3D打印患者匹配下頜骨假體注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(2020年 )

1、 3D打印患者匹配下頜骨假體注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則為了更好地推動(dòng)和規(guī)范3D打印患者匹配下頜骨假體的創(chuàng)新發(fā)展，指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)，同時(shí)也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對(duì)該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考，特制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是按照無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第70號(hào)）的內(nèi)容，對(duì)3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般性的原則要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導(dǎo)原則各項(xiàng)要求的適用性，并依據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審查人

2、員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在對(duì)現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系，以及當(dāng)前3D打印患者匹配下頜骨假體研制技術(shù)和管理科學(xué)認(rèn)知水平下制定。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及技術(shù)和監(jiān)管科學(xué)的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門將對(duì)本指導(dǎo)原則的內(nèi)容進(jìn)行更新和修訂。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于可以實(shí)行注冊(cè)管理的3D打印患者匹配下頜骨假體，全部或部分通過(guò)增材制造加工工藝實(shí)現(xiàn)，不包括顳下頜關(guān)節(jié)假體。實(shí)行備案管理的定制下頜骨假體也可以參考本指導(dǎo)原則中適用的技

3、術(shù)內(nèi)容。3D打印患者匹配下頜骨假體用于治療創(chuàng)傷、良性腫瘤和畸形等多種原因?qū)е碌墓趋莱墒旎颊叩南骂M骨缺損與畸形等。根據(jù)假體在體內(nèi)應(yīng)力承載方式不同，可分為三類：（1）適用下頜骨節(jié)段性缺損并行骨移植修復(fù)時(shí)，輔助恢復(fù)下頜骨連續(xù)性、精確固位移植骨段并恢復(fù)下頜骨外形，術(shù)后早期主要由假體承擔(dān)應(yīng)力；或用于在下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置（簡(jiǎn)稱“固位假體”）；（2）適用下頜骨節(jié)段性缺損且未行骨移植修復(fù)時(shí)，替代缺損區(qū)下頜骨組織及功能，完全由假體承擔(dān)應(yīng)力，并為最終的功能恢復(fù)奠定基礎(chǔ)（簡(jiǎn)稱“替代假體”）；（3）適用修復(fù)下頜骨體積缺陷或輪廓畸形，填充缺損區(qū)域（簡(jiǎn)稱“填充假體”）。由于未涵蓋所有病理生理

4、學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期用于惡性腫瘤、溶骨病等代謝性疾病的3D打印患者匹配下頜骨假體，含有藥物成分、細(xì)胞、組織工程材料、生物制品等生物活性物質(zhì)的生物3D打印患者匹配下頜骨假體，僅可部分參考本指導(dǎo)原則的要求。二、技術(shù)審查要點(diǎn)（一） 產(chǎn)品名稱的要求符合醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）相關(guān)要求，可以根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況，增加表征具體材料、3D打印具體工藝、患者匹配類型的特征詞。（二） 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與組成描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應(yīng)明確材料的化學(xué)名稱、牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)。描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計(jì)的合理性。若下頜骨假體包含多孔結(jié)構(gòu)，應(yīng)對(duì)其多孔特征、宏微

5、結(jié)構(gòu)變化等情況進(jìn)行描述。提供圖示說(shuō)明下頜骨假體的使用情形，描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式，并明確所匹配使用的螺釘。（三） 型號(hào)規(guī)格描述產(chǎn)品各型號(hào)的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差。明確型號(hào)規(guī)格的劃分原則，例如以是否涉及單/雙側(cè)的髁突、冠突、下頜升支、下頜角、下頜體、頦結(jié)節(jié)等關(guān)鍵解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行劃分。精確描述各型號(hào)規(guī)格所匹配使用的螺釘產(chǎn)品。（四） 產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理應(yīng)將固位、填充、替代型假體的型號(hào)規(guī)格分別闡述作用機(jī)理。簡(jiǎn)要說(shuō)明下頜骨假體應(yīng)用的病癥情況，如骨腫瘤、骨缺損或骨折，明確下頜骨假體的適用部位、適應(yīng)證、人群、預(yù)期使用環(huán)境等。針對(duì)下頜骨假體的使用部位和使用情形，明確下頜骨假體的不同使用

6、功能，包括固位、填充、替代型。根據(jù)下頜骨假體的使用功能分別闡述下頜骨假體作用機(jī)理。（五） 注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標(biāo)、適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。固位、填充、替代型假體可作為同一注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)，其他情形可參考醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）的相關(guān)要求。（六） 產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)包括但不僅限于以下標(biāo)準(zhǔn)：GB/T 33582-2017 機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測(cè)方法YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械

7、的應(yīng)用YY/T 14272016 外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗(yàn)的測(cè)試溶液和條件YY/T 15522017 外科植入物 評(píng)價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長(zhǎng)期腐蝕行為的開(kāi)路電位測(cè)量方法YY/T 16552019 骨接合植入物 接骨板和接骨螺釘微動(dòng)腐蝕試驗(yàn)方法YY/T 06402016無(wú)源外科植入物通用要求ISO 17296-2:2015Additive manufacturing - General principles - Part 2: Overview of process categories and feedstockISO 17296-3:2014Additive man

8、ufacturing - General principles - Part 3: Main characteristics and corresponding test methodsISO 17296-4:2014Additive manufacturing - General principles - Part 4: Overview of data processingISO19227：2018 Implants for surgery - Cleanliness of orthopedic implants - General requirementsISO/ASTM 52921:2

9、013Standard terminology for additive manufacturing - Coordinate systems and test methodologiesISO/ASTM52915:2016Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2ISO/ASTM 52901:2017Additive manufacturing - General principles - Requirements for purchased AM partsISO/ASTM 52900:201

