創(chuàng)新驅(qū)動ADC藥物發(fā)展加速

1、ADC 藥物未來發(fā)展?jié)摿薮蠼陙矶嗫?ADC 藥物獲批上市，市場規(guī)模快速增長ADC（Antibody Drug Conjugate）是將細(xì)胞毒藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構(gòu)成的復(fù)合體，其結(jié)合了靶向藥物和化療藥物的特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。ADC 藥物的概念早在 1900 年就被提出，然而受技術(shù)限制長期停留于理論層面。1990-2000 年間，單抗藥物獲得廣泛的臨床應(yīng)用，降低了開發(fā) ADC 藥物的障礙。圖 1：ADC 藥物發(fā)展歷史雜交瘤技術(shù)誕生 首個人源化抗體被報(bào)道，人源化技術(shù)大幅降低小鼠抗體免疫原性，改善單抗性能西雅圖基因公司成功合成MMAEAdcetris獲批上市 4月，阿斯利康與第一三共

2、達(dá)成金額總 計(jì)69億美元的合作，共同開發(fā) Enhertu12月，Enhertu 獲得FDA加速批準(zhǔn) 首個國產(chǎn)ADC藥物愛地希獲批上市1975年1988年2001年2011年2019年2021年v1972年1983年2000年2010年2013年2020年ADC藥物首次用于動物實(shí)驗(yàn)ADC藥物首次用于人體實(shí)驗(yàn)全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg獲批上市 Mylotarg因副作用較大退市Kadcyla獲批上市4月，Trodelvy獲得FDA加速批準(zhǔn)9月，吉列德以210億美元收購 Immunomedics數(shù)據(jù)來源：整理近年來 ADC 藥物獲批數(shù)量加速增長。全球首款 ADC 藥物 Mylotarg 于 2

3、000 年獲批。 較差的均一性和不穩(wěn)定的藥理學(xué)性質(zhì)限制了 Mylotarg 的藥效，該藥物一度因副作用較大于 2010 年退市。2000-2010 年間，全球無 ADC 藥物獲批上市。以 Seagen（原西雅圖基因） 為代表的公司，歷經(jīng)多年研發(fā)收獲了以 Adcetris 為代表的第二代 ADC 藥物。2011-2018 年，全球共有 4 款 ADC 藥物獲批。近年來，隨著制藥行業(yè)在靶點(diǎn)研究、毒性小分子、蛋白質(zhì)工 程等方面的不斷積累，ADC 領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展加速。2019 年以來 ADC 藥物迎來密集獲批， 累計(jì)共有 9 款藥物上市，超過此前近二十年上市藥物之和。表 1：全球已獲批 ADC 藥物商

4、品名 公司 名稱 上市 時(shí)間 適應(yīng)癥 靶點(diǎn) 海外上市時(shí)間 中國上市時(shí)間 2021 年全球銷售額 （ 億美元）年治療費(fèi)用 (美國)年治療費(fèi)用(中國)Mylotarg輝瑞2000急性髓系白血病CD332000 首次上市；2017.9退市后重新上市未上市-6 萬美元-Adcetris武田/Seagen2011霍奇金淋巴瘤， 系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋CD30霍奇金淋巴瘤：2011.8系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤：2011.8霍奇金淋巴瘤： 2020.5系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞12.735 萬美元58 萬元/年，未納入醫(yī)保商品名 公司 名稱 上市 時(shí)間 適應(yīng)癥 靶點(diǎn) 海外上市時(shí)間 中國上市時(shí)間 2021 年全球銷售額

5、 （ 億美元）年治療費(fèi)用 (美國)年治療費(fèi)用(中國)巴瘤等多種淋巴瘤原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤：2017.11淋巴瘤：2020.5原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤：2021.4Kadcyla羅氏2013HER2 陽性乳腺癌HER2HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療：2013.2 HER2 陽性早期乳腺癌輔助治療：2019.5HER2 陽性早期乳腺癌輔助治療：2020.1 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療： 2021.621.36.5 萬美元33 萬元/年，未納入醫(yī)保Besponsa輝瑞2017急性淋巴細(xì)胞白血病CD222017.82021.121.929 萬美元-Lumoxiti阿斯利康201

6、8毛細(xì)胞白血病CD222018.9未開展臨床研究-7.2 萬美元-Polivy羅氏2019彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤CD79b彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤三線治療：2019.6未上市2.711.8 萬美元-Padcev安斯泰來/Seagen2019尿路上皮癌Nectin-4晚期尿路上皮癌二線治療： 2019.12II期臨床3.43.8 萬美元Enhertu第一三共/阿斯利康2019HER2 陽性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌HER2HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌三線治療：2019.12 HER2 陽性晚期胃癌：2021.1III 期臨床（乳腺癌適應(yīng)癥） 513.5 萬美元（ 乳腺癌）；6.3 萬美元（胃癌） -

7、Trodelvy吉列德/云頂新耀2020三陰性乳腺癌， 尿路上皮癌TROP2轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌三線治療：2020.4轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌二線治療:2021.4尿路上皮癌二線治療:2021.4申報(bào)上市3.85.8 萬美元（ 乳腺癌）；5.6 萬美元（尿路上皮癌） -BlenrepGSK2020多發(fā)性骨髓瘤BCMA復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤末線治療：2020.8III期臨床1.220.2 萬美元-AkaluxRakutenAspyrian2020頭頸部鱗狀細(xì)胞癌EGFR2020（ 日本）未開展臨床研究-ZynlontaADCTherapeutic s/瓴路藥業(yè)2021彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤CD19彌漫性大B

8、細(xì)胞淋巴瘤三線治療：2021.4III期臨床0.3-愛地希榮昌生物/Seagen2021HER2 陽性晚期胃癌、 HER2 陽性尿路上皮癌HER2II期臨床（ 尿路上皮癌） 晚期胃/胃食管交界處腺癌三線治療： 2021.6晚期尿路上皮癌： 2021.120.1（ 8400 萬元） -8.4 萬元/年，納入醫(yī)保TivdakSeagen/Genmab2021晚期/轉(zhuǎn)移性宮頸癌組織因子2021申報(bào)臨床-醫(yī)藥魔方，各公司官網(wǎng)，整理。注：1）如無特別注明，海外上市時(shí)間以 FDA 批準(zhǔn)為準(zhǔn)；2）美國藥品價(jià)格以 Medicare 支付限價(jià)(Payment allowance limit)計(jì)算，年用藥費(fèi)用按照

