血小板減少癥的治療

1、會(huì)計(jì)學(xué)1血小板減少癥的治療血小板減少癥的治療黃骨髓骨髓里的血管白細(xì)胞血小板血小板骨髓解剖骨髓解剖松質(zhì)骨(包含紅骨髓)密質(zhì)骨紅細(xì)胞血液干細(xì)胞血小板的來(lái)源經(jīng)典學(xué)說(shuō)Chronic Myeloproliferative Neoplasms Treatment (PDQ)肺部脈管系統(tǒng)肺部脈管系統(tǒng): :生成血小板生成血小板a骨髓和脾竇狀小管骨髓和脾竇狀小管肺部脈管系統(tǒng)肺部脈管系統(tǒng)血小板的來(lái)源學(xué)說(shuō)肺間質(zhì)：具備遷移和重建能力的巨核細(xì)胞和祖細(xì)胞儲(chǔ)備庫(kù)肺間質(zhì)：具備遷移和重建能力的巨核細(xì)胞和祖細(xì)胞儲(chǔ)備庫(kù)肺間質(zhì)肺間質(zhì)血小板減少癥血小板減少癥 感染感染/ /炎癥炎癥? ?造血造血干細(xì)胞干細(xì)胞巨核巨核祖細(xì)胞祖細(xì)胞未成熟未

2、成熟巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞成熟成熟巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞血小板血小板造血造血干細(xì)胞干細(xì)胞巨核巨核祖細(xì)胞祖細(xì)胞成熟成熟巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞bLefranais et al. Nature, 2017, 544(7648):105.血小板的來(lái)源學(xué)說(shuō)使用使用TPO 5TPO 5天后，肺部巨核細(xì)胞數(shù)量上升天后，肺部巨核細(xì)胞數(shù)量上升肺毛細(xì)血管存在巨大巨核細(xì)胞肺毛細(xì)血管存在巨大巨核細(xì)胞正在釋放前體血小板正在釋放前體血小板穿梭中的巨核細(xì)胞穿梭中的巨核細(xì)胞在肺血管穿梭的巨核細(xì)胞在生產(chǎn)血小板在肺血管穿梭的巨核細(xì)胞在生產(chǎn)血小板Lefranais et al. Nature, 2017, 544(7648):105.血小板減少癥血

3、小板減少癥血小板減少癥(PLT100109/L)是外周血中血小板減少而導(dǎo)致皮膚粘膜和/或內(nèi)臟出血的疾病，是臨床常見的以凝血功能障礙、出血為特點(diǎn)的一組疾病。包括骨髓障礙性疾病、免疫性血小板破壞增加、DIC、血栓性血小板減少性紫癜、敗血癥、脾亢等。“AnabnormallylownumberofPLATELETSintheblood.Thelowerlimitofnormalityisabout150,000percubicmillimeter.”“reducedlevelofplateletsincirculatingblood,i.e.150 x109/L.”國(guó)內(nèi)外定義對(duì)LLN值存有差異Eur

4、 Rev Med Pharmacol Sci.2012,16: 743-746.Collins Dictionary of MedicineIllustrated Dictionary of Podiatry and Foot Science*PLT：血小板計(jì)數(shù)*LLN：正常值下限實(shí)體腫瘤血小板減少癥的發(fā)生率真實(shí)世界研究合作方：零氪科技(北京)有限公司，unpublished dataASCO 2017 Report血小板減少癥發(fā)生率血小板減少癥發(fā)生率*數(shù)據(jù)來(lái)自數(shù)據(jù)來(lái)自2017ASCO156篇篇最新實(shí)體瘤研究報(bào)告最新實(shí)體瘤研究報(bào)告12.80%發(fā)生發(fā)生比例比例血小板減少癥發(fā)生率血小板減少癥發(fā)生率

5、*中國(guó)數(shù)據(jù)中國(guó)數(shù)據(jù)2016.1.1-2017.6.30化療病歷化療病歷202278份，患者份，患者105127人人19.60%中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7. ITP(immune thrombocytopenia)ITP(immune thrombocytopenia)為一種獲得性自為一種獲得性自身免疫性出血性疾病身免疫性出血性疾病ITP約占出血性疾病總數(shù)的1/3秦平,侯明. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)繼續(xù)教育教材.UKFranceJapanITP ITP 流行病學(xué)資料（國(guó)外）流行病學(xué)資料（國(guó)外） 特點(diǎn)特點(diǎn)：成年人隨年齡增大發(fā)病率增高成年人

6、隨年齡增大發(fā)病率增高，青中年女性多，青中年女性多，60-7060-70歲以上男性多歲以上男性多USA妊娠相關(guān)性妊娠相關(guān)性血小板減少發(fā)病率孕婦1%-4%為ITP7%合并血小板減少30%需治療MicheleP.Blood,2017,129(21):2829-2835.Williams Hematology （Ninth Edition ）Williams Hematology （Ninth Edition ）血小板生成減少血小板生成減少2血小板破壞增多血小板破壞增多1體液免疫體液免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫脾臟脾臟肝臟肝臟CD8+機(jī)體免疫失衡機(jī)體免疫失衡巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞成熟障礙成熟障礙J Immunol.