10、5Additive manufacturing - General principles TerminologyISO/ASTM 52910:2018Additive manufacturing - Design - Requirements, guidelines and recommendationsASTM F2924-12Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed FusionASTM F3001-14Standard Specifica

11、tion for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed FusionASTM F3091/F3091M-14Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic MaterialsASTM F3049-14Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufact

12、uring ProcessesFDA-2016-D-1210Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff T/CAMDI 025-2019定制式醫(yī)療器械力學(xué)等效模型T/CAMDI 027-2019匹配式人工顳下頜關(guān)節(jié)（七） 產(chǎn)品的預(yù)期使用范圍/方法應(yīng)重點(diǎn)描述產(chǎn)品具體使用的解剖部位，明確植入該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識(shí)/培訓(xùn)，說(shuō)明預(yù)期與申報(bào)產(chǎn)品配合使用的專用手術(shù)工具或其他植入物的型號(hào)規(guī)格

13、。（八） 產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)YY/T 0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用，充分識(shí)別產(chǎn)品的個(gè)性化設(shè)計(jì)、原材料采購(gòu)、增材制造生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。注意考慮假體的自重對(duì)生理關(guān)節(jié)的疲勞負(fù)重影響。提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)

14、發(fā)、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。參與人員的分工與專業(yè)技能情況應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明，包括 CT數(shù)據(jù)獲取、設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、制造、測(cè)試和包裝等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。（九） 產(chǎn)品的研究要求1.設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)“輸入”的醫(yī)工交互3D打印患者匹配下頜骨假體設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的醫(yī)工交互，應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則中具體要求。在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)可以采用“討論-審核”的過(guò)程控制方法，在影像建模、組織切

15、除方案、假體曲面形態(tài)、螺孔位置、螺釘方向、螺紋部分的幾何參數(shù)設(shè)計(jì)等關(guān)鍵步驟，均由富有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生確認(rèn)，形成產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案。對(duì)于骨移植病例，建議臨床醫(yī)生在完成同類10例以上已上市標(biāo)準(zhǔn)化接骨板固定的病例，且成功率達(dá)到90%以上時(shí)，方可進(jìn)行個(gè)性化3D打印下頜骨假體設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)及手術(shù)規(guī)劃。對(duì)于正頜外科手術(shù)病例，建議臨床醫(yī)生在完成同類20例以上已上市標(biāo)準(zhǔn)化接骨板固定的病例，且成功率達(dá)到95%以上時(shí)，方可進(jìn)行個(gè)性化3D打印下頜骨假體設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)及手術(shù)規(guī)劃。在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間可以采用同一病例“交叉復(fù)驗(yàn)”，使假體設(shè)計(jì)呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，尤其是控制骨缺損邊界匹配和軟組織附著點(diǎn)設(shè)計(jì)的“變異度”?；颊哂跋駭?shù)據(jù)應(yīng)包括頜面部薄層

16、CT影像及用于自體骨移植的供骨區(qū)CT影像。在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的“輸入”階段，3D打印患者匹配下頜骨假體應(yīng)注意如下內(nèi)容。下頜骨為不規(guī)則骨，在生理?xiàng)l件下存在力學(xué)薄弱區(qū)（下頜角、頦部正中聯(lián)合、下頜骨體部、髁突頸部），假體的設(shè)計(jì)要充分考慮模擬生理?xiàng)l件下的應(yīng)力分布，避免應(yīng)力過(guò)度集中。下頜骨假體形態(tài)與固定位置的確定，應(yīng)由臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定，例如頰舌側(cè)軟組織受累情況、余留牙牙周及咬合關(guān)系、殘余骨舌側(cè)偏斜等等，盡量避免假體植入后出現(xiàn)軟組織穿通、傷及神經(jīng)、假體外露、損害欲保留牙齒牙根、固定失穩(wěn)等情況。3D打印下頜骨假體的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到對(duì)健側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)的影響，以及患者后期下頜種植牙修復(fù)的需要，固位假體應(yīng)盡量避開(kāi)擬種

17、植區(qū)域，或制定詳細(xì)的對(duì)策與計(jì)劃。1.1固位假體的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)固位假體主要用于在自體骨移植重建下頜骨病例中，精確恢復(fù)下頜骨的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)、外形和生理功能；還可用于下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置。固位假體的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，對(duì)于萎縮性下頜骨等存在明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加假體的彈性模量，促進(jìn)下頜骨生長(zhǎng)整合。對(duì)于正頜外科等下頜骨無(wú)明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例，應(yīng)當(dāng)盡可能使假體的彈性模量與下頜骨彈性模量接近，達(dá)到“應(yīng)力共享”，促進(jìn)下頜骨改建。對(duì)于“應(yīng)力遮擋”式假體，為避免長(zhǎng)期應(yīng)力遮擋引起骨吸收，可以建議患者及術(shù)者在術(shù)后根據(jù)臨床情況對(duì)假體進(jìn)行拆除，一般為6-12個(gè)月內(nèi)拆除。對(duì)于

18、“應(yīng)力共享”式假體，可以終身留置體內(nèi)。1.2替代假體的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)3D打印下頜骨替代假體主要用于下頜骨節(jié)段性缺損未行骨移植修復(fù)的病例，假體代替下頜骨缺損區(qū)域，并承擔(dān)全部應(yīng)力。與常規(guī)下頜骨重建術(shù)一致，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)關(guān)注體部四段式與支體成形的角度。鑒于在目前的技術(shù)手段下，此類假體常常出現(xiàn)假體斷裂、外露等術(shù)后并發(fā)癥，建議臨床警示其僅用于臨時(shí)（一般為1-2年）修復(fù)下頜骨節(jié)段性缺損。1.3填充假體的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)3D打印下頜骨填充假體主要用于下頜骨連續(xù)性存在的下頜骨畸形整復(fù)，假體填充下頜骨體積缺陷區(qū)域，改善下頜骨外形。此類假體幾乎不承擔(dān)應(yīng)力，終身留置體內(nèi)。假體的設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮體積、質(zhì)量、材料惰性以及材料固位方式等。如需

