(課件）gcp與藥物臨床試驗的質(zhì)量保證王佳楠

1、GCP與藥物臨床試驗的質(zhì)量保證王佳楠國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 GCP（Good Clinical Practice）1964年 赫爾辛基宣言1977年 FDA guideline1989年 日本GCP 加拿大GCP1992年 EU GCP1993年 WHO GCP1997年 ICH GCP我國GCP發(fā)展的歷史1998年 衛(wèi)生部頒發(fā)了藥品臨床試驗管理規(guī) 范（試行）1999年 國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了藥品臨 床試驗管理規(guī)范2003年 SFDA修訂并頒布藥物臨床試驗質(zhì)量 管理規(guī)范GCP目的：保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可 靠；保障受試者的權益與安全。定義：臨床試驗全過程的標準規(guī)定

2、，包括方案設 計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析 總結和報告。范圍：藥物各期臨床試驗、人體生物利用度或生 物等效性試驗。臨床試驗的原則倫理原則 赫爾辛基宣言:公正、尊重人格、力求使 受試者最大程度受益和盡可能避免傷害科學原則法規(guī)原則目前我國臨床試驗中存在的問題（一）申辦者和/或研究者對GCP缺少了解沒有或沒有得到病例的知情同意書試驗未經(jīng)倫理委員會批準缺乏臨床試驗統(tǒng)計專業(yè)人員設計書中沒有試驗病例數(shù)計算依據(jù)臨床試驗藥品沒有發(fā)放、回收、銷毀的記錄出現(xiàn)失訪和中途退出者時隨意增補病例目前我國臨床試驗中存在的問題（二）不遵守試驗方案記錄不準確或記錄缺失試驗中修改設計未通知試驗各方缺乏臨床試驗質(zhì)量控制機制

3、沒有臨床試驗標準操作程序（SOP）試驗結束后有關文件和數(shù)據(jù)不及時歸檔未獲得藥品監(jiān)督管理部門批準即開始試驗質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA），指一類有計劃的、系統(tǒng)的行動，其建立是為了確保試驗的執(zhí)行和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄的提供及報告符合GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)要求。(ICH）臨床試驗的質(zhì)量有關人員的資格和職責（研究者、申辦者、監(jiān)查員、倫理委員會）臨床試驗的條件、程序及方案試驗資料的記錄、報告和保存試驗用藥品的準備、分發(fā)和回收SOP的制定和遵循多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系研究者的資格在醫(yī)療機構中具有行醫(yī)資格有權支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設備經(jīng)過臨床試驗技術和GCP培訓研究者的職責嚴格執(zhí)行試驗方案在藥物臨床試驗

4、機構進行臨床試驗保證將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表記錄并報告AE/SAE應接受監(jiān)查、稽查和視察，確保臨床試驗的質(zhì)量修改試驗方案和知情同意書應通知試驗各方在適當?shù)臅r候中止試驗 申辦者的職責申辦者負責發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查一項臨床試驗申辦者選擇臨床試驗的機構和研究者獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準并取得倫理委員會批準件申辦者任命合格的監(jiān)查員申辦者應建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量 獨立的倫理委員會（IEC）對藥物臨床試驗項目的科學性、倫理道德進行審查，審議內(nèi)容：研究者試驗方案知情同意書嚴重不良事件（SAE）試驗方案或知情同意書修

5、改必要時可邀請非委員的專家參會，但不投票臨床試驗方案的重要性藥物臨床試驗的主要文件由申辦者和主要研究者共同討論制定。反映了雙方對本項試驗的目的規(guī)定和技術；是研究者實施臨床試驗的科學依據(jù)；是監(jiān)查員對試驗進行監(jiān)督與稽查的工作依據(jù)；是協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；是組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗，保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。試驗方案（一）試驗題目；試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；受試者

6、的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數(shù)；試驗用藥物的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明；試驗方案（二）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等；試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定；療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；不良時間的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、

7、時間和轉(zhuǎn)歸；試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；試驗方案（三）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；試驗相關的倫理學；臨床試驗預期的進度和完成日期；試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔的職責及其他有關規(guī)定；參考文獻。記錄的作用記錄是安全性、有效性的評價和報告依據(jù),也是遵循GCP的證據(jù), 只有存在記錄:才能證明相關行為發(fā)生過；才能在發(fā)生任何問題時追根溯源；才能證明試驗是嚴格按照GCP、有關法規(guī)、SOP及試驗方案進行的。試驗資料的記錄、報告與保存試驗中的任何觀察、檢查結果均應及時、準確、完整、規(guī)范、真實地記錄于