7、 2015 Jun 15;194(12):5579-5587.Br J Haematol. 2014 Apr;165(2):248-58.對(duì)ITP的機(jī)制認(rèn)識(shí)從自身抗體導(dǎo)致血小板破壞增多，逐漸發(fā)展到更復(fù)雜的機(jī)制，包括血小板生成減少、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能異常31.Cooper N, et al. Br J Haematol 2006; 133: 36474; 2.Gernsheimer T. Eur J Haematol Suppl 2008; 80: 38; 3. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 16886；凋亡凋亡肝臟肝臟Chemotherap

8、y-Induced Thrombocytopenia 定義：抗腫瘤藥物(或放射治療)對(duì)骨髓、尤其對(duì)巨核細(xì)胞的抑制作用，導(dǎo)致外周血血小板數(shù)量100109/L。 一般化療后第6-14天內(nèi)會(huì)發(fā)生CIT。 化療后CIT發(fā)生率在20%-60%，9%-15%的實(shí)體瘤患者發(fā)生CIT并出血。 CIT會(huì)導(dǎo)致化療劑量降低或延遲。會(huì)導(dǎo)致化療劑量降低或延遲。Kaushansky K. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10:431-455.Kuter DJ. Blood. 2002;100:3457-3469.Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;

9、19:1137-1146.CIT化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制DJ Kuter Oncology 2015;29:282-294.化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/成人方案方案瘤種瘤種血小板減少發(fā)生率血小板減少發(fā)生率血小板血小板輸注率輸注率3度度4度度替伊莫單抗非霍奇金淋巴瘤(NHL)87%13%30%硼替佐米骨髓瘤28%3%卡鉑各種癌癥類型23%順鉑原發(fā)灶不明4%0%吉西他濱胰腺癌12%1%替莫唑胺膠質(zhì)母細(xì)胞瘤11%吉西他濱/順鉑原發(fā)灶不明37%15%吉西他濱/順鉑非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)21.2%吉西他濱/順鉑NSCLC4.5%4.5%吉西他濱/奧沙利鉑

10、胰腺癌10%1%吉西他濱/卡鉑NSCLC32%24%9%培美曲塞/順鉑NSCLC4.1%1.8%培美曲塞/卡鉑NSCLC13%11%3%R-CHOP14NHL9%ICENHL35%23%MAID肉瘤52%MAID肉瘤34%MAID-intensive肉瘤79%氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺乳腺癌Notreported10%FOLFOXColon3.4%DJ Kuter Oncology 2015;29:282-294.化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/兒童G.Tamamyan et al. Critical Reviews in Oncology/Hemato

11、logy 99(2016)299-307.化療藥物化療藥物疾病疾病血小板減少癥血小板減少癥左旋門冬酰胺博來(lái)霉素卡鉑淋巴瘤/ALL胚組織瘤/淋巴瘤/睪丸腫瘤腦瘤/胚組織瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤10%，治療后1-7天下降，12-21天最低點(diǎn)，21-25天恢復(fù)柔紅霉素地塞米松多柔比星ALL/AML腦瘤/白血病/淋巴瘤ALL/AML/肉瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/霍奇金淋巴瘤10%，10-14天出現(xiàn)最低點(diǎn)，21天恢復(fù)-可能出現(xiàn)重度骨髓抑制，血小板減少癥發(fā)生率低于白血病依托泊苷ALL/AML/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/睪丸腫瘤/淋巴瘤/腦瘤22-41%(3度4度占1-20%)，9-16天最低點(diǎn)，20天恢復(fù)氫化可的松異環(huán)磷酰胺ALL胚