19、使用接骨板、接骨釘固定，還需考慮不同材料接觸界面的腐蝕等理化特征。1.4應(yīng)急方案注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)制定完善的安全防范措施和風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，發(fā)生嚴(yán)重不良事件等緊急情況時(shí)，立即啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案，采取防范控制措施，及時(shí)處置。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)定制式假體不能滿足臨床需求，可采用已上市的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品代替，如重建板、小型鈦板等。1.5明確影像數(shù)據(jù)提取、處理與建模的細(xì)節(jié)，明確對(duì)組織固位、螺釘固定、曲面設(shè)計(jì)、實(shí)體設(shè)計(jì)、植骨槽設(shè)計(jì)、實(shí)體與非實(shí)體部分的過(guò)渡、髁突處理（確保處于關(guān)節(jié)窩內(nèi)）、頜間關(guān)系控制、預(yù)期牙列缺損/缺失整復(fù)、咬合關(guān)系的設(shè)計(jì)原則。2.設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的驗(yàn)證方法可以包括制作試樣、設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)、三維計(jì)算機(jī)模擬（有限元分析等）、臨床信息

20、對(duì)比等，設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)和臨床信息對(duì)比內(nèi)容應(yīng)明確檢測(cè)設(shè)備的評(píng)估方案和對(duì)比分析，比如設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)的對(duì)比分析、設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對(duì)比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)和臨床手術(shù)前缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對(duì)比。3.材料表征結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能（粉末除外）等，明確各項(xiàng)性能指標(biāo)及其接受限值。3.1材料表征過(guò)程的規(guī)范性。不同的材料屬性的表征方法不同，應(yīng)明確針對(duì)哪些材料屬性采用了什么表征方法。針對(duì)相應(yīng)的表征方法和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)明確測(cè)定或分析的標(biāo)準(zhǔn)流程、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)測(cè)試人員、所采用設(shè)備的名稱、型

21、號(hào)及參數(shù)設(shè)定、測(cè)定或分析的條件。測(cè)定或分析后應(yīng)對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋說(shuō)明，并形成規(guī)范的材料表征報(bào)告，并由測(cè)試人員和審核人員簽章存檔。材料表征報(bào)告應(yīng)當(dāng)完備，細(xì)節(jié)陳述充分。3.2材料表征的針對(duì)性。當(dāng)前市場(chǎng)有多種生物材料用于植入性骨的增材制造，如PEEK和鈦合金，針對(duì)不同材料屬性應(yīng)有相應(yīng)的表征方法。針對(duì)增材制造工藝的不同，應(yīng)明確工藝條件并提供相應(yīng)完備的材料表征報(bào)告。3.3材料的力學(xué)性能表征。材料的力學(xué)性能表征包括3D打印后經(jīng)后處理的材料的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等。在此基礎(chǔ)上需要明確材料的彈性模量、泊松比、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等。材料力學(xué)性能的測(cè)定應(yīng)當(dāng)明確溫度、濕度、測(cè)定裝置及條件、試樣數(shù)量等

22、，試樣的數(shù)量不能少于5個(gè)。材料力學(xué)性能表征應(yīng)采用符合下頜骨的力學(xué)載荷條件，并明確測(cè)定邊界，考慮最差情況的材料力學(xué)性能表征。力學(xué)試樣的設(shè)計(jì)規(guī)范應(yīng)參考國(guó)家金屬材料力學(xué)試樣相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。3.4多孔結(jié)構(gòu)的材料力學(xué)性能表征。由于患者匹配下頜骨假體多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的差異性，導(dǎo)致了產(chǎn)品材料力學(xué)性能的改變，應(yīng)針對(duì)不同多孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)單元進(jìn)行材料力學(xué)性能的測(cè)定。若能界定最差情況的多孔結(jié)構(gòu)，可以僅對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。4.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能4.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征須對(duì)產(chǎn)品的表面質(zhì)量、尺寸精度進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)，需要采用體視學(xué)方法、Micro-CT等方法表征3D打印多孔結(jié)構(gòu)，明確關(guān)鍵特征參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其

23、分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征也應(yīng)當(dāng)有規(guī)范的方法、操作流程和完備的表征報(bào)告控制結(jié)果的可靠性。以Micro-CT表征多孔結(jié)構(gòu)為例，表征過(guò)程需要專業(yè)人員，并明確采集設(shè)備的名稱、型號(hào)以及掃描方向、層厚、分辨率、視野、電壓電流、能量等參數(shù)符合要求。專業(yè)人員須對(duì)采集的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證評(píng)估，明確結(jié)構(gòu)表征的精度范圍。4.2產(chǎn)品的機(jī)械性能4.2.1性能測(cè)試根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試，如剛度、屈服強(qiáng)度、極限強(qiáng)度、彈性模量、壓縮強(qiáng)度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。3D打印下頜骨假體可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測(cè)試

24、方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法，與連接人體與假體的組件（如螺釘）共同進(jìn)行測(cè)試。機(jī)械測(cè)試性能試驗(yàn)采用滿足治療預(yù)期的模型進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試條件應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。根據(jù)下頜骨假體固位、替代和填充功能的不同，對(duì)假體進(jìn)行針對(duì)性的性能測(cè)試，并分別明確接受標(biāo)準(zhǔn)或范圍。所有檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)建立規(guī)范的方法、操作流程和完備的檢測(cè)報(bào)告。應(yīng)使用等效模型進(jìn)行機(jī)械試驗(yàn)。等效模型應(yīng)為與申報(bào)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預(yù)期的結(jié)構(gòu)和尺寸。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計(jì)算機(jī)模擬（例如有限元分析）等方法。詳細(xì)內(nèi)容可參考相關(guān)指導(dǎo)