9、體重為 60kg、用藥時(shí)間為 mPFS 或 12 個月計(jì)算重磅品種頻出，多款 ADC 藥物銷售額屢創(chuàng)佳績。受益于 ADC 藥物逐步擴(kuò)大的適應(yīng)癥以及優(yōu)異的療效，ADC 藥物銷售屢創(chuàng)佳績。2021 年全球 ADC 銷售額近 50 億元美元， 2014-2021 年均復(fù)合增長率約 30%。Adcetris 于 2011 年獲批，2021 年全球銷售約 12.7 億美元。Kadcyla 于 2013 年獲批，2021 年全球銷售額約 21.3 億美元。新一代 ADC 藥物未來增長潛力巨大，Enhertu、Padcev 均于 2019 年獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，2021 年銷售額分別為 5 億和 3.4

10、 億美元，Nature預(yù)計(jì)上述兩款藥物 2026 年銷售分別將達(dá)到 62 億美元和35 億美元。圖 2：ADC 藥物歷史銷售規(guī)模圖 3：ADC 藥物銷售額預(yù)測6,0005,0004,0003,0002,0001,00002014201520162017201820192020202160%50%40%30%20%10%0%銷售規(guī)模(百萬美元)yoy數(shù)據(jù)來源：各公司年報(bào)，醫(yī)藥魔方，整理數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery，整理國內(nèi)外藥企一致看好 ADC 發(fā)展?jié)摿?，產(chǎn)業(yè)熱度節(jié)節(jié)高多個因素催化國內(nèi)外藥企加碼布局 ADC 藥物。隨著技術(shù)的不斷積累，ADC 藥物持續(xù)取得突

11、破，以 Enhertu 和 Trodelvy 為代表的第三代 ADC 藥物獲批上市，其突破了固有的設(shè)計(jì)理念，取得了顛覆性的臨床療效，刺激全球藥企積極布局 ADC。另一方面，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)處于創(chuàng)新升級階段，疊加部分 ADC 技術(shù)的滲透傳播，中國藥企紛紛布局 ADC 藥物。近年來 ADC 管線交易熱度升高，海外藥企引進(jìn) ADC 項(xiàng)目著眼于新靶點(diǎn)或新技術(shù)平臺。自 2013 年以來，國內(nèi)外企業(yè)加速布局 ADC 藥物，管線交易數(shù)量持續(xù)上升。2019 年以來數(shù) 個重磅品種接連刷新交易金額上限。2019 年 4 月，阿斯利康與第一三共達(dá)成總額 69 億美 元的交易，引進(jìn)新一代HER2 ADC 藥物Enhert

12、u；2020 年 9 月，吉列德斥資 210 億美元收 購生物科技公司 Immunomedics，該公司旗下?lián)碛蠪irst in class ADC 藥物 Trodelvy。表 2：近年部分海外 ADC 藥物交易時(shí)間 交易簡介 交易金額 2019第一三共向阿斯利康授權(quán)在研的靶向HER2 ADC藥物 DS-8201首付款 13.5億美元，里程碑付款 55.5 億美元2020吉列德收購Immunomedics， 獲得后者的靶向TROP2 ADC 藥物 Trodelvy收購價(jià)格為 210 美元2020第一三共向阿斯利康授權(quán)在研的靶向TROP2 ADC藥物 DS-1062首付款 10 億美元，里程碑付

13、款 50 億美元2020西雅圖基因向默沙東授權(quán)在研的靶向LIV-1 ADC藥物首付款 6 億美元，里程碑付款 26 億美元，股權(quán)投資 10 億美元2020默沙東收購Velos Bio， 獲得后者在研的靶向ROR1 ADC藥物收購價(jià)格 27.5 億美元2021榮昌生物向Seagen 授權(quán)維迪西妥單抗首付款 2 億美元，里程碑付款 24 億美元2021Morphotek 向 BMS 授權(quán) FR ADC藥物 MORAb-202首付款 6.5 億美元，里程碑付款 24.5 億美元時(shí)間 交易簡介 交易金額 2022Mersana 向強(qiáng)生授權(quán)ADC技術(shù)用于三個ADC藥物開發(fā)首付款 4 千萬美元，里程碑付款

14、 10 億美元數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，整理國內(nèi) ADC 交易方式愈發(fā)多元化，資源要素流動加快，反映中國 ADC 領(lǐng)域的逐漸成熟。 2019 年以前，我國 ADC 領(lǐng)域的交易合作項(xiàng)目主要系國內(nèi)企業(yè)引進(jìn)海外的藥物。近年來， 國內(nèi)藥企逐漸將在研 ADC 藥物或 ADC 技術(shù)平臺授權(quán)給其他藥企，包括國內(nèi) Biopharma 及 海外 MNC 藥企。國內(nèi)交易合作的數(shù)量增長及交易合作方式反映了國內(nèi)企業(yè)的 ADC 技術(shù)及 產(chǎn)品逐步接近全球先進(jìn)水平。表 3：近年部分國內(nèi) ADC 合作及交易項(xiàng)目時(shí)間 交易/合作簡介 交易金額 2013Ambrx 向浙江醫(yī)藥授予 HER2 ADC藥物 ARX788-2017康諾亞與美

15、雅珂生物共同開發(fā)CLDN 18.2 ADC CMG901-2018百力司康引進(jìn) Morphotek 的專利ADC技術(shù)用于開發(fā) BB-1701-2018百濟(jì)神州引進(jìn) Zymerworks 的 HER2 雙抗 ZW25及 HER2 雙抗 ADCZW49首付款 6 千萬美元，里程碑付款 10.9 億美元2019Ambrx 向浙江醫(yī)藥授予 HER2 ADC藥物 ARX305-2019君實(shí)生物引進(jìn)多禧生物的Trop2 ADCDAC-002首付款 3 千萬元人民幣，里程碑付款 2.7億元人民幣2020華東醫(yī)藥引進(jìn) Immunogen FR ADC藥物 Mirvetuximab Soravtansine首付

16、款 4 千萬美元，里程碑付款 2.65 億美元2020基石藥業(yè)引進(jìn) LegoChem公司的 ROR1 ADC藥物 ABL202首付款 1 千萬美元，里程碑付款 3.5 億美元2020瓴路藥業(yè)引進(jìn) ADC Therapeutics 的 CD19 ADC 藥物 epratuzumab-tesirine-2021榮昌生物向Seagen 授權(quán)維迪西妥單抗首付款 2 億美元，里程碑付款 24 億美元2022Turning Point 引進(jìn)禮新醫(yī)藥的 CLDN18.2 ADC-2022科倫博泰向MSD授權(quán)大分子腫瘤藥物4700 萬美元首付款，里程碑付款 13.6 億美元2022多禧生物授權(quán)強(qiáng)生ADC技術(shù)，