12、組織瘤/肉瘤/淋巴瘤-劑量依賴，6000mg/m2/每周期(20%)；10000-12000mg/m2/每周期(嚴(yán)重占8%)巰(基)嘌呤甲氨蝶呤ALL/CMLALL/NHL/骨肉瘤/組織細(xì)胞增多病10%，7-10開始下降，14-16天出現(xiàn)最低點(diǎn)，21-28天開始恢復(fù)臨床常發(fā)生，5-12天出現(xiàn)最低點(diǎn)，15-27天恢復(fù)甲潑尼龍潑尼松龍硫鳥嘌呤長(zhǎng)春堿ALLALL/淋巴瘤ALL/AML組織細(xì)胞增多病/霍奇金淋巴瘤/睪丸腫瘤-10%，7-10天開始下降，14-16天出現(xiàn)最低點(diǎn)，21-28天恢復(fù)1-5%，很快恢復(fù)，嚴(yán)重血小板減少可能在放化療前發(fā)生并導(dǎo)致骨髓疾病血小板計(jì)數(shù)降低增加患者各級(jí)別出血風(fēng)險(xiǎn)概率血小板

13、計(jì)數(shù)降低增加患者各級(jí)別出血風(fēng)險(xiǎn)概率導(dǎo)致患者放化療延遲、減量或中止導(dǎo)致患者放化療延遲、減量或中止增加患者住院治療時(shí)間和綜合治療費(fèi)用增加患者住院治療時(shí)間和綜合治療費(fèi)用化療所致血小板減少癥的全程管理WHYSlichter SJ, et al. Clin Haematol 7:523-539, 1978SR Hanson et al. Blood.1985 66: 1105-1109.Lawrence JB, Yomtovian RA, Dillman C, et al. Am J Hematol 48:244-250, 1995.CANCER. March 15, 2003, Volume 97,

14、Number 6Bonadonna. GN Eng J Med 1995: 332:901-6.Naima Joseph et al. Gynecologic Oncology 137(2015) 401405.常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (CTCAE) 4.0詳細(xì)規(guī)定了血小板減少癥定義，其中1度定義為 LLN-75.0 x109/L腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)(2014版版)定義CIT的定義、診斷以及治療目標(biāo)與方法靜脈血栓栓塞靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南抗栓治療指南(第第10版版)腫瘤VTE患者血小板計(jì)數(shù)50.0

15、 x109/L進(jìn)行抗凝時(shí)發(fā)生出血的可能性增加三倍臨床已發(fā)表經(jīng)典研究臨床已發(fā)表經(jīng)典研究早期預(yù)防使用TPO相關(guān)研究四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAYDecousus H,et al. Chest, 2011, 139(1):69-79.四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAY在靜脈血栓栓塞國(guó)際醫(yī)療預(yù)防登記處(IMPROVE)VTE預(yù)防登記中，血小板計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)50 x109/L的患者發(fā)生出血的可能性增的患者發(fā)生出血的可能性增加加3.37倍。倍。因此血小板數(shù)50 x109/L通常被認(rèn)為是治療性抗凝的最低安全閾值。Thierry Burnou

16、fa et al. Transfusion and Apheresis Science xxx (2017) xxxxxx .中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAYBonadonna. GN Eng J Med 1995: 332:901-6.Naima Joseph et al. Gynecologic Oncology 137(2015) 401405Thierry Burnoufa et al. Transfusion and Apheresis Science xxx (2017) xxxxxx .四、化

17、療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WORTH化療減量化療減量05101520術(shù)后時(shí)間(年)0.0無(wú)復(fù)發(fā)生存率1.005101520術(shù)后時(shí)間(年)0.0總體生存率1.0對(duì)207例淋巴結(jié)的乳腺癌患者進(jìn)行輔助性CMF(環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)治療，結(jié)果提示化療減量，患者OS和RFS顯著降低。對(duì)照組85%標(biāo)準(zhǔn)劑量對(duì)2003-2011年184例上皮卵巢癌老年患者接受減瘤術(shù)回歸分析，化療周期或劑量延遲能顯著降低患者的生存率。02468術(shù)后時(shí)間(年)0.0生存率0.10.20

18、.1.01002468術(shù)后時(shí)間(年)0.0生存率1.010無(wú)延遲有延遲無(wú)延遲延遲一劑量延遲大于一劑量化療延遲化療延遲輸注輸注PLTPLT例如同種例如同種中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO/ rhIL-11是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥注：1、血小板生長(zhǎng)因子停藥指征：血小板100109/L 或至血小板較用藥前升高50109/L 。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長(zhǎng)因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在腎功能受損

19、患者需減量使用。4、對(duì)于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房性心律失常或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用rhIL-11 。PLT75x109/L10 x109/LPLT75x109/L預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.化療結(jié)束后6-24小時(shí)內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素注：1、二級(jí)預(yù)防用藥是指對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為預(yù)防下一個(gè)化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少而預(yù)防應(yīng)用血小板生長(zhǎng)因子以保證化療順利進(jìn)行的方法。2、對(duì)于上一周期血小板最低值小于50109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)