25、原則。對(duì)于安全性最差、有效性存疑最大的極端產(chǎn)品，也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的機(jī)械性能測(cè)試。下頜骨假體中“固位假體”的測(cè)試結(jié)果應(yīng)與傳統(tǒng)接骨板釘系統(tǒng)的力學(xué)結(jié)果做對(duì)比。4.2.2模擬論證數(shù)值模擬需對(duì)建模方法進(jìn)行合理性論證，應(yīng)采用規(guī)范的方法、操作流程和完備的論證報(bào)告。有限元分析是最常用的方法，應(yīng)明確材料的本構(gòu)關(guān)系、產(chǎn)品的裝配關(guān)系、網(wǎng)格參數(shù)、邊界條件、部件間的相互作用關(guān)系、輸出參數(shù)等，確定有限元模型的可靠性。有限元分析應(yīng)對(duì)采用的材料本構(gòu)關(guān)系、力學(xué)承載邊界條件的合理性進(jìn)行論證評(píng)價(jià)。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)的植入物，應(yīng)采用相應(yīng)的材料屬性。有限元分析的建模、分析、結(jié)果評(píng)估及輸出、報(bào)告編寫(xiě)須符合GB/T 33582-2017機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

26、有限元力學(xué)分析通用原則。3D打印下頜骨假體應(yīng)注意分析螺釘與假體結(jié)合界面的應(yīng)力分布，將三種類型的假體分別進(jìn)行論證?；谟邢拊治鲞M(jìn)行功能性評(píng)價(jià)，有限元建模和分析等均須符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則。針對(duì)機(jī)械性能試驗(yàn)測(cè)試情況，建立等效的有限元模型對(duì)有限元分析進(jìn)行論證。有限元分析的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)多參數(shù)的評(píng)價(jià)和產(chǎn)品植入后長(zhǎng)期功能的預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)，減少試驗(yàn)測(cè)試的次數(shù)，提高時(shí)效性。因此，對(duì)產(chǎn)品的一些機(jī)械性能的評(píng)價(jià)，實(shí)驗(yàn)手段無(wú)法實(shí)現(xiàn)或多參數(shù)測(cè)試的時(shí)間及費(fèi)用成本太高，在有限元方法論證的基礎(chǔ)上，應(yīng)采用有限元模型進(jìn)行充分分析評(píng)價(jià)。針對(duì)植入物與骨/軟組織的連接界面，植入物固定孔的分布、數(shù)量、位置和形狀應(yīng)通過(guò)有限元分析進(jìn)行評(píng)價(jià)

27、。4.2.3機(jī)械性能的測(cè)試評(píng)估條件下頜骨假體機(jī)械性能的測(cè)試和論證評(píng)估應(yīng)考慮符合下頜骨體內(nèi)生理活動(dòng)的力學(xué)環(huán)境條件，包括假體使用的環(huán)境、肌肉骨骼的力學(xué)作用（如咀嚼、磨牙等動(dòng)作產(chǎn)生的疲勞載荷）和骨質(zhì)情況，這些條件都對(duì)測(cè)試評(píng)估的結(jié)果有影響，產(chǎn)品機(jī)械性能的測(cè)試應(yīng)符合臨床患者使用的情況，采用滿足治療預(yù)期的至少原則模型進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。同時(shí)，產(chǎn)品的機(jī)械性能應(yīng)明確其臨床使用的適用條件和容錯(cuò)范圍。評(píng)估的條件在做不到精確具體的個(gè)性化的情況下，機(jī)械性能測(cè)試結(jié)果應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提供各項(xiàng)力學(xué)測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)差及極值，并考慮最差使用情況下力學(xué)環(huán)境條件。最差情況的測(cè)試應(yīng)考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的最差情況、制造工藝的最差情況、體內(nèi)使用力學(xué)環(huán)

28、境的最差情況，針對(duì)不同的情況進(jìn)行相應(yīng)的測(cè)試評(píng)價(jià)。最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測(cè)試和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時(shí)，可通過(guò)對(duì)抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測(cè)試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。5.生物相容性申報(bào)產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)中的系統(tǒng)方法框圖及醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南（國(guó)食藥監(jiān)械2007345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)對(duì)3D打印后材料進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)。鑒于3D打印下頜骨假體常常具有多孔結(jié)構(gòu)和隨之而來(lái)的金屬離子析出風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采用表面體積浸提比進(jìn)

29、行浸提，并采用最長(zhǎng)的浸提時(shí)間。同時(shí)應(yīng)考慮在模擬體液和體內(nèi)應(yīng)力環(huán)境下的動(dòng)靜態(tài)長(zhǎng)期腐蝕（例如組件間微動(dòng)腐蝕）的影響，建議使用動(dòng)態(tài)機(jī)械性能測(cè)試后的樣品進(jìn)行浸提，但應(yīng)注意排除性能測(cè)試引入雜質(zhì)的干擾。6.動(dòng)物試驗(yàn)6.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則如無(wú)法論證申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）具有一致性，可以使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)，作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)的證據(jù)之一。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)著重注意如下幾個(gè)方面：6.1.1動(dòng)物模型的選擇：三種類型的下頜骨假體應(yīng)分別選擇最容易失效的類型建立大動(dòng)物模型。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)

30、果的影響，應(yīng)選擇骨骼成熟的大動(dòng)物，遵循預(yù)期用途的近似原則。應(yīng)注意性別比的設(shè)定，避免過(guò)多使用雄性動(dòng)物。6.1.2實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。包括實(shí)驗(yàn)組、同類產(chǎn)品對(duì)照組、假手術(shù)組（替代型假體除外），實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組數(shù)量應(yīng)匹配。6.1.3對(duì)照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）作為同類產(chǎn)品對(duì)照組的樣品，建議對(duì)照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品近似，以論述對(duì)照組選擇是否有可比性和合理性。6.1.4觀察期的選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)置觀察時(shí)間點(diǎn)，通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。6.1.5觀察指標(biāo)的選擇：以骨整合實(shí)驗(yàn)為例，根