17、用于開發(fā) 5 個 ADC藥物-數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，整理ADC 藥物研發(fā)投入火熱，管線數(shù)量蓬勃增長。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，目前全球共有 400 余個 ADC 在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的超過 200 個。國內(nèi)共有 170 余個 ADC 在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的近 60 個。250200150100500圖 4：ADC 交易數(shù)量（單位：個）圖 5：ADC 藥物項(xiàng)目數(shù)量（單位：個）302520151051998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022M

18、1-60臨床前 I期臨床 I/II期臨床 II期臨床 II/III期臨床 III期臨床 申請上市 批準(zhǔn)上市全球 國內(nèi)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，整理。注：數(shù)據(jù)截至 2022 年 6月 8日數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，整理。注：數(shù)據(jù)截至 2022 年 6月 8日龍頭生物藥 CDMO 企業(yè)看好 ADC 領(lǐng)域發(fā)展?jié)摿?。近年ADC 領(lǐng)域融資額增速加快，推動國內(nèi)生物藥 CDMO 領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)擴(kuò)大 ADC 業(yè)務(wù)平臺布局。2021 年 5 月 14 日，藥明生物和藥明康德旗下合全藥業(yè)合計(jì)出資 2 億美元成立藥明合聯(lián)，后者專注于 ADC 藥物的 CDMO業(yè)務(wù)，藥明生物將已有的 40 余個 ADC 項(xiàng)目轉(zhuǎn)入藥明合聯(lián)。藥明合聯(lián)的成立

19、反映出藥明生物對 ADC 未來發(fā)展?jié)摿Φ臉酚^態(tài)度。圖 6：藥明合聯(lián) ADC 技術(shù)藥明生物，整理ADC 靶點(diǎn)競爭：HER2 競爭激烈，創(chuàng)新靶點(diǎn)星羅棋布HER2 是目前全球 ADC 藥物開發(fā)的頭號靶點(diǎn)。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)， 截至 2022 年 6 月 8 日，全球有 60 款已上市或在研的靶向 HER2 的 ADC 藥物，其中 3 款創(chuàng)新藥和 1 款生物類似物 ADC 已經(jīng)獲批上市，29 款 ADC 處于臨床研究中，27 款 ADC 處于臨床前或申報(bào)臨床階段。除 HER2 以外，全球 ADC 藥物在新老靶點(diǎn)均有布局，整體分布較為分散。ADC 對靶點(diǎn)的要求與傳統(tǒng)單抗有所區(qū)別，因此部分 ADC 成藥的靶

20、點(diǎn)尚無對應(yīng)單抗療法，Trop-2 是代表性 ADC 原創(chuàng)靶點(diǎn)，全球首款 Trop-2 ADC Trodelvy ，是該靶點(diǎn)首個上市藥物；Claudin-18.2 是近年來產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的新興靶點(diǎn)，目前全球共有 15 款在研 ADC 藥物；此外，在EGFR、CD19、c-Met 等相對成熟的靶點(diǎn)也有較多在研藥物。圖 7：全球 ADC 藥物項(xiàng)目數(shù)量靶點(diǎn)分布（單位：個）圖 8：國內(nèi) ADC 藥物靶點(diǎn)分布（單位：個）706050403020100數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，整理。注：數(shù)據(jù)截至 2022 年 6月 8日數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，整理。注：數(shù)據(jù)截至 2022 年 6月 8日在國內(nèi)市場，HER2 同樣是 AD

21、C 研發(fā)的頭號靶點(diǎn)，目前國內(nèi)共有 31 款 HER2 ADC， 其中 2 款已經(jīng)獲批上市。Claudin-18.2、Trop-2 等靶點(diǎn)的競爭亦非常激烈。從研發(fā)進(jìn)度來看，國內(nèi)企業(yè)的 ADC 藥物多處于早期研究中，進(jìn)度較快的國產(chǎn) ADC 集中于 HER2、Trop-2 等 靶點(diǎn)。表 4：部分 HER2 ADC 藥物開發(fā)進(jìn)展藥物 企業(yè) IND適應(yīng)癥 I 期臨床 Ib/II 期臨床 III 期臨床 獲批上市 Enhertu第一三共-乳腺癌首個 I 期臨床于 2015- 10 開始，納入多個瘤種II期， 2017/08-2019/03（注冊性單臂臨床） -FDA:2019/12（ 三線） FDA:20

22、22/05（ 二線） NMPA:2022/03（二線）提交胃癌II期， 2017/11-2019/11（注冊性臨床） -FDA:2021/01（ 二線）維迪西妥單抗榮昌生物2015/10乳腺癌首個 I 期臨床于 2015- 12 開始，納入多個瘤種Ib/II期，于 2016/12 開始，于 2018/5 開始-HER2 低表達(dá)乳腺癌于 2020/5 開始-胃癌II期， 2018/07-2020/06（注冊性單臂臨床） 于 2021/3 開始2021/6尿路上皮癌II期， 2017/12-2019/05于 2022/1 開始2021/12ARX788浙江醫(yī)藥2016/3乳腺癌于 2017-10

23、開始II/III，于 2020/9 開始-胃癌于 2019-7 開始II/III，于 2021/8 開始-A166科倫藥業(yè)2018/5/1乳腺癌首個 I 期臨床于 2018-8開始，納入多個瘤種II期，于 2021/10 開始-胃癌Ib 期，于 2022/1 開始-尿路上皮癌Ib 期，于 2021/7 開始-藥物 企業(yè) 藥物設(shè)計(jì) 試驗(yàn)方案 試驗(yàn)結(jié)果 不良事件 Enhertu第一三共毒素：DXd Linker： 四肽連接子 DAR值： 7-8II期注冊性單臂臨床，共納入 184 例患者，接受 5.4mg/kg,Q3W 藥物治療，入組前中位治療線數(shù)為 6ORR=60.9%， mPFS=16.4m常

24、見的 3 級以上治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(20.7%)、貧血 (8.7%) 和惡心(7.6%) ，藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病發(fā)生率為 13.6%（3 級以上發(fā)生率為 2.7%）維迪西妥單抗榮昌生物毒素：MMAE Linker： 二肽連接子I期劑量擴(kuò)展研究，1.5- 2.5mg/kg 等多個劑量組， Q2W，共納入 70HER2 陽性患者中，1.5mg/kg： ORR=22.2%，mPFS=4m大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為 1-2 級，常見的 3 級以上治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(16.9%)、GGT 增加DAR值： 4例 HER2 陽性， 48 例HER2 低表達(dá)乳腺癌患者2.0m