20、時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步探討和嘗試。對(duì)于采用GC/GP方案者，可以在化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。是否PLT75x109/L時(shí)開始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素： 既往有出血史 化療前血小板計(jì)數(shù) 75x109/L 接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)所造成的血小板減少 體能評(píng)分 2 既往接受過(guò)放療，特別是扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過(guò)放療中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.四、化

21、療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WHICHM. Majka et al./Experimental Hematology 30 (2002) 751-760. rhIL-11的大部分不良反應(yīng)均為I/II度，多數(shù)為一過(guò)性乏力（30%）關(guān)節(jié)肌肉酸痛（12.5-25%）體液潴留（22-25%）：白介素11用藥過(guò)程中需監(jiān)測(cè)體重。如在3天內(nèi)體重增加2kg以上，提示已有水鈉潴留，即隱性水腫，此時(shí)可給予利尿劑進(jìn)行治療，并監(jiān)測(cè)電解質(zhì)平衡心動(dòng)過(guò)速（12.5%）發(fā)燒（3.1-6.3%）：最高不超過(guò)39度 III/IV度不良反應(yīng)需停藥 使用期間應(yīng)注意毛細(xì)血管滲漏綜合癥的監(jiān)測(cè)，如體重、水腫、胸腹

22、腔積液等NEUMEGA product instructionONS：Oncology Nursing Society，美國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (3rd Edition)藥物名稱藥物名稱公司公司適應(yīng)證適應(yīng)證(CFDA/FDA)特比澳特比澳(rhTPO) 沈陽(yáng)三生沈陽(yáng)三生1. CIT (2005年年)2. ITP (2010年年)Promacta(Eltrombopag)諾華GSK1.糖皮質(zhì)激素、IVIg或脾切除治療療效欠佳的慢性ITP(成人2008年，兒童20

23、15年)2.血小板減少癥導(dǎo)致抗HCV治療（基于干擾素的抗HCV治療）無(wú)法啟動(dòng)并維持的慢性HCV感染者(2012年)3.IST治療無(wú)效的SAA(2014年)Nplate (Romiplostim)AMGEN糖皮質(zhì)激素、IVIg或脾切除治療療效欠佳的慢性ITP(2008年)四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WHICH特比澳(重組人血小板生成素注射液)說(shuō)明書羅米司亭及艾曲波帕藥品說(shuō)明書STATRAS/RAFMAPKKERKSOSGRB2JAK SHC血小板生成素血小板生成素受體受體C-Mpl胞漿胞漿失活受體失活受體活性受體活性受體信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞膜細(xì)胞膜P血小板生成素血

24、小板生成素PI3KAKTPP抗凋亡通路抗凋亡通路PPP四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WHICHDJ Kuter Oncology 2015;29:282-294.TPO作用機(jī)制提升血小板計(jì)數(shù)提升血小板計(jì)數(shù)保護(hù)細(xì)胞免凋亡保護(hù)細(xì)胞免凋亡修復(fù)放療干細(xì)胞損傷修復(fù)放療干細(xì)胞損傷C-MplEltrombopag瑞弗蘭n小分子化合物，442Dn非肽類受體激動(dòng)劑n初始劑量25mg/dn口服n適應(yīng)癥：ITP和AArhTPO特比澳n重組人血小板生成素重組人血小板生成素n332個(gè)氨基酸，90kDan全長(zhǎng)糖基化重組蛋白n與內(nèi)源性TPO結(jié)構(gòu)一致n用法300U/kg/dn皮下注射n適應(yīng)癥：C

25、IT和ITPC-Mpl:血小板生成素受體Kuter, David J. et al. International Journal of Hematology 98.1(2013):10-23.STATPPRAS/RAFSOSGRB2JAKSHC細(xì)胞漿C-Mpl受體激活信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞膜rhTPO(特比澳)細(xì)胞外PPMAPKp42/44血小板生成增加血小板生成增加Eltrombopag(瑞弗蘭)STAT:信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子JAK:兩面神激酶，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶SHC:原癌基因SHC家族蛋白GRB2:生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2SOS:編碼信鳥苷釋放蛋白的基因SOS的產(chǎn)物RAS:一種小G蛋白,

26、很常見的細(xì)胞分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑RAF:具有ser/Thr蛋白激酶活性,為MAPK系統(tǒng)激活因子p42/44:MAPK兩亞家族之一MAPK:絲裂原活化蛋白激酶，一組能被不同的細(xì)胞外刺激，如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激及細(xì)胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶Kuter, David J. et al. International Journal of Hematology 98.1(2013):10-23.特比澳直接與C-Mpl受體胞外區(qū)結(jié)合，艾曲波帕與C-Mpl受體跨膜域結(jié)合21181512963010.38.715.910.5時(shí)間(天數(shù))血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至75x109/Lp=0.0002118