31、據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)關(guān)注假體植入后期軟組織相容性，明確各指標(biāo)的分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)取出后假體應(yīng)進(jìn)行力學(xué)測(cè)試。 6.2實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容6.2.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康淖?cè)申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍，確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。?duì)于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，確認(rèn)增材制造多孔結(jié)構(gòu)是否可與周圍骨形成骨整合。6.2.2植入樣品提供實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品在理化表征、加工過(guò)程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對(duì)照樣品的選擇理由。6.2.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提供動(dòng)物的種屬、品系、來(lái)源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動(dòng)

32、物飲食、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量，樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所應(yīng)具備合格的動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境和條件，應(yīng)提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理審查結(jié)論及批件。6.2.4動(dòng)物模型提供建模方法和過(guò)程，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。6.2.5觀察時(shí)間點(diǎn)以列表的形式描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo)。6.2.6取樣與樣品制備描述取樣方法，記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說(shuō)明采用的放射影像檢查技術(shù)、組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號(hào)。6.2.7實(shí)驗(yàn)結(jié)果

33、以骨整合實(shí)驗(yàn)為例，包括肉眼和顯微鏡觀察結(jié)果。明確影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況。明確取出后假體的力學(xué)測(cè)試結(jié)果。須提供定量信息的組間對(duì)比，對(duì)各時(shí)間點(diǎn)每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的各觀察指標(biāo)進(jìn)行具體分析，判定實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在各項(xiàng)指標(biāo)中的異同。6.2.8結(jié)果評(píng)價(jià)以骨整合實(shí)驗(yàn)為例，報(bào)告應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評(píng)價(jià)及比較。固位假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)骨斷端愈合及新骨形成情況、下頜骨/軟組織形態(tài)與術(shù)前設(shè)計(jì)吻合度等；替代假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)假體-下頜骨/軟組織界面結(jié)合情況、假體應(yīng)力疲勞等；填充假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)固位情況、局部組織反應(yīng)等。同時(shí)應(yīng)評(píng)價(jià)

34、取出后假體力學(xué)性能與植入前的差異。（十）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢測(cè)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上不應(yīng)選擇等效模型產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，而應(yīng)是各類型及型號(hào)規(guī)格中的典型性終產(chǎn)品。（十一）產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能要求基于產(chǎn)品研究結(jié)果，3D打印患者匹配下頜骨假體成品應(yīng)考慮下列性能要求，必需時(shí)可對(duì)半成品規(guī)定性能要求：1.產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報(bào)材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)金屬粉末材料，應(yīng)測(cè)定材料的化學(xué)成分組成（單一和總和元素限量、氫含量、氧含量等）、純凈度、顆粒形狀（圓形度/球形度）、比表面積、粒徑及粒度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)

35、性等。針對(duì)聚合物材料，如PEEK，應(yīng)測(cè)定材料的化學(xué)成分組成、線徑、密度、熱性能、力學(xué)性能（如適用）等。針對(duì)非金屬無(wú)機(jī)材料，應(yīng)測(cè)定相應(yīng)的理化指標(biāo)，例如化學(xué)成分組成、平均相對(duì)體積密度、微觀結(jié)構(gòu)、材料強(qiáng)度、硬度、楊氏模量、疲勞性能等。打印后樣件的力學(xué)性能測(cè)試包括拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等方面，測(cè)定的環(huán)境、設(shè)備、測(cè)定條件、試樣數(shù)量等應(yīng)符合要求。對(duì)于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、不同3D打印工藝下的產(chǎn)品，須明確最差情況，并對(duì)其進(jìn)行力學(xué)性能的測(cè)試。若打印設(shè)備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對(duì)力學(xué)性能有影響，應(yīng)分別制定性能指標(biāo)。2.產(chǎn)品表面質(zhì)量

36、、尺寸及精度應(yīng)符合臨床使用要求，例如評(píng)價(jià)產(chǎn)品與所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。下頜骨假體的表面質(zhì)量應(yīng)符合其臨床置換要求，滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。生物涂層的表面質(zhì)量應(yīng)考慮與周圍骨組織的作用，多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量應(yīng)考慮骨長(zhǎng)入的性能。下頜骨假體的尺寸精度應(yīng)滿足假體與周圍骨組織的匹配性和適用性要求，替換患者骨缺損或骨腫瘤的部分，同時(shí)，下頜骨假體的尺寸精度應(yīng)考慮一定的允許誤差（平均誤差與最大誤差），特別固定端面的尺寸精度。必要時(shí)可根據(jù)病情與手術(shù)需要，在誤差與精度范圍內(nèi)針對(duì)某些的幾何參數(shù)提供多個(gè)備選規(guī)格，以便應(yīng)對(duì)臨床醫(yī)師手術(shù)規(guī)劃與術(shù)中實(shí)際截骨之間的偏差。假體的匹配性和適用

37、性可通過(guò)體外試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，假體滿足與3D打印的患者骨模型相匹配，植入物固定端面與骨切口匹配貼合。下頜骨假體的型號(hào)規(guī)格應(yīng)包括所有可能的幾何尺寸（長(zhǎng)、寬、高、弧度）范圍邊界，明確孔（包括固定孔和減重孔）的位置、大小、分布、固定方向及其確立依據(jù)。所使用的接骨釘產(chǎn)品及型號(hào)規(guī)格可參考YY0018-2016骨接合植入物 金屬接骨螺釘?shù)谋碚黜?xiàng)目明確結(jié)構(gòu)與尺寸參數(shù)。下頜骨假體的的設(shè)計(jì)要素應(yīng)綜合考慮不同解剖部位的骨性結(jié)構(gòu)，包括顳肌、咬肌、翼內(nèi)肌、下頜舌骨肌、二腹肌等咀嚼肌的附著固定點(diǎn)、軟組織復(fù)位孔、螺釘固定孔位置，避免形成死腔。存在涉及到髁突的情況，還應(yīng)明確規(guī)定髁突的縮小比例、髁突中心距與原關(guān)節(jié)突中心距誤差。假