25、g/kg： ORR=42.9%， mPFS=5.7m2.5mg/kg： ORR=40.0%，(12.7%) 和疲勞(11.9%)mPFS=6.3mARX788浙江醫(yī)藥毒素：AS269 Linker： 不可裂解 DAR值： 2定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)I期劑量擴(kuò)展研究， 0.33-1.5mg/kg 等多個劑量組，Q3W，共納入 69 例 HER2+乳腺癌患者,入組前中位抗HER2治療線數(shù)為 61.5mg/kg 劑量組（N=29）：ORR=66%大多數(shù)不良事件為1 級或 2 級，沒有發(fā)生 DLT 或與藥物相關(guān)的死亡，藥物相關(guān)的 3/4 級不良事件率為 11.6%A166科倫藥業(yè)毒素：微管蛋白抑制劑 Duo-5

26、Linker：蛋白酶可裂解 DAR值： 2定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)I期劑量擴(kuò)展研究，4.8和 6.0mg/kg 兩個劑量組， Q3W，納入 58 例 HER2+乳腺癌患者，入組前中位抗HER2 治療線數(shù)為 4，20.7%的患者接受了 ADC治療4.8mg/kg： ORR=73.91%， mPFS=12.3m6.0mg/kg： ORR=68.57%，mPFS=9.4mTRAEs 發(fā)生率=100%，發(fā)生率較高的3 級以上 TRAEs 發(fā)生率角膜上皮病變（ 34.5%），視力模糊（22.4%）和潰瘍性結(jié)膜炎（10.3%）數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，整理目前 ADC 主要應(yīng)用于腫瘤的治療。從已獲批和在研的藥物來看，腫瘤適

27、應(yīng)癥占據(jù)絕對多數(shù)。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，適應(yīng)癥為腫瘤的 ADC 藥物有 449 個，約占全部 ADC 藥物數(shù)量的 96%。ADC 藥物具備獨(dú)特優(yōu)勢，拓寬加深腫瘤治療ADC 藥物的作用機(jī)制ADC 也被稱為“生物導(dǎo)彈”，是將類似于化療藥物的細(xì)胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤組織的靶向殺傷功能的藥物。ADC 藥物由三個部分組成：1）抗體、2）連接子（連接子）、3）效應(yīng)分子（小分子細(xì)胞毒藥物）。圖 9：ADC 藥物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：藥學(xué)學(xué)報(bào)，整理效應(yīng)分子是直接殺傷腫瘤細(xì)胞的毒性小分子，按照原理可分為 DNA 損傷類和微管蛋白抑制類。連接子負(fù)責(zé)將效應(yīng)分子與單抗連接起來并在腫瘤組織部位釋放，按照其斷

28、裂的方式可分為可剪切設(shè)計(jì)和不可剪切設(shè)計(jì)。ADC 藥物經(jīng)注射進(jìn)入血液循環(huán)，其抗體部分與腫瘤細(xì)胞表面的抗原特異性結(jié)合，結(jié)合形成的復(fù)合物被細(xì)胞吞入。在細(xì)胞內(nèi)，可剪切連接子對腫瘤細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境因素敏感，會被特定 pH 值環(huán)境、蛋白酶、或某些化學(xué)物質(zhì)裂解；攜帶不可剪切連接子的 ADC 藥物被溶酶體消化，從而釋放藥物。某些 ADC 藥物的小分子可以穿透細(xì)胞膜進(jìn)一步殺傷周圍的癌癥細(xì)胞，即旁觀者殺傷效應(yīng)。此外， ADC 也具備 CDC、ADCC、ADCP 等抗體的免疫效應(yīng)。圖 10： ADC 藥物作用機(jī)制LancetADC 藥物具備獨(dú)特優(yōu)勢ADC 藥物結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢。

29、由于抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此 ADC 與化療藥物相比具有更好的安全性，其副作用更小。另一方面，傳統(tǒng)靶向療法通過抑制腫瘤生長或促進(jìn)腫瘤殺傷的某些信號通路或生理過程發(fā)揮作用，ADC 主要通過直接抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂、破壞 DNA 結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效。表 5：ADC 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總英文通用名 商品名 靶點(diǎn) 研究名 適應(yīng)癥 m PFSORR對照組 入組數(shù)用藥劑量 NCCN指南推薦Gemtuzumab ozogamicinMylotargCD33-急性髓系白血病未統(tǒng)計(jì) PFS數(shù)據(jù)，OS：4.9 個月26%-2779mg/m2，兩次給藥間隔 14 天一線Brentuximab vedotinAd

30、cetrisCD30ECHELON-1霍奇金淋巴瘤2 年 PFS：82.1%5 年 PFS：82.2%86%多柔比星+博來霉素+長春堿+達(dá)卡巴嗪（ABVD） 5 年 PFS：75.3%，13341.2mg/kg， 聯(lián)合多柔比星+長春堿+達(dá)卡巴嗪，每兩周給藥一次霍奇金淋巴瘤一線，間變性大細(xì)胞淋巴瘤一線英文通用名 商品名 靶點(diǎn) 研究名 適應(yīng)癥 m PFSORR對照組 入組數(shù)用藥劑量 NCCN指南推薦ORR83%ado- Trastuzumab emtansineKadcylaHER2EMILIA乳腺癌9.6 個月43.60%拉帕替尼/ 卡培他濱 mPFS： 6.4 月， ORR： 30.8%991

31、3.6mg/kg，每 21天給藥一次二線、輔助治療Inotuzumab ozogamicinBesponsaCD22INO-VATE ALL復(fù)發(fā)難治急性淋巴細(xì)胞白血病5 個月-化療mPFS： 1.8 月326每個周期第 1天給藥 0.8mg/m2，第 8 天和第 15 天給藥 0.5mg/m2，第一個周期 21 天，后面周期 28 天，不超過 6 個周期一線Moxetumoma b PasudotoxLumoxitiCD22毛細(xì)胞白血病41.5 個月75%-8040 g/kg，每 28天的第 1、3、5天給藥一次，不超過6 個周期-Polatuzumab vedotinPolivyCD79bP