27、1512963014.08.921.19.5時(shí)間(天數(shù))血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100 x109/Lp=0.00035%30%25%20%15%10%5%0%18.2%33.1%時(shí)間(天數(shù))血小板輸注率P0.0570605040302010064.445.452.430.9血小板計(jì)數(shù)(x109/L)血小板計(jì)數(shù)下降最低值p=0.0003.53.02.52.01.51.00.505.7時(shí)間(天)出血的危險(xiǎn)天數(shù)p=0.00028024020016012080400263.9142.5148.967.7血小板計(jì)數(shù)(x109/L)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)最高值p=0.000重組人血小板生成素治療實(shí)體瘤患

28、者化療后血小板減少的多中心臨床試驗(yàn)n評(píng)價(jià)特比澳對(duì)實(shí)體腫瘤化療后血小板減少患者的療效和安全性n隨機(jī)交叉自身對(duì)照試驗(yàn)n共入組154例受試者：(1)預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月(2)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能分級(jí)2級(jí)(3)前次化療后血小板計(jì)數(shù)最低值75109/L，恢復(fù)后不超過(guò)300109/L(4)仍需接受至少兩個(gè)周期相同方案的化療，劑量調(diào)整不超過(guò)10%n化療后6-24h皮下注射特比澳n用法300U/kg/d，療程14天白春梅等.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 26.4(2004):437-441.Gerald A.Soff et al.Literature Review of Thrombopoietin Rece

29、ptor Agonists(TPO-RA) for Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia(CIT)四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WHICH劑量延遲劑量延遲/減量減量3/4度血小板減少癥度血小板減少癥輸注血小板輸注血小板出血出血血栓血栓患者權(quán)重患者權(quán)重 (95% Cl)P=0.004p=0.88P=0.32P=0.11P=0.00522%58%39%37%38%24%31%13%15%5%0.01.0TPO受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑未治療未治療對(duì)所有類型腫瘤相關(guān)研究進(jìn)行對(duì)所有類型腫

30、瘤相關(guān)研究進(jìn)行META分析分析項(xiàng)目項(xiàng)目TPOTPOIL-11IL-11獨(dú)創(chuàng)性獨(dú)創(chuàng)性一類新藥，全球首家上市國(guó)內(nèi)仿制品上市時(shí)間上市時(shí)間2005年1997年作用部位作用部位調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟及血小板釋放全過(guò)程僅作用于巨核細(xì)胞分化的相對(duì)早期階段選擇性選擇性選擇性高，對(duì)紅系和粒系幾乎沒(méi)有影響選擇性低，對(duì)紅系和粒系具有刺激作用表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)系統(tǒng)中華倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，不含內(nèi)毒素，不良反應(yīng)少而輕大腸桿菌表達(dá)，易含內(nèi)毒素，容易出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)劑型及效期劑型及效期高穩(wěn)定水劑，活性高，有效期36個(gè)月凍干粉針劑，活性低，有效期24個(gè)月起效時(shí)間起效時(shí)間1周起效，2周到達(dá)高峰，快速升高血小板，減少出血風(fēng)險(xiǎn)一般3周起效

31、，起效慢，患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高半衰期半衰期40小時(shí)，藥效持久，給藥次數(shù)少，省心6-7小時(shí)，常規(guī)給藥不易達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的管理WHERE血小板減少癥全程管理最終目標(biāo)：減少出血風(fēng)險(xiǎn)，保障放化療治療足時(shí)、足量進(jìn)行，保障治療獲益。血小板減少癥全程管理具體目標(biāo)：避免血小板計(jì)量最低值小于50 x109/L避免血小板輸注避免出血事件發(fā)生避免化療劑量減少避免化療延遲MCC批號(hào)REV18071402有效期2019-07-31，過(guò)期資料，視同作廢病史，查體，血常規(guī)，血涂片，胸片，B超，風(fēng)濕系列，抗磷脂抗體，H