38、體體部與牙根尖的距離、與患者上頜咬合關(guān)系的定位、軟組織接觸面的倒圓半徑因素也應(yīng)在設(shè)計(jì)時(shí)考慮。3.產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，例如仿生多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率等。針對(duì)具有多孔結(jié)構(gòu)的植入物，應(yīng)對(duì)其內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定評(píng)價(jià)，包括孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等，并與設(shè)計(jì)參數(shù)對(duì)比分析3D打印產(chǎn)品的精度。針對(duì)未有孔洞設(shè)計(jì)的植入物，應(yīng)對(duì)其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不應(yīng)出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良等缺陷。4.產(chǎn)品的功能性性能要求產(chǎn)品整體的性能要求包括靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動(dòng)態(tài)軸向壓縮強(qiáng)度、動(dòng)態(tài)

39、軸向剪切強(qiáng)度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動(dòng)態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評(píng)價(jià)、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動(dòng)態(tài)疲勞、翹曲變形性能、表面殘余應(yīng)力等。這些性能應(yīng)與假體分類相適應(yīng)，應(yīng)按照假體結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能研究資料結(jié)果選擇適合的項(xiàng)目和指標(biāo)。下頜骨假體的功能性評(píng)價(jià)應(yīng)考慮兩種測(cè)試狀態(tài)：骨-軟組織-假體的力學(xué)性能測(cè)試和假體的力學(xué)性能測(cè)試。骨-軟組織-假體的力學(xué)性能測(cè)試著重評(píng)價(jià)植入物在植入狀態(tài)下的安全性、匹配性和骨/軟組織固定方式的可靠性，評(píng)估模擬臨床受力模型下的假體應(yīng)力風(fēng)險(xiǎn)。假體的力學(xué)性能測(cè)試著重評(píng)價(jià)產(chǎn)品自身結(jié)構(gòu)的失效安全性和力學(xué)極值，尤其近關(guān)節(jié)部位的功能區(qū)域。應(yīng)根據(jù)下頜骨假體固位、替代和填充的不同應(yīng)用情景，建立有針對(duì)性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品的功

40、能性測(cè)試條件應(yīng)考慮模擬人體的力學(xué)使用環(huán)境，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體內(nèi)力學(xué)數(shù)據(jù)可作為載荷邊界條件的來(lái)源，同時(shí)產(chǎn)品的性能還應(yīng)當(dāng)在靜態(tài)力學(xué)承載數(shù)據(jù)分布邊界的條件下進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，應(yīng)評(píng)估動(dòng)態(tài)疲勞情況下的假體失效風(fēng)險(xiǎn)。建議接近顳下頜部位的靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試的極限壓縮載荷應(yīng)不低于2500N，替代假體的接近顳下頜部位的壓縮疲勞載荷峰值不低于497N，12Hz周期下循環(huán)1000萬(wàn)次后不得有失效、裂隙和不連續(xù)缺陷。產(chǎn)品的功能性評(píng)價(jià)應(yīng)以其機(jī)械性能處于風(fēng)險(xiǎn)邊界范圍為依據(jù)，因此產(chǎn)品技術(shù)要求中需要明確產(chǎn)品機(jī)械性能的風(fēng)險(xiǎn)邊界范圍，與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)幾何尺寸相對(duì)應(yīng)，考慮產(chǎn)品有無(wú)出現(xiàn)應(yīng)力集中等引起的失效風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品制定，

41、性能指標(biāo)檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。5.產(chǎn)品的無(wú)菌檢測(cè)。應(yīng)確認(rèn)滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份，滅菌工藝應(yīng)參考相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，例如WS310.2/2016醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范、ISO11737/2:2018醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第2部分：用于滅菌過(guò)程的定義、確認(rèn)和維護(hù)的無(wú)菌試驗(yàn)等。無(wú)菌檢測(cè)按GB/T14233.2-2005和中華人民共和國(guó)藥典無(wú)菌檢查法規(guī)定進(jìn)行。（十二）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求患者匹配下頜骨假體應(yīng)整合臨床評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和功能試驗(yàn)、數(shù)值模擬等方法，進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。臨床評(píng)價(jià)

42、可以依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)要素進(jìn)行設(shè)定，評(píng)估對(duì)風(fēng)險(xiǎn)要素的控制程度?；颊咂ヅ湎骂M骨假體臨床評(píng)價(jià)的目標(biāo)是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和功能試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，獲得進(jìn)一步的安全性和有效性的設(shè)計(jì)確認(rèn)證據(jù)，并通過(guò)真實(shí)世界累積設(shè)計(jì)輸入的迭代數(shù)據(jù)。如通過(guò)上市前臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的相應(yīng)要求，臨床試驗(yàn)單位應(yīng)為已備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。1.關(guān)于“無(wú)可替代”產(chǎn)品情形目前頜骨修復(fù)可以采用金屬重建板或自體骨移植結(jié)合金屬重建板的方式，故患者匹配下頜骨假體不屬于“無(wú)可替代產(chǎn)品”情形，該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)參照隨機(jī)、平行、對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)原則，鑒于患者匹配造成的組內(nèi)差異性及風(fēng)險(xiǎn)不確定性，該產(chǎn)品建議進(jìn)行優(yōu)效性

