胰島素抵抗與型糖尿病PPT課件

1、2型糖尿病的發(fā)生胰島素抵抗胰島素抵抗和高胰島素血癥但糖耐量正常胰島素抵抗和胰島素水平降低伴糖耐量低減2型糖尿病細胞功能障礙Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661第1頁/共37頁Zimmet et al. Diabetologia 1999; 42: 6068.WHO. The World Health Report 1997; 6.American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309.2型糖尿病病人現(xiàn)狀 糖尿病患者中近90%是2型糖尿病 超過50%患者血

2、糖控制不滿意 50-75% 的患者死于冠心病 2025年全球3億患者，其中 1.2億在印度，中國日本等亞洲國家 與生活方式和環(huán)境變化有關 醫(yī)療保健系統(tǒng)巨大的經(jīng)濟負擔 迫切需要新的策略針對疾病管理及預防第2頁/共37頁2型糖尿病的發(fā)展 2型糖尿病IGT糖代謝受損正常血糖代謝胰島素敏感性 胰島素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100%Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997

3、;22:131-156第3頁/共37頁胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖內(nèi)源性胰島素IGT 4 7 年 “診斷糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000顯性糖尿病微血管大血管第4頁/共37頁什么是胰島素抵抗? 胰島素抵抗指的是機體對胰島素的生物反應減退1 胰島素抵抗是大多數(shù)2型糖尿病患者的主要病因2 胰島素抵抗 減慢了 脂肪和骨骼肌對葡萄糖的攝取速度但 增加了 肝臟的葡萄糖釋放和脂肪組織的游離脂肪酸釋放 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21(2):31031

4、42. Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:171417213. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998;20(2):216231第5頁/共37頁020406080100普通人群IGT2型糖尿病高膽固醇血癥高甘油三脂血癥低HDL-C高尿酸血癥高血壓胰島素抵抗發(fā)病率 (%) 胰島素抵抗在普通人群及各種不同代謝異常中的發(fā)病率Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649. n = 888; 年齡 40-79 歲第6頁/共37頁治療2型糖尿病的主要口服藥

5、物類別 一線用藥 促胰島素分泌藥物 磺脲類 氯茴苯酸類似物 雙胍類 二甲雙胍 -葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 噻唑烷二酮類藥物 羅格列酮（文迪雅） 匹格列酮第7頁/共37頁型糖尿病治療目標 空腹、餐后血糖控制達標，HbA1c控制達標 減少大血管和微血管并發(fā)癥 控制其它代謝紊亂 增加胰島素敏感性 保護/提高 細胞功能第8頁/共37頁UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837853.UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:12491258.Bretzel RG

6、, Voigt K & Schatz H. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106:369372.UKPDS結(jié)論提示良好的血糖控制可以顯著地減少發(fā)生微血管并發(fā)癥的危險HbA1C每降低1，微血管并發(fā)癥可降低35嚴格的血糖控制可以減少發(fā)生大血管并發(fā)癥的危險(P=0.52)2型糖尿病的進展伴隨著血糖控制的惡化和細胞功能衰竭常用的治療方法無一能夠延緩疾病進程第9頁/共37頁磺酰脲類與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素脂肪血糖胃腸道胰腺肌肉肝臟胰島素傳統(tǒng)的治療方法不能直接針對胰島素抵抗二甲雙胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制劑延緩胃腸道碳水化合物的消化和吸收第10頁/

7、共37頁UKPDS提示：長期血糖控制失控 Lancet. 1998;352:837-853傳統(tǒng)格列本脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素同齡組中數(shù)值 6789246810HbA1c (%)入選年數(shù)0第11頁/共37頁胰島素抵抗胰島素分泌2型糖尿病的傳統(tǒng)治療模式一種藥物小劑量治療磺脲類口服降糖藥飲食控制+運動無效逐漸加量到最大劑量無效聯(lián)合第二種藥物小劑量無效第二種藥物逐漸加量到最大劑量無效無效胰島素-細胞功能衰竭第12頁/共37頁傳統(tǒng)治療不能維持血糖的長期控制UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853.傳統(tǒng)治療強化