32、IV/HCV，抗甲狀腺抗體，骨髓象等觀察ITP緊急治療：血小板輸注,IVIg,大劑量甲潑尼龍，促血小板生成藥物，rhFVIIa一線治療：糖皮質(zhì)激素（大劑量地塞米松或潑尼松）或一線治療：糖皮質(zhì)激素（大劑量地塞米松或潑尼松）或IVIgIVIg臨床試驗(yàn)二線治療：二線治療：1 1、促血小板生成藥物（、促血小板生成藥物（rhTPOrhTPO、艾曲泊帕、羅米司亭）、艾曲泊帕、羅米司亭）2 2、抗、抗CD20CD20單克隆抗體單克隆抗體3 3、脾切除（脾切除前對(duì)、脾切除（脾切除前對(duì)ITPITP的診斷再評(píng)估：骨髓象、的診斷再評(píng)估：骨髓象、MAPAMAPA、TPOTPO檢測(cè)）檢測(cè)）觀察其他二線治療：硫唑嘌呤、環(huán)

33、孢素A、達(dá)那唑、長(zhǎng)春堿類PLT30109/L無(wú)出血無(wú)出血PLT10109/LPLT30109/L，無(wú)出血，無(wú)出血嚴(yán)重出血或出血風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重出血或出血風(fēng)險(xiǎn)PLT30109/L，有出血，有出血PLT30109/L，有出血，有出血PLT30109/L，無(wú)出血，無(wú)出血PLT30109/L，有出血，有出血PLT30109/L，無(wú)出血，無(wú)出血成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016年版) ，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)止血與血栓學(xué)組 中華血液學(xué)雜志, 2016,37(2) : 89-93. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.02.001 ClinicalP

34、racticeUpdatesintheManagementOfImmuneThrombocytopeniaAyeshaM.Khan,PharmD,BCPS,HalinaMydra,PharmD,andAnaNevarez,PharmD.JournalListPT,v.42(12);2017Dec,PMC5720488WeiY,etal,Blood.2016.127(3):296-302ITP二線治療二線治療TPO-RAAnti-CD20 脾切除脾切除1,ProvanD,etal.Blood2010;115:16886;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190207;

35、3.GhanimaW,etal.Blood2012;120:9609.二線治療Anti-CD20 脾切除脾切除1,ProvanD,etal.Blood2010;115:16886;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190207;3.GhanimaW,etal.Blood2012;120:9609.TPO-RAITP篩選6周25mg艾曲波帕安慰劑開放期24周延長(zhǎng)期隨機(jī)分組試驗(yàn)組N=104對(duì)照組N=51既往接受過(guò)治療的成人慢性ITP患者,30 x109/L共入組155例患者艾曲波帕初始劑量為25mg/d(可調(diào)整)雙盲期主要終點(diǎn):血小板計(jì)數(shù)50 x109/L的患者比例篩選

36、第一階段0d7d14d21d28d35d42d達(dá)那唑+rhTPO達(dá)那唑達(dá)那唑達(dá)那唑+rhTPO達(dá)那唑第二階段隨機(jī)分組試驗(yàn)組N=73對(duì)照組N=63糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的原發(fā)免疫性血小板減少癥，20 x 109/L 共入組136例患者rhTPO給藥劑量300U/kg/d,14d；達(dá)那唑0.2g/次,3次/d主要終點(diǎn)：血小板計(jì)數(shù)的升高值、顯效率和有效率試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)均值試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)均值10.5x109/L, 對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)均對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)均值值10.3x109/L試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù) 15x109/L占占51.9%, 對(duì)照組血小板計(jì)對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)數(shù) 15x109/L占占54.9

37、%王書杰等.血栓與止血學(xué)2010年第15卷第4期Yang RC et al. Blood, Dec 2014,124:1464.2005200620072008200920102011201220132014201520162017艾曲泊帕中國(guó)研究5TRA100773B2隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的艾曲泊帕6周研究RAISE3隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的艾曲泊帕6個(gè)月研究REPEAT4開放標(biāo)簽、單臂、重復(fù)用藥研究EXTEND1開放標(biāo)簽、延伸研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究TPOTPO-RA-RA以及以及rhTPOrhTPO的存在問(wèn)題的存在問(wèn)題 二線治療脾切除脾切除1,ProvanD,eta

38、l.Blood2010;115:16886;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190207;3.GhanimaW,etal.Blood2012;120:9609.TPO-RAITPAnti-CD20IVIg, intravenous immunoglobulin1. Godeau B, et al. Blood 2008; 112: 9991004; 2. Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008; 99: 413; 3. Neunert C, et al. Blood 2011; 117; 4190207. Platelet resp

39、onse at 6 months: 47-57% Median time to platelet response: 5.5week Median duration of response: 10.5 months Long term remission 5 years: 20%Pavel VI, et al. Blood 2012;119:5985-95ChughSetal.LancetHaematol2015;2:e75-81.AmoldD,etal.Blood2012;119:5989-95.GhanimaW,etal.Lancet2015;385;1653-611、AnnInternM