8、病歷和正確地填寫至病例報告表中，不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更正時應保持原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時間。臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄或?qū)⒃紙蟾鎻陀〖迟N在病例報告表上。原始文件CRF總結報告中的數(shù)據(jù)一致性準確性CRF vs 試驗方案CRF vs 原始記錄CRF vs 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫 vs 統(tǒng)計報告統(tǒng)計報告 vs 總結報告資料管理原則保存GCP要求的文件專人管理分類管理及時歸檔安全保存保存時間試驗用藥品的管理試驗用藥品的各種記錄完整 試驗用藥品劑量和用法與試驗方案一致剩余的試驗用藥品退回申辦者專人管理試驗用藥品試驗用藥品僅用于該臨床試驗的受試者試驗用藥品不得轉(zhuǎn)交和轉(zhuǎn)賣 藥品發(fā)放

9、記錄應包括基本的識別代碼（方案編號，醫(yī)院名稱等）受試者編號和姓名拼音縮寫治療/包裝編號發(fā)藥日期和數(shù)量返回日期和數(shù)量發(fā)藥和收回藥品人員的簽名對不一致的地方進行說明標準操作規(guī)程 標準操作規(guī)程（SOP）：為有效地實施和 完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的 標準和詳細的書面規(guī)程。制訂SOP的意義統(tǒng)一標準明確職責保障條件保障數(shù)據(jù)質(zhì)量寫所要做的，做所已寫的SOP的實施試驗相關人員接受SOP培訓試驗相關人員嚴格執(zhí)行SOPSOP的保存應便于隨時查閱參考SOP的修訂、修改、生效、分發(fā)、銷毀均應記錄、存檔SOP應及時修訂質(zhì)量保證的實施QC監(jiān)查稽查視察 QC 監(jiān)查 monitor 稽查 audit 檢查 inspe

10、ction監(jiān)查員稽查員SFDA/PDA檢查員申辦者研究者質(zhì)量 記錄SOPs質(zhì)量保證體系 Quality Assurance System質(zhì)量控制（QC）質(zhì)量控制：指在質(zhì)量保證系統(tǒng)范圍內(nèi)執(zhí)行的操作技術和活動，為了保證與試驗相關的活動的質(zhì)量已經(jīng)符合要求。（ICH）質(zhì)量控制實驗室的質(zhì)量保證定期驗證試驗系統(tǒng)和校準儀器設備測定方法的質(zhì)量控制重復實驗室測定提交加盲的重復樣本，檢查測定的重現(xiàn)性及時收集數(shù)據(jù)，經(jīng)常進行自查，PI檢查CRF等記錄并簽名質(zhì)量控制獨立的、完善的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)臨床研究人員對已完成的記錄表格目視檢查無效數(shù)據(jù)、缺失數(shù)據(jù)和錯誤數(shù)據(jù)（手工監(jiān)控）同步數(shù)據(jù)輸入雙人或雙次錄入編輯計算機程序?qū)斎霐?shù)據(jù)檢

11、查無效編碼或缺失數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)問題表監(jiān)控進度報告數(shù)據(jù)分析建立計算機系統(tǒng)的SOP監(jiān)查監(jiān)查，指監(jiān)督和檢查一項臨床試驗進展的過程，和確保臨床試驗的實施、記錄和報告符合試驗方案、SOPs、GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)的行為。（ICH）監(jiān)查員的職責作為申辦者和研究者之間的聯(lián)系橋梁選擇并培訓研究者在試驗前、中、后期定期訪查研究者核查試驗是否嚴格按照方案和SOP進行受試者是否均簽署知情同意書記錄是否完整CRF是否和原始記錄一致試驗進度不良時間是否記錄和報告試驗結束時回收資料和剩余試驗藥品稽查稽查，指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以評價試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、標準操作規(guī)程以及藥物臨床試驗相關法規(guī)要求相符?；轭愋蜋C構稽查項目稽查系統(tǒng)稽查視察視察，藥品監(jiān)督管理部門對一項臨床試驗的有關文件、設施、記錄和其它方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行