32、OLARIX彌漫性 大 B 細(xì)胞淋巴瘤2 年 PFS：76.7%-利妥昔單抗/ 環(huán)磷酰胺/ 多柔比星 / 長春新堿/ 潑尼松龍（R- CHOP方案） 2年 PFS： 70.2%8791.8mg/kg， 聯(lián)合 R- CHP方案第一個周期第 2 天和后續(xù)周期第 1 天給藥，每個周期 21 天，不超過 6 個周期二線Enfortumab vedotinPadcevnectin-4EV-301尿路上皮癌5.55 個月40.60%多西他賽或長春氟寧或紫杉醇 mPFS： 3.71 月ORR： 17.9%6081.25mg/kg， 28 天的第 1、8、15 天給藥一次二線Trastuzumab derux

33、tecanEnhertuHER2DESTINY-Breast03乳腺癌/二線mPFS 未成熟， 1 年 PFS： 75.8%79.10%恩美曲妥珠單抗 mFPS： 6.8 月， 1 年 PFS：34.1%500-5.4mg/kg， 每三周給藥一次二線DESTINY-Breast01乳腺癌/中位四線以上16.4 個月60.90%-184DESTINY-Gastric01胃癌5.6 個月51%伊立替康或紫杉醇mPFS： 3.5 月ORR： 14%2206.4mg/kg， 每三周給藥一次二線Sacituzumab govitecanTrodelvyTROP2ASCENT三陰乳腺癌5.6 個月35%艾

34、立布林或卡培他濱或吉西他濱或長春瑞濱 mPFS： 1.7 月ORR： 5%52910mg/kg，每個周期第 1 天和第 8天給藥，一個周期 21 天二線尿路上皮癌5.4 個月27.00%-11310mg/kg，每個周期第 1 天和第 8天給藥，一個周期三線英文通用名 商品名 靶點(diǎn) 研究名 適應(yīng)癥 m PFSORR對照組 入組數(shù)用藥劑量 NCCN指南推薦21 天Belantamab mafodotinBlenrepBCMADREAMM-2多發(fā)性骨髓瘤-34%-2212.5mg/kg 或 3.4mg/kg， 每個周期的每三周第 1天給藥一次四線級以上Cetuximab saratolacanAka

35、luxEGFR頭頸部鱗狀細(xì)胞癌OS： 9.3個月26.70%-30起始劑量為 160mg/m2， 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn) 3+3設(shè)計(jì)，逐漸增加到 320mg/m2 和640mg/m2-Loncastuxima b tesirineZynlontaCD19LOTIS-2彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤48.30%-145每 21 天一個周期，前 2 個周期 150 g/kg，后面周期 75g/kg，每個周期第 1天給藥三線Disitamab vedotin愛地希HER2胃癌4.1 月24.80%-1272.5mg/kg， 每兩周給藥一次-RC48-C009尿路上皮癌4.3 月46.90%-602mg/kg，每兩周給藥

36、一次-Tisotumab vedotinTivdakTFinnovaTV 204宮頸癌4.2 個月24%-1012mg/kg（最多200mg）， 每三周給藥一次二線醫(yī)藥魔方，各公司官網(wǎng)，NCCN，整理與單抗等靶向療法相比，ADC 從三方面拓展了其適應(yīng)癥。首先，ADC 可用于靶向療法并未覆蓋的靶點(diǎn)。比如 FIC 藥物 Trodelvy 開拓了靶向 Trop-2 的療法，為晚期三陰性乳腺癌提供了新的治療選擇。圖 11： CSCO 指南對 HER2 陰性乳腺癌推薦療法圖 12： NCCN 指南對 HER2 陰性乳腺癌推薦療法聯(lián)合化療卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱HER2-乳腺癌單藥紫衫類化療三陰性乳腺

37、癌BRCA1/2突變PD-L1 陽性PD-1抑制劑含鉑化療PARP抑制劑TrodelvyHER2-乳腺癌化療：蒽環(huán)類藥物、紫杉類、抗代謝藥CSCONCCN其次，對原有靶向療法產(chǎn)生耐藥的患者，仍可使用 ADC 藥物延長其對藥物的響應(yīng)。例如 Enhertu 對曲妥珠單抗耐藥的患者仍有很好的療效。最后，相較于靶向療法，部分 ADC 降低了對靶點(diǎn)蛋白表達(dá)量的要求。Enhertu、維迪西妥單抗等藥物對 HER2 分子表達(dá)量的要求進(jìn)一步降低，有望擴(kuò)大 HER2 低表達(dá)人群的適應(yīng)癥。圖 13： HER2 表達(dá)檢測標(biāo)準(zhǔn)圖 14： HER2 表達(dá)水平分布數(shù)據(jù)來源：JCO，整理數(shù)據(jù)來源：JCO，整理ADC 藥物的

38、研發(fā)生產(chǎn)壁壘較高技術(shù)平臺是 ADC 企業(yè)的首要壁壘。毒素種類、偶聯(lián)化學(xué)方法、連接子的穩(wěn)定性均對藥物最終的臨床效果有重大影響。例如，毒性過低的毒素會限制藥物的臨床有效性；疏水性過強(qiáng)的毒素會導(dǎo)致 ADC 分子發(fā)生聚集，提高成藥難度；均一性、可控性較差的偶聯(lián)反應(yīng)會導(dǎo)致 ADC 藥物異質(zhì)性過高，降低臨床有效性；穩(wěn)定性差的連接子會增大脫靶毒性，帶來較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)。表 6：ADC 設(shè)計(jì)原則組成部分 設(shè)計(jì)原則 原理 1.高活性：IC50 在 10-10-10-12M 之間，毒性比化療藥物高 100-1000 倍1.抗體轉(zhuǎn)運(yùn)小分子到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的效率有限，因此需要提高小分子親和力小分子一定程度的親水性生產(chǎn)成

39、本可控易于連接2.親水性低面臨的問題：1）易導(dǎo)致抗體聚集（降低保質(zhì)期、加快體內(nèi)清除、增加免疫原性），2）易被 MDR 轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，產(chǎn)生耐藥連接子在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可斷裂釋放藥物當(dāng)采取旁殺效應(yīng)設(shè)計(jì)時(shí)，連接子-藥物復(fù)合物的親水性不宜過強(qiáng)減小脫靶作用，提高安全性確保有效性旁殺效應(yīng)的小分子需穿透細(xì)胞膜1.親和力高1.確保 ADC高效識別2.免疫原性低2.降低 ADC清除速率抗體3.分子量大小適宜3.兼顧抗體穿透性與穩(wěn)定性4.靶抗原在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，具備腫瘤特異性4.確保 ADC高效識別腫瘤5.靶抗原可誘導(dǎo)內(nèi)吞5.毒性小分子需要進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews，整