40、ed.2007Jan2;146(1):25-331、2007年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)針對(duì)19項(xiàng)觀察性研究共313例成人ITP患者，使用劑量375 mg/m2 for 4 weeks，62.5% 患者有效，中位起效時(shí)間 5.5 w（3-7w)，中位持續(xù)有限時(shí)10.5m(6-18m)；毒性較輕微，包括1-2級(jí)輸注反應(yīng)和其他輕微反應(yīng)，10例發(fā)生更嚴(yán)重反應(yīng)（感染、變態(tài)反應(yīng)、血栓），9例死亡（感染、出血等）。利妥昔單抗的治療劑量利妥昔單抗的治療劑量ZajaF1,EurJHaematol.2010Oct;85(4):329-34.ProvanD1,Haematologica.2007Dec;92(12):1695-

41、8.利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量VSVS小劑量小劑量?jī)煞N治療劑量的療效相近（60%），但起效時(shí)間較長(zhǎng)LancetHaematol.2015Feb;2(2):e75-81.doi:10.1016/S2352-3026(15)00003-4.Epub2015Feb5.輸液反應(yīng)血清病低丙種球蛋白血癥(1-2%)長(zhǎng)期免疫抑制劑：感染風(fēng)險(xiǎn)，乙型肝炎病毒感染再激活嚴(yán)重或危及生命的其他副作用利妥昔單抗不良反應(yīng)利妥昔單抗不良反應(yīng)二線治療1,ProvanD,etal.Blood2010;115:16886;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190207;3.Ghanima

42、W,etal.Blood2012;120:9609.TPO-RAITPAnti-CD20脾脾切除切除Vianelli et al, Haematologica. 2005 Jan;90:72-7意大利Ahmedetal,AnnHematol201595:1429-1434KojouriKetal,Blood2004104:2623-26341. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 16886; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190207; 3. Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008

43、; 99: 413.脾切除術(shù)、脾切除術(shù)、TPO-RATPO-RA、利妥昔單抗治療、利妥昔單抗治療ITPITP環(huán)孢素A達(dá)那唑長(zhǎng)春堿類CTXMMF硫唑嘌呤西羅莫司等診斷妊娠期血小板減少（Gestational Thrombocytopenia，GT）1.起病于孕中期或者晚孕期，血小板計(jì)數(shù)通常75109/L（極少數(shù)病例報(bào)道有低至43109/L）；2.通常沒(méi)有異常出血史或者其他癥狀；3.孕婦在非孕期沒(méi)有血小板減少的病史；4.在產(chǎn)后1-2個(gè)月血小板水平恢復(fù)正常；5.妊娠期血小板減少中胎兒或者新生兒（臍血）血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)極低，報(bào)道的發(fā)生率為0.1%-1.7%。除外性診斷，不能通過(guò)某種實(shí)驗(yàn)室檢查方法確證鑒

44、別診斷 如果除外藥物及相關(guān)疾病繼發(fā)引起的血小板減少，早中孕期血小板減少最常見的原因?yàn)槿焉锲谘“鍦p少或者特發(fā)性血小板減少。 在晚孕期或者產(chǎn)后突然發(fā)生的血小板明顯減少時(shí)，應(yīng)該考慮先兆子癇，血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征、急性脂肪肝以及DIC，盡管ITP也可有此臨床表現(xiàn)。孕婦原發(fā)性免疫性血小板減少鑒別診斷GT孕中晚期隨孕周增加升高是ITP任何時(shí)間與孕周無(wú)關(guān)是妊娠期起病時(shí)間發(fā)病率排除性診斷100109血小板計(jì)數(shù)50100109（50109可能性更大）隨孕周PLT下降非妊娠期發(fā)病是否否是無(wú)關(guān)是新生兒血小板減少產(chǎn)后自動(dòng)恢復(fù)可能可能McCraeKR.BloodReviews,2003,17(1):

45、7-14.治療指征 產(chǎn)科醫(yī)生意見 孕婦血小板計(jì)數(shù) 是否有出血表現(xiàn) 權(quán)衡治療相關(guān)不良反應(yīng)（孕婦、胎兒）血小板計(jì)數(shù)30109/L出血傾向NicolescuA.Maedica,2013,8(2):182.治療指征 分娩方式：陰道分娩:PLT50109/L剖宮產(chǎn)：PLT80109/L 麻醉方式：全身麻醉：PLT50109/L硬膜外麻醉：PLT75-80109/LNicolescuA.Maedica,2013,8(2):182.治療方案選擇Therapeutic options for ITP in pregnancyGernsheimerT.Blood,2013,121(1):38-47.治療方案選擇

