口干、便秘低血壓、奎尼丁樣作用、心律失常（抑制心肌NA再攝?。?對正常人：安靜、嗜睡、血壓稍降等；對正常人：

20、安靜、嗜睡、血壓稍降等； 對抑郁癥患者：連續(xù)服藥后，精神振奮。對抑郁癥患者：連續(xù)服藥后，精神振奮。 機制：阻斷機制：阻斷NENE、5-HT5-HT在神經(jīng)末梢的再攝取，使在神經(jīng)末梢的再攝取，使 突觸間隙的遞質濃度增高，促進突觸傳遞功能。突觸間隙的遞質濃度增高，促進突觸傳遞功能。吸收分布代謝排泄 治療各種原因引起的抑郁癥 內源性、更年期抑郁癥效果較好 遺尿癥 焦慮和恐怖癥 可能與5-HT受體有關M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、 排尿困難、認知功能受損受體阻斷：體位性低血壓、頭昏、嗜睡受體阻斷：對抗可樂定的降壓作用受體阻斷：鎮(zhèn)靜、體重增加 常見阿托品樣作用：口干擴瞳視力模糊、便秘； 乏力、肌肉震顫

21、 體位性低血壓 心臟損害:心悸、心律失常、血壓下降、T波低平 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：從抑制轉為躁狂狀態(tài) 其他：皮疹、粒細胞缺乏、黃疸等禁用：前列腺肥大、青光眼患者（易致尿潴留、眼壓升高）增強增強的作用的作用對抗對抗的降壓作用的降壓作用與與或或合用時，會加強抗膽堿效應合用時，會加強抗膽堿效應與與合用，合用，NANA增高致血壓升高等不增高致血壓升高等不良反應良反應地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）強效選擇性強效選擇性NANA攝取抑制藥攝取抑制藥輕中度抑郁癥，腦內輕中度抑郁癥，腦內NANA缺乏為主的抑郁癥缺乏為主的抑郁癥氟西?。ǚ魍。╝mitriptyline，百憂解）百憂解）全球處方量最大的

22、抗抑郁藥全球處方量最大的抗抑郁藥不良反應少而輕，較安全，抗抑郁效果與TCAs相仿或略優(yōu)禁與MAOI合用，引起5-HT綜合征。 焦慮是多種精神病的常見癥狀，焦慮癥則是焦慮是多種精神病的常見癥狀，焦慮癥則是一種急性發(fā)作的神經(jīng)癥，并伴有自主神經(jīng)紊一種急性發(fā)作的神經(jīng)癥，并伴有自主神經(jīng)紊亂。常見的藥物有亂。常見的藥物有苯二氮卓類和三環(huán)類抗抑郁藥等。等。 丁螺環(huán)酮丁螺環(huán)酮（buspironebuspirone） 選擇性選擇性5 5HTHT1A1A受體的部分激動藥，但不直接影受體的部分激動藥，但不直接影響響GABAGABAA A受體，不良反應少。受體，不良反應少。 抗精神失常藥物的分類及其代表藥物。 氯丙嗪

23、的藥理作用和不良反應。 丙咪嗪的藥理作用是什么？第一節(jié) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結構與功能u 神經(jīng)元是神經(jīng)元是CNS的基本結構和功的基本結構和功能單位。能單位。u 神經(jīng)元最主要的功能是傳遞信神經(jīng)元最主要的功能是傳遞信息，包括生物電和化學信息。息，包括生物電和化學信息。u 典型的神經(jīng)元由典型的神經(jīng)元由樹突樹突、胞體胞體和和軸索軸索三個部分組成。三個部分組成。一、神經(jīng)元一、神經(jīng)元u神經(jīng)膠質細胞按形態(tài)可分為星狀神經(jīng)膠質細胞按形態(tài)可分為星狀膠質細胞、少突膠質細胞和小膠膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞。質細胞。 u膠質細胞的功能膠質細胞的功能主要功能是支持作用、絕緣作主要功能是支持作用、絕緣作用和維持神經(jīng)組織內環(huán)境穩(wěn)定用和維持神經(jīng)組織內環(huán)境穩(wěn)定還具有引導神經(jīng)元走向、參與還具有引導神經(jīng)元走向、參與