40、理就已上市的 ADC 藥物來看，惠氏、Immunogen、Seagen 和第一三共等公司的 ADC技術(shù)平臺采取的毒素的種類、連接子種類各不相同。Seagen 公司的 vc -PABC-MMAE 平臺成熟度最高。第一三共的 DXd 平臺則是近年來較為突出的創(chuàng)新性技術(shù)。表 7：部分 ADC 技術(shù)平臺對比公司名稱 毒素 連接子 偶聯(lián)方式連剪子可剪切偶聯(lián)位點(diǎn) 連接子穩(wěn)定性 偶聯(lián)均一性 毒素活性 惠氏/輝瑞卡奇霉素腙鍵連接子隨機(jī)偶聯(lián)是賴氨酸偶聯(lián)循環(huán)穩(wěn)定性差差I(lǐng)C50 約為10-10MImmunogenDM1、DM4硫醚鍵連接子隨機(jī)偶聯(lián)否賴氨酸偶聯(lián)循環(huán)穩(wěn)定性高較差I(lǐng)C50 在 10-1110-10MSea

41、genMMAE、MMAF二肽連接子隨機(jī)偶聯(lián)是半胱氨酸偶聯(lián)循環(huán)穩(wěn)定性較高一般IC50 在 10-1110-10M第一三共DXd四肽連接子隨機(jī)偶聯(lián)是半胱氨酸偶聯(lián)循環(huán)穩(wěn)定性高DAR=8 時(shí)均一性很好IC50 在 10-1010-9M整理從藥物發(fā)展歷史來看， 技術(shù)平臺的迭代也造就了 ADC 藥物治療效果和市場競爭力的升級。以輝瑞的 Mylotarg 為代表的第一代 ADC 存在脫靶毒性高、藥物異質(zhì)性高的缺點(diǎn)，未能取得良好的銷售回報(bào)?；?Seagen 和 Immunogen 技術(shù)的第二代 ADC，如 Adcetris 和 Kadcyla，目前年銷售額已超過 10 億美元。第一三共使用專利性 DXd 平

42、臺所開發(fā)的藥物 Enhertu 則取得了卓越的臨床效果，未來有望成長為新的重磅品種。使用的毒性小分子種類更豐富使用毒性更強(qiáng)的小分子，如DM1、DM4、 MMAE、MMAF小分子毒性低連接子穩(wěn)定性差 部分使用鼠源單抗偶聯(lián)均一性差藥物CMC性質(zhì)差連接子穩(wěn)定性更強(qiáng)抗體特異性增強(qiáng)偶聯(lián)均一性仍有提升空間均一性進(jìn)一步提高藥物穩(wěn)定性更好對低表達(dá)的靶點(diǎn)展現(xiàn)出更高的活性藥代動力學(xué)性質(zhì)改善圖 15：歷代 ADC 藥物特點(diǎn)數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews，整理ADC 藥物的 CMC 工藝開發(fā)難度更高。與單抗藥物不同，ADC 藥物需要將生物大分子與高活性細(xì)胞毒小分子結(jié)合，小分子和抗體部分的分子量、親水性等物理、

43、化學(xué)性質(zhì)差異較大。ADC 藥物除需要針對抗體和毒素各自進(jìn)行單獨(dú)的工藝開發(fā)外，還需就偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行特殊的工藝開發(fā)。例如，在利用還原半胱氨酸生成的巰基進(jìn)行偶聯(lián)時(shí)，需要進(jìn)行相應(yīng)的工藝開發(fā)以確定還原劑的最優(yōu)劑量、反應(yīng)溫度等因素。另一方面，各組件的物理、化學(xué)性質(zhì)與藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性互相影響，因此工藝開發(fā)受到的制約更多。例如小分子毒素的親水性、偶聯(lián)的氨基酸位點(diǎn)均會影響藥物的載藥分布及 DAR 值。表 8：ADC 關(guān)鍵質(zhì)量屬性及分析方法質(zhì)量屬性 分析技術(shù)/方法 分析對象 DAR值紫外-可見光譜ADC基于組蛋白酶 B 的酶消化法疏水相互作用色譜（ HIC-UV）反相-HPLC（ RPC-UV）質(zhì)譜（ MS）載藥

44、量分布質(zhì)譜（ MS）ADC疏水相互作用色譜（ HIC-UV）毛細(xì)管電泳（ CE）反相-HPLC（ RPC-UV）殘留裸抗體成像毛細(xì)管等電聚焦（ iCIEF）抗體酶聯(lián)免疫吸附測定（ ELISA）質(zhì)譜（ MS）殘留游離毒素反相-HPLC（ RPC-UV）小分子體積排阻色譜（ SEC-UV）二維液相色譜（ 2D-LC）尺寸變體體積排阻色譜（ SEC-UV）毛細(xì)管電泳十二烷基硫酸鈉（ CE-SDS)分析超速離心（ AUC）電荷變體離子交換色譜（ AEX/CEX-UV）ADC、抗體成像毛細(xì)管等電聚焦（ iCIEF）數(shù)據(jù)來源：MAbs，整理圖 16： ADC 藥物開發(fā)流程數(shù)據(jù)來源：藥明生物ADC 生產(chǎn)過程

45、涉及高毒性藥物的暴露風(fēng)險(xiǎn)，因此其廠房需要更高級別的防護(hù)，例如在生產(chǎn)過程中，小分子毒素的稱量需要在隔離器中進(jìn)行，后續(xù)操作需要在相對負(fù)壓的廠房中進(jìn)行。ADC 的偶聯(lián)反應(yīng)需要在專門設(shè)計(jì)的車間進(jìn)行，因此產(chǎn)線投資較一般單抗藥物更高。圖 17： ADC 生產(chǎn)流程圖 18： RC48 生產(chǎn)詳細(xì)流程Lonza數(shù)據(jù)來源：榮昌生物招股書，整理定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)有望提升 ADC 治療效果連接子與抗體結(jié)構(gòu)中的某些氨基酸通過化學(xué)反應(yīng)相連接，偶聯(lián)反應(yīng)（偶聯(lián)方式）可分為隨機(jī)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)。目前已獲批的 ADC 藥物主要采用隨機(jī)偶聯(lián)方式，具體而言可按照抗體表面參與偶聯(lián)反應(yīng)的氨基酸分為 1）賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)或 2）半胱氨酸隨機(jī)偶聯(lián)：