8、治療高于正?；€6.2%觀察年份0 3 6 9 12 1598760HbA1c (%)第13頁/共37頁文迪雅改善胰島素抵抗和 細胞功能 傳統(tǒng)治療領域的突破第14頁/共37頁文迪雅文迪雅 通過激活核受體通過激活核受體PPAR 減輕胰島素抵抗減輕胰島素抵抗類固醇TH 類固醇甲狀腺受體 配體 孤兒受體過氧化物酶體增殖激活受體 (PPAR)RAR RXRPPAR 維甲酸受體 PPAR PPAR 文迪雅第15頁/共37頁* Error bars = SDCarey DG, et al. IDF Congress, Mexico City, Mexico, 5 November 2000; Poster

9、 311.00.050.10.150.20.250.30.350.416周時胰島素敏感性與基線相比的平均變化 (mmol glucose/min/kg FFM/mU/L)安慰劑文迪雅 (8 mg/day) P = 0.002n = 14* P = 0.988n = 17*與基線相比增加91文迪雅 提高胰島素敏感性-鉗夾試驗第16頁/共37頁文迪雅 單一治療顯著提高 細胞功能Patel J, Weston W & Hemyari P. Endocrine Society 81st Annual Meeting 1999;470:Abstract P3153.60%-5%-10010203

10、040507060細胞功能的變化 %安慰劑文迪雅 8mg/天第17頁/共37頁文迪雅臨床單藥與聯(lián)合用藥 是否能克服達標最大的障礙 疾病進展?第18頁/共37頁-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5*與安慰劑相比HbA1c的平均變化 -100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Patel et al. Diabetes 1998; 47 (Supplement 1):A17 (Abstract 0067).* P = 0.0001與安慰劑相比*文迪雅 4mg/天文迪雅 8mg/天文迪雅 單獨治療可顯著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c與安慰劑相比FP

11、G的平均變化(mg/dl)第19頁/共37頁Charbonnel et al. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A114A115.文迪雅 長期持續(xù)控制血糖水平的效果優(yōu)于格列本脲治療周數(shù)格列本脲平均FPG (mg/dl)02 46 812 162638520120140160180200220文迪雅 8mg/天* P=0.033第20頁/共37頁文迪雅文迪雅 : 單藥治療用藥的長期療效單藥治療用藥的長期療效 (HbA1c)月數(shù)0612182430平均HbA1c (%)7.07.58.08.5完成30個月治療的病人, n=171Data on file. Smit

12、hKline Beecham第21頁/共37頁使用磺酰脲類，二甲雙胍或胰島素血糖仍控制不佳患者，加用文迪雅后患者的血糖可繼續(xù)得到改善第22頁/共37頁文迪雅 與二甲雙胍合用可改善血糖控制-FPG-40-30-20-1001020N=33926周*-50FPG平均變化(mg/dl)-60-33.05.9-48.4*二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+文迪雅 4mg/天二甲雙胍+文迪雅 8mg/天Fonseca V, Biswas N & Salzman A. Once-daily rosiglitazone (RSG) in combination with metformin (MET) eff

13、ectively reduces hyperlycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1): A100 (Abstract 0431)* 同二甲雙胍+安慰劑組比P0.0001第23頁/共37頁文迪雅 與磺酰脲類合用可改善血糖控制 - FPG -1.0-0.50.00.5N=530-1.5空腹血糖(mmol/L)同基礎值相比的變化(%)-2.0-1.20. 5-2.0磺脲類+安慰劑磺脲類+文迪雅 4mg/天磺脲類+文迪雅 8mg/天Zhu x, et al. Avandia 132 Study.