43、試驗(yàn)。若通過(guò)同品種評(píng)價(jià)及實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明為“無(wú)可替代”，即當(dāng)前無(wú)其他任何治療方案，應(yīng)按照流行病學(xué)的規(guī)范的觀察性研究進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)?？蓞⒖紵o(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則中相關(guān)要求。觀察性研究應(yīng)關(guān)注使用過(guò)程中發(fā)生的不良事件、使用過(guò)程中臨床醫(yī)生操作性能、植入假體的初始穩(wěn)定性與適配性、患者的功能恢復(fù)、下頜骨外形恢復(fù)及生存質(zhì)量的早期改善等。2.上市前臨床試驗(yàn)對(duì)患者匹配下頜骨假體應(yīng)設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)照組可選擇現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品（如下頜骨重建接骨板、小型鈦板）的陽(yáng)性療法，參照隨機(jī)、平行、對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)原則，進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。不同于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)

44、品，鑒于“患者匹配”的動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)原理，并且隨患者序貫入組而產(chǎn)生設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的病患間“迭代改進(jìn)”，臨床試驗(yàn)應(yīng)總體設(shè)計(jì)為優(yōu)效性檢驗(yàn)，可以考慮將上市前及上市后的臨床試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)一設(shè)計(jì)。三種類型的下頜骨假體應(yīng)選擇所申報(bào)產(chǎn)品中最容易失效的類型進(jìn)行臨床試驗(yàn)，為確保臨床試驗(yàn)的基線風(fēng)險(xiǎn)可控，若出現(xiàn)三種類型假體的數(shù)據(jù)，應(yīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。通用原則可參考醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)）和無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則僅提示患者匹配下頜骨假體應(yīng)特別關(guān)注的問(wèn)題。2.1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)格遵從患者獲益的前提，從必需進(jìn)行個(gè)性化治療的患者

45、人群中選出受試者，這部分內(nèi)容是設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)“策劃”階段的評(píng)審結(jié)果，可參考相關(guān)指導(dǎo)原則。在此基礎(chǔ)上，注冊(cè)申請(qǐng)人及臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征制定其臨床試驗(yàn)的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象應(yīng)被排除。本指導(dǎo)原則所涉及患者匹配下頜骨假體，應(yīng)注意是否將髁突病變納入排除標(biāo)準(zhǔn)，骨移植情況應(yīng)進(jìn)行明確和限定。2.2個(gè)性化醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)針對(duì)不同型號(hào)規(guī)格的下頜骨假體，建立手術(shù)操作的文本及圖示，以規(guī)范手術(shù)的實(shí)施。根據(jù)需要選擇計(jì)算機(jī)導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進(jìn)行精確手術(shù)，以確保個(gè)性化醫(yī)療器械的精準(zhǔn)安裝。2.3臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間臨床試驗(yàn)的隨訪時(shí)間

46、取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲取，針對(duì)個(gè)性化3D打印下頜骨假體與下頜骨解剖結(jié)構(gòu)相匹配的特點(diǎn)，臨床試驗(yàn)可重點(diǎn)考察假體的適配性與穩(wěn)定性，以及下頜骨術(shù)后的外形對(duì)稱性。固位假體、填充假體臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間至少3-6個(gè)月，替代假體臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間至少1年。隨訪內(nèi)容包括患者主訴、體格檢查、影像評(píng)價(jià)、功能評(píng)估、外形評(píng)估、不良事件等各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。2.4臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的個(gè)性化醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同，參考現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品（下頜骨重建接骨板、小型鈦板）或根據(jù)病變部位特點(diǎn)設(shè)立主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并明確評(píng)估方法。評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)定應(yīng)與后文中的上市后臨床研究的長(zhǎng)期隨訪指標(biāo)相吻合。2.4.1主

47、要評(píng)價(jià)指標(biāo)固位假體的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)考慮下頜骨各骨段間愈合程度、骨吸收率、骨段位置與術(shù)前設(shè)計(jì)的重合度等。替代假體的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)考慮假體穩(wěn)定性、假體表面軟組織厚度變化等。填充假體的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)考慮下頜骨左右對(duì)稱性、假體表面軟組織反應(yīng)等。2.4.2次要評(píng)價(jià)指標(biāo)次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)，如手術(shù)持續(xù)時(shí)間、術(shù)后張口度、下頜骨左右對(duì)稱性、上下頜牙弓匹配度、頜間距離、TMJ功能（TMD發(fā)生率）與相應(yīng)的錐型束CT（必要時(shí)聯(lián)合螺旋CT）影像檢查等，骨移植病例還需觀察軟組織皮瓣萎縮率，材料松動(dòng)、感染、外露、斷裂等不良事件，若有牙列整復(fù)，應(yīng)關(guān)注相應(yīng)的炎癥反應(yīng)。2.5對(duì)照產(chǎn)品的選擇對(duì)開(kāi)展臨床試

48、驗(yàn)的個(gè)性化醫(yī)療器械，對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的產(chǎn)品如下頜骨重建接骨板、小型鈦板等。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品應(yīng)具有可比性，應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)，注意臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)歷史同期病例數(shù)據(jù)或臨床研究文獻(xiàn)中的病情（病因、病情分級(jí)、分期、分型）應(yīng)與臨床試驗(yàn)擬入選病情一致。2.6統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)及分析方法患者匹配產(chǎn)品可預(yù)先設(shè)計(jì)早中期的階段性指標(biāo)，控制試驗(yàn)組內(nèi)個(gè)體間的變異度，鼓勵(lì)成組序貫設(shè)計(jì)等帶有期中分析特點(diǎn)的動(dòng)態(tài)適應(yīng)性設(shè)計(jì)或者可變多階段設(shè)計(jì)，以進(jìn)行治療適應(yīng)性的隨機(jī)化入組分配，并在期中分析時(shí)判斷提前終止試驗(yàn)的可行性。應(yīng)預(yù)先設(shè)定多個(gè)期中分析及樣本量調(diào)整條