46、HD-Dex體液免疫60%-70%2-14dHD-IVIg體液免疫60%-80%1-3d作用機(jī)制有效率起效時(shí)間費(fèi)用低廉昂貴不良反應(yīng) 高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、急性胃黏膜病變過(guò)敏反應(yīng)禁忌癥乙型病毒性活動(dòng)期IgA缺乏、糖尿病、腎功能不全GernsheimerT.Blood,2013,121(1):38-47.治療方案選擇Corticosteroids compared with intravenous immunoglobulin for the treamentof immune thrombocytopenia in pregnancyIVIG組（n=47） 激素組（n=51）新生

47、兒中位血小板計(jì)數(shù)孕婦治療有效率6977p=0.71P=0.8538%39%Blood,2016,128(10):1329-1335.切脾治療敗血癥（死亡率12.%）復(fù)發(fā)（6月內(nèi)） 孕早期：流產(chǎn)孕中期行切脾治療有效率70%-75% 孕晚期：胎兒死亡新生兒“被動(dòng)ITP”GriffithsJ.JObstetGynaecolCan,2005,27(8):771-774.關(guān)于rhTPO療效及安全性的多中心研究（NCT02391272) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1.18-50歲且妊娠12周；2.對(duì)一線治療無(wú)效和/或輸注血小板無(wú)效；3.PLT30109/L且有出血傾向；4.患者自愿并簽署知情同意書 . 一般情況：入組病例

48、31例,中位年齡為26歲（19-39歲）,90.6%(29/31)為初產(chǎn)婦中位妊娠時(shí)間為24周（12-38周）中位基線PLT10109/L（1-29109/L）ZhangyuanKong.Blood,2016,128:865.總 結(jié)n 妊娠相關(guān)免疫性血小板減少癥依然是除外性診斷，需要詳盡的病史、家族史、體格檢查，用藥情況以及血壓、是否有脾增大、病毒血清學(xué)檢查以及合適的實(shí)驗(yàn)室輔助檢查。n 妊娠相關(guān)免疫性血小板減少癥無(wú)優(yōu)先推薦最佳治療方案，應(yīng)遵循MDT模式，綜合血小板計(jì)數(shù)、出血情況、危險(xiǎn)評(píng)估、以產(chǎn)科及血液科為主導(dǎo)的多學(xué)科參與。Chemotherapy-Induced Thrombocytopeni

49、a 定義：抗腫瘤藥物(或放射治療)對(duì)骨髓、尤其對(duì)巨核細(xì)胞的抑制作用，導(dǎo)致外周血血小板數(shù)量100109/L。 一般化療后第6-14天內(nèi)會(huì)發(fā)生CIT。 化療后CIT發(fā)生率在20%-60%，9%-15%的實(shí)體瘤患者發(fā)生CIT并出血。 CIT會(huì)導(dǎo)致化療劑量降低或延遲。會(huì)導(dǎo)致化療劑量降低或延遲。Kaushansky K. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10:431-455.Kuter DJ. Blood. 2002;100:3457-3469.Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146.CIT化療所致血小板減少

50、癥發(fā)生機(jī)制CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/兒童G.Tamamyan et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 99(2016)299-307.化療藥物化療藥物疾病疾病血小板減少癥血小板減少癥左旋門冬酰胺博來(lái)霉素卡鉑淋巴瘤/ALL胚組織瘤/淋巴瘤/睪丸腫瘤腦瘤/胚組織瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤10%，治療后1-7天下降，12-21天最低點(diǎn)，21-25天恢復(fù)柔紅霉素地塞米松多柔比星ALL/AML腦瘤/白血病/淋巴瘤ALL/AML/肉瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/霍奇金淋巴瘤10%，10-14天出現(xiàn)最低點(diǎn)，21天恢復(fù)-可能出現(xiàn)重度骨髓抑制，血小板減少癥發(fā)生率低于白血病依托泊苷ALL/AML/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/睪丸腫瘤/淋巴瘤/腦瘤22-41%(3度4度占1-20%)，9-16天最低點(diǎn)，20天恢復(fù)氫化可的松異環(huán)磷酰胺ALL胚組織瘤/肉瘤/淋巴瘤-劑量依賴，6000mg/m2/每周期(20%)；10000-12000mg/m2/每周期(嚴(yán)重占8%)巰(基)嘌呤甲氨蝶呤ALL/CMLALL/NHL/骨肉瘤/組織細(xì)胞增多病10%，7-10開始下降，14-16天出現(xiàn)最低