14、 abstract poster(0624) ICE2000P=0.0430P0.0001P0.0001第24頁/共37頁0810121403691215182124時間（月）空腹血糖水平 (mmol/L)文迪雅(8 mg/day) +二甲雙胍 (2.5 g/day)n = 185Data on file 2001.二甲雙胍加用文迪雅 穩(wěn)定改善血糖第25頁/共37頁0810121403691215182124時間（月）空腹血糖 (mmol/L)文迪雅(4 mg/day) + 磺脲 n = 76Data on file 2001.磺脲類加用文迪雅 穩(wěn)定控制血糖 第26頁/共37頁-1.5-1.0

15、-0.50.00.5-50-40-30-20-1001020文迪雅 和胰島素合用對空腹血糖和HbA1c的影響2 mg bid4 mg bid-42*-44*-0.6*-1.2*胰島素+安慰劑 胰島素+文迪雅 空腹血糖變化 (mg/dL)*P0.006為與 胰島素+安慰劑 組比較HbA1c(%)變化Raskin P et al. Diabetes. 1999;48:A94. Abstract.0.110.32 mg bid4 mg bid胰島素+安慰劑 胰島素+文迪雅 第27頁/共37頁文迪雅臨床應用注意事項第28頁/共37頁與基線相比，治療24個月后平均體重變化 (kg)02610馬來酸羅格列

16、酮 單用85.5173磺酰脲 +馬來酸羅格列酮88.593二甲雙胍 +馬來酸羅格列酮81.08848Scheen A. Ann Endocrinol (Paris) 2002; 63:IS41IS44.非末次觀察前推法的意向性治療患者與基線相比6個月后體重改變量與基線相比24個月體重改變量基線體重(kg)n =馬來酸羅格列酮: 臨床試驗24個月體重增加情況第29頁/共37頁肥胖癥( from b/l)Kelley DE, et al.11Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl. 2):A35. 2Carey DG, et al. Obes Res

17、2002; 10:10081015; 3Banerji M, et al. Diabetes 2001; 50:A356.4Virtanen KA, et al. Diabetes 2003; 52:283290.Carey DG, et al.2Banerji M, et al.3內(nèi)臟脂肪皮下脂肪內(nèi)臟脂肪：皮下脂肪 27 cm2 (b/l 207 cm2)馬來酸羅格列酮 (8 mg/天) 持續(xù)時間(n)4 月(n = 11)16 周(n = 10)25 cm2* (b/l 304.8 cm2) 0.039*(b/l 0.72)6 月(n = 16)*P 0.05 vs. 基線值P 0.04

18、vs. 基線值NA = 未檢測0.68 litersNANANAVirtanen KA, et al.426 周(n = 14) 0.3 kg (b/l 2.3 kg)* NA馬來酸羅格列酮對肥胖癥的影響第30頁/共37頁Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948. Nesto RW, et al. Diabetes Care 2004; 27:256263. 臨床試驗證實單用噻唑烷二酮或與磺酰脲臨床試驗證實單用噻唑烷二酮或與磺酰脲類類/二甲雙胍聯(lián)合應用的患者充血性心力二甲雙胍聯(lián)合應用的患者充血性心力衰竭的發(fā)生率低于衰竭的發(fā)生率低于 1%噻唑

19、烷二酮與胰島素合用使充血性心衰的噻唑烷二酮與胰島素合用使充血性心衰的發(fā)生率增至發(fā)生率增至13%為液體潴留和充血性心力衰竭的患者的治為液體潴留和充血性心力衰竭的患者的治療、評估提供推薦療、評估提供推薦指出噻唑烷二酮可改善高血糖及對某些心指出噻唑烷二酮可改善高血糖及對某些心血管疾病的危險因素可能具有益處血管疾病的危險因素可能具有益處AHA/ADA 對噻唑烷二酮應用達成的共識第31頁/共37頁大量臨床經(jīng)驗表明：單用和聯(lián)合應用馬來酸羅大量臨床經(jīng)驗表明：單用和聯(lián)合應用馬來酸羅格列酮格列酮沒有發(fā)生類似曲格列酮的肝中毒反應沒有發(fā)生類似曲格列酮的肝中毒反應沒有臨床相關的藥物間相互作用沒有臨床相關的藥物間相互作用不會加重其他口服抗糖尿病藥物的不良反應不會加