46、采用隨機(jī)偶聯(lián)的 ADC 藥物往往均一性較差，實(shí)際上是由偶聯(lián)了不同數(shù)量小分子的抗體組成的混合物，部分 ADC 藥物中甚至還有一定比例的裸抗。均一性差的 ADC 藥物，裸抗會和搭載了小分子的、真正具有治療效果的 ADC 分子競爭靶點(diǎn)蛋白， 降低 ADC 藥物的抗癌活性。例如 Mylotarg 有 50% 的抗體為裸抗，而 Kadcyla、Adcetris 的裸抗比例相對較低。利用基因工程等新一代的生物技術(shù)，多家企業(yè)開發(fā)了均一化偶聯(lián)技術(shù)。均一化偶聯(lián)可以大幅收窄 ADC 藥物的載藥分布，改善藥物的結(jié)構(gòu)和藥學(xué)性質(zhì)，從而提高藥物抗癌活性。圖 19：定點(diǎn)偶聯(lián)的均一性優(yōu)勢Pharmaceutical Rese

47、arch目前全球范圍內(nèi)有多種定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，主要包括工程半胱氨酸、非天然氨基酸、酶輔助連接等方法。其中工程半胱氨酸技術(shù)歷史最早，主要通過對抗體引入半胱氨酸（及其表面的巰基）進(jìn)行定點(diǎn)偶聯(lián)；非天然氨基酸技術(shù)通擴(kuò)展翻譯系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。表 9：部分定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)偶聯(lián)方式 偶聯(lián)原理 技術(shù)特點(diǎn) 發(fā)展歷史 工程半胱氨酸人為地向抗體引入新的半胱氨酸， 并利用其巰基作為偶聯(lián)位點(diǎn)關(guān)鍵在于建立高效簡潔的引入方法，以及在抗體上尋找合適的引入位點(diǎn)，從而精準(zhǔn)控制巰基發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)基因泰克早在 2008 年報(bào)道的 Thiomab 技術(shù)即屬于工程半胱氨酸技術(shù)。Seagen、輝瑞等多家公司均嘗試開發(fā)過此類技術(shù)。目前尚無基于此類技

48、術(shù)的、處于晚期研發(fā)階段的ADC藥物非天然氨基酸通過引入新的 tRNA 及氨酰 tRNA 合成酶將非天然氨基酸插入到抗體上作為偶聯(lián)位點(diǎn)關(guān)鍵在于將正交的 tRNA 及氨酰 tRNA 合成酶引入真核表達(dá)系統(tǒng)并實(shí)現(xiàn)抗體表達(dá)，此外這種方法還存在免疫原性的問題Ambrx 和 Sutro Biopharma 分別于 2014 年報(bào)告了其非天然氨基酸定點(diǎn)偶練技術(shù)，Allozyne 于 2015年報(bào)告了其定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，以上三種技術(shù)均被廣泛授權(quán)給Big pharma，浙江醫(yī)藥的ARX788 是首款基于該類定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的ADC，目前處于晚期臨床中酶輔助連接通過特殊的酶向抗體中引入某些氨基酸-mAbs、Nature、

49、藥學(xué)進(jìn)展，整理以海外重磅品種為例看 ADC 藥物創(chuàng)新方向Enhertu：創(chuàng)新技術(shù)突破治療格局人表皮生長因子受體 2（HER2）可抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖。HER2 的異常表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力，促進(jìn)腫瘤血管新生和淋巴管新生。乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多種癌癥中均有部分患者的 HER2 異常表達(dá)。目前 HER2 陽性的檢測標(biāo)準(zhǔn)包括免疫組化 IHC 3+和（或）熒光原位雜交（FISH）陽性。以曲妥珠單抗為代表的靶向 HER2 分子的療法在乳腺癌、胃癌獲得了廣泛應(yīng)用。2020年羅氏的曲妥珠單抗銷售額達(dá)到 37 億瑞士法郎。然而 HER2 靶向療法最終會產(chǎn)生耐藥， HER2 ADC 藥物可以

50、克服傳統(tǒng) HER2 靶向療法產(chǎn)生的耐藥，為病人提供新的治療選擇。ADC 藥物有望拓寬加深 HER2 靶向療法，假設(shè) HER2 ADC 藥物僅獲批用于 HER2 陽性的乳腺癌和胃癌患者的二線用藥，按照年用藥費(fèi)用 10 萬元來計(jì)算，預(yù)計(jì)國內(nèi) HER2 ADC 藥物 2025 年市場空間超過 50 億元。表 10： HER2 ADC 國內(nèi)市場空間測算二線治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌 2025E乳腺癌發(fā)病率（人/十萬人） 29乳腺癌每年新發(fā)病例（萬） 42HER2 陽性比例25%新發(fā)晚期比例5%進(jìn)展至晚期比例40%晚期病人合計(jì)占比43%其中使用 HER2-ADC 比例45%用藥人群（萬人） 2二線治療晚期轉(zhuǎn)移

51、性乳腺癌 2025E年用藥費(fèi)用（元） 100000市場空間（億元） 20二線治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌 2025E胃癌發(fā)病率（人/十萬人） 26每年新發(fā)病例（萬） 38HER2 陽性比例15%新發(fā)晚期比例80%進(jìn)展至晚期比例40%晚期病人合計(jì)占比88%使用 HER2-ADC 比例60%用藥人群3年用藥費(fèi)用100000市場空間（億元） 30合計(jì)市場空間（億元） 50數(shù)據(jù)來源：整理Enhertu 臨床試驗(yàn)結(jié)果Enhertu 在乳腺癌上取得了超過Kadcyla 的療效Destiny-Breast 01 試驗(yàn)是一項(xiàng)關(guān)鍵性 II 期臨床，試驗(yàn)納入了 184 名平均接受過六線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，全部接受過曲妥

52、珠單抗及 T-DM1 治療。在給予 5.4mg/kg 的 T-DXd 治療后，ORR 為 60.9%，mPFS 為 16.4 月。圖 20： Destiny-Breast 01 試驗(yàn)患者腫瘤體積縮小比例圖 21 ： Destiny-Breast 01 試驗(yàn) PFS 結(jié)果NEJMNEJMT-DXd 在各個亞組中的響應(yīng)率表現(xiàn)穩(wěn)定，既往接受的帕妥珠單抗治療、HR 受體狀態(tài)均不影響其響應(yīng)率。表 11： Destiny-Breast 01 試驗(yàn)亞組分析結(jié)果亞組 ORR既往接受帕妥珠單抗治療78/121,64%HR 受體陽性56/97， 58%HR 受體陰性55/83,66%腦轉(zhuǎn)移患者14/24,58%N