49、件，和相應(yīng)的調(diào)整方案，注意數(shù)據(jù)破盲的程序、程度及偏倚校正方法。一般預(yù)先設(shè)定數(shù)據(jù)監(jiān)察規(guī)程，而不能在申報(bào)注冊(cè)前隨意中止或終止臨床試驗(yàn)，或進(jìn)行事后分析或數(shù)據(jù)編輯或挖掘。多階段設(shè)計(jì)應(yīng)注意概率密度的變化，研究各階段之間的相互關(guān)聯(lián)和相互作用，以及對(duì)假設(shè)檢驗(yàn)把握度和研究偏倚的相互影響。由于臨床變異度較大，建議進(jìn)行亞組的動(dòng)態(tài)適應(yīng)性設(shè)計(jì)，但必須預(yù)先設(shè)定各亞組的I類錯(cuò)誤消耗函數(shù)以及把握度重估的節(jié)點(diǎn)、條件和程序，期中分析應(yīng)注意多重檢驗(yàn)所帶來(lái)的問(wèn)題。個(gè)性化設(shè)計(jì)的手術(shù)及植入物，實(shí)質(zhì)上造成了臨床研究的基線風(fēng)險(xiǎn)，所以，應(yīng)保守地進(jìn)行協(xié)變量調(diào)整，明確各亞組研究效應(yīng)值與基線風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。由于各種非隨機(jī)化混雜因素造成的偏倚，會(huì)有更

50、多協(xié)變量并存，需要更高階的統(tǒng)計(jì)概念和工具，包括但不限于貝葉斯方法、IPD Meta分析、Meta回歸、廣義線性多因素回歸與相關(guān)性分析、傾向性評(píng)分、多重性校正等，注意對(duì)截尾數(shù)據(jù)處理方案的預(yù)先設(shè)定（如運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型）。（十三）產(chǎn)品的不良事件記錄應(yīng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報(bào)告應(yīng)參考通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)、準(zhǔn)確上報(bào)。對(duì)于嚴(yán)重不良事件，如假體斷裂、外露等，需要患者住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的，還應(yīng)當(dāng)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)同生產(chǎn)方共同檢測(cè)假體質(zhì)量，并同時(shí)報(bào)告給其他使用該類假體的研究機(jī)構(gòu)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)。（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽要求產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定（

51、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）要求，還應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求。除已批準(zhǔn)信息外，說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中應(yīng)明確產(chǎn)品為個(gè)性化醫(yī)療器械，補(bǔ)充患者特征標(biāo)識(shí)、臨床醫(yī)生書(shū)面確認(rèn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案的信息或文件編號(hào)及其他需要補(bǔ)充的信息。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)重點(diǎn)闡述患者匹配植入手術(shù)的要求和注意事項(xiàng)，相關(guān)細(xì)節(jié)內(nèi)容應(yīng)緊密結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則中手術(shù)規(guī)劃的相關(guān)內(nèi)容。（十五）上市后研究要求1.長(zhǎng)期隨訪與康復(fù)鍛煉規(guī)劃鑒于個(gè)體化設(shè)計(jì)的變異性，臨床試驗(yàn)結(jié)局的把握度和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性會(huì)受到影響，為確保長(zhǎng)期統(tǒng)計(jì)學(xué)穩(wěn)定性和最終循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度，

52、應(yīng)提供上市后臨床研究計(jì)劃。注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同進(jìn)行有計(jì)劃的長(zhǎng)期（1-3年以上）病例隨訪，并匯總分析臨床隨訪數(shù)據(jù)，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)參數(shù)。隨訪內(nèi)容既包括3D打印下頜骨假體的適配性與穩(wěn)定性評(píng)估，又包括下頜骨“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)評(píng)估、假體周圍炎癥評(píng)估等。注冊(cè)人應(yīng)按照既定的上市后隨訪研究方案，對(duì)植入人體的所有產(chǎn)品分別進(jìn)行長(zhǎng)期的上市后隨訪研究。隨訪期限至少截止于注冊(cè)證延續(xù)或許可變更前，隨訪指標(biāo)至少應(yīng)包括每一例患者的面部形態(tài)（例如中線偏斜、頦部過(guò)寬或不對(duì)稱等）、張口度、張口運(yùn)動(dòng)、上下頜位咬合關(guān)系、生活質(zhì)量評(píng)分、全口曲面斷層片、頭影測(cè)量正側(cè)位片、假體失效（變形、松動(dòng)、移位、斷裂、暴露）、頜面部疼痛、假體翻修情況（翻修原因、頻次；個(gè)體的假體生存期及群體的假體累積生存率）、并發(fā)癥（術(shù)后感染、漏管、傷口開(kāi)裂、雙側(cè)下頜部疼痛、腫脹、鄰近軟組織應(yīng)力損傷、下頜肌肉痙攣、血腫形成；雙側(cè)下頜部慢性或反復(fù)性疼痛、周圍性神經(jīng)系統(tǒng)疾??；由于軟組織粘連、異位骨化、雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)強(qiáng)直或關(guān)節(jié)窩周圍組織吸收造成關(guān)節(jié)移動(dòng)受限、顳下頜關(guān)節(jié)或髁突移位/脫位；植入物的排異或過(guò)敏反應(yīng)；等等）及相應(yīng)干預(yù)措施和臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)局等，并將上述上市后隨訪研究資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，形成臨床研究報(bào)告。注意包含上市前臨床研究中的臨床效應(yīng)值（包括安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)與有效性主要評(píng)價(jià)指標(biāo)），以上市前臨床試驗(yàn)病例數(shù)為群組統(tǒng)計(jì)單元，與前序病患在相同