53、EJM安全性方面，在 184 例患者中 TEAE 率為 99.5%，消化系統(tǒng)及血液毒性是發(fā)生率最高的不良事件。3 級以上不良事件率為 50.2%，13.6% 的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病。主要為 3 級以下程度，減量停藥并及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素可有效控制 ILD 的嚴(yán)重程度。表 12： Destiny-Breast 01 試驗(yàn)不良事件N=184所有級別 3 級4 級所有 TEAE99.5%48.4%3.8%惡心77.7%7.6%0.0%疲勞49.5%6.0%0.0%脫發(fā)48.4%0.5%0.0%嘔吐45.7%4.3%0.0%便秘35.9%0.5%0.0%中性粒細(xì)胞減少34.8%19.6%1.1%食欲減退

54、31.0%1.6%0.0%貧血29.9%8.2%0.5%腹瀉29.3%2.7%0.0%白細(xì)胞減少21.2%6.0%0.5%血小板減少21.2%3.8%0.5%頭痛19.6%0.0%0.0%咳嗽19.0%0.0%0.0%腹痛16.8%1.1%0.0%淋巴細(xì)胞減少14.1%6.0%0.5%AESI間質(zhì)性肺病13.6%0.5%0.0%QT 間期延長4.9%1.1%0.0%輸注反應(yīng)2.2%0.0%0.0%左心室射血分?jǐn)?shù)降低1.6%0.5%0.0%NEJM與 Kadcyla 相比，Enhertu 在藥物設(shè)計(jì)的多個維度進(jìn)行創(chuàng)新，專利性小分子配合高 DAR 值設(shè)計(jì)以及旁殺效應(yīng)，取得了明顯優(yōu)于 Kadcyla

55、 的療效。FDA 基于 Destiny-Breast 01 試驗(yàn)批準(zhǔn)了 Enhertu 的上市。為進(jìn)一步探索 Enhertu 相對于 Kadcyla 在 HER2 陽性乳腺癌二線治療的優(yōu)勢，第一三共開展了 DESTINY-Breast03 頭對頭研究。該研究共納入 524 例不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2陽性乳腺癌患者，分別接受 Enhertu 和 Kadcyla 治療。首要臨床終點(diǎn)為 PFS，次要臨床終點(diǎn)包括 OS、ORR。圖 22： DESTINY-Breast03 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)ESMODESTINY-Breast03 試驗(yàn)中期分析結(jié)果表明，Enhertu vs Kadcyla 的 12 個月PF

56、S 率為75.8% vs 34.1% ，HR（95% Cl）= 0.28；12 個月 OS 率為 94.1% vs 85.9%，HR（95%Cl）= 0.56；Enhertu vs Kadcyla 的 ORR 為 79.7% vs 34.2% 。Enhertu 在頭對頭研究中展現(xiàn)出遠(yuǎn)超 Kadcyla 的療效。圖 23： Destiny-Breast 03 PFS 曲線圖 24： Destiny-Breast 03 響應(yīng)率結(jié)果ESMOESMO圖 25： Destiny-Breast 03 OS 曲線圖 26： Destiny-Breast 03 安全性數(shù)據(jù)ESMOESMOEnhertu 成功突

57、破胃癌適應(yīng)癥胃癌是全球常見的惡性腫瘤，晚期胃癌預(yù)后較差，2020 年全球新發(fā)胃癌 108.9 萬例，死亡病例 76.8 萬例。其中中國發(fā)病 47.8 萬例，死亡 37.3 萬例。有發(fā)表在 Lancet 的文獻(xiàn)認(rèn)為 HER2 突變的患者約占全體患者的 17% -20% ，據(jù)此估計(jì)全球每年新發(fā) HER2 陽性胃癌病例數(shù)在 20 萬例以上，而現(xiàn)有的靶向HER2 的藥物效果不佳。Enhertu 在 HER2 陽性的胃癌取得了良好的治療效果。在 DESTINY-Gastric01 試驗(yàn)中， 187 例晚期胃或胃食管交界處腺癌患者按照 2:1 的比例分別接受 Enhertu（6.4mg/kg，Q3W ）或

58、經(jīng)醫(yī)生選擇的化療治療，首要臨床終點(diǎn)為 ORR，次要臨床終點(diǎn)包括 OS、PFS。Enhertu組的患者ORR 顯著高于化療組（51% vs 14% ），同時(shí) Enhertu 對患者的 OS 獲益顯著超過化療組（12.5 個月 vs 8.4 個月， HR = 0.59）。安全性方面，Enhertu 組有 12 例病例發(fā)生了間質(zhì)性肺病/肺炎，其中 3 級以上間質(zhì)性肺病/肺炎有 3 例，并導(dǎo)致 1 例患者死亡，此外血液系統(tǒng)的不良事件較化療組更為嚴(yán)重。圖 27： DESTINY-Gastric01 響應(yīng)率結(jié)果圖 28： DESTINY-Gastric01 OS 終點(diǎn)結(jié)果NEJM第一三共官網(wǎng)圖 29： D

59、ESTINY-Gastric01 PFS 終點(diǎn)結(jié)果圖 30： DESTINY-Gastric01 安全性結(jié)果第一三共官網(wǎng)第一三共官網(wǎng)探索未被傳統(tǒng) HER2 療法覆蓋的適應(yīng)癥Enhertu 還在 HER2 低表達(dá)（IHC 2+/1+,ISH-）的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。相較于 HER2 陽性的乳腺癌或胃癌，上述適應(yīng)癥由于腫瘤 HER2 分子表達(dá)量更低，或表達(dá)異質(zhì)性更高，因此傳統(tǒng)的 HER2 靶向療法未能覆蓋。Enhertu 有望成為上述適應(yīng)癥的首款 HER2 靶向療法。表 13： Enhertu 部分適應(yīng)癥早期臨床結(jié)果適應(yīng)癥 研究 階段 N劑量 O

60、RRm PFS（月） m OS（月） 全球發(fā)病人數(shù)（萬例） HER2+比例 HER2 低表達(dá)乳腺癌I期545.4 或 6.4 mg/kg Q3W37%11.129.422640%-50%HER2+ 結(jié)直腸癌II期536.4mg/kg,Q3W45.30%6.915.51935%HER2+非小細(xì)胞肺癌II期426.4mg/kg,Q3W61.90%14-1872%-4%數(shù)據(jù)來源：整理目前第一三共/阿斯利康正在就上述適應(yīng)癥廣泛地開展臨床試驗(yàn)，部分早期試驗(yàn)所公布的結(jié)果積極，Enhertu 有望開發(fā)更廣泛的適應(yīng)癥人群，進(jìn)一步擴(kuò)大該品種的市場空間。圖 31： Enhertu 乳腺癌臨床試驗(yàn)布局圖 32： E