藥學(xué)課件：計(jì)算機(jī)在藥物研究中的應(yīng)用

1、第三章 計(jì)算機(jī)在藥物研究中的應(yīng)用 計(jì)算機(jī)在新藥開發(fā)中的應(yīng)用計(jì)算機(jī)在中藥方劑研究中的應(yīng)用藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)一、計(jì)算機(jī)在新藥開發(fā)中的應(yīng)用 高新技術(shù)的發(fā)展，為尋找新藥提供了新的技術(shù)方法 國(guó)際藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的日趨激化 對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)具有生物活性的先導(dǎo)化合物是研究開發(fā)新藥的源頭 1、新藥發(fā)現(xiàn)的途徑 （1）臨床發(fā)現(xiàn) 即在臨床治療學(xué)中依靠經(jīng)驗(yàn)積累發(fā)現(xiàn)新藥 雖然有很大的偶然性（serendipity），但對(duì)新藥研究常常有很大的推動(dòng)作用。 舉例：抗焦慮劑丁螺環(huán)酮的臨床發(fā)現(xiàn)，為選擇性抗焦慮劑的發(fā)展提供了新的方向和領(lǐng)域。 （2）新藥篩選 通過化合物活性篩選而獲得具有生物活性的先導(dǎo)化合物，是創(chuàng)新藥物研究的

2、基礎(chǔ)。低耗、高效率篩選出新藥是問題的核心，其目標(biāo)是縮短新藥發(fā)現(xiàn)的過程 。傳統(tǒng)的或經(jīng)典的藥物篩選不適于高效率篩選大量化合物，尤其不適于微量化合物的篩選。 國(guó)際上創(chuàng)新藥物研究的特點(diǎn)生命科學(xué)前沿技術(shù)如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物芯片、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、生物信息學(xué)等與藥物研究緊密結(jié)合 。新興學(xué)科滲入到新藥的發(fā)現(xiàn)和前期研究中，出現(xiàn)了一些新的研究領(lǐng)域?；瘜W(xué)、物理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)等學(xué)科與藥物研究的交叉、滲透與結(jié)合日益加強(qiáng)。創(chuàng)新藥物研究的發(fā)展趨勢(shì) 藥物作用新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn) 治療藥物的作用靶點(diǎn)共483個(gè) 預(yù)測(cè)2010年藥物作用的靶標(biāo)分子可增加到5000種 。新的篩選模型和篩選技術(shù)的研究 藥物篩選模型從傳統(tǒng)的

3、整體動(dòng)物、器官和組織水平發(fā)展到細(xì)胞和分子水平 出現(xiàn)了高通量篩選的新技術(shù) 結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物信息學(xué)和藥物分子設(shè)計(jì) 結(jié)構(gòu)生物學(xué)利用X射線衍射晶體學(xué)方法、多維核磁共振方法和電鏡技術(shù)測(cè)定生物大分子的三維結(jié)構(gòu)，為從原子和分子結(jié)構(gòu)水平上研究生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系、生物大分子-大分子和生物小分子-小分子間的相互作用奠定基礎(chǔ)。生物信息學(xué)是一門關(guān)于生物信息的獲取、處理、存儲(chǔ)、傳播、分析和解釋等方面的學(xué)科。 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)利用各種計(jì)算方法對(duì)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行“篩選”，可以大大減少工作量與成本，加快新藥發(fā)現(xiàn)步伐。 計(jì)算化學(xué)（Computational Chemistry）通過采用分子對(duì)接、構(gòu)效關(guān)系、分子類藥性

4、和多樣性、虛擬篩選等方法進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，可為化學(xué)家提供大量可合成的、可開發(fā)成藥物的幾率高的化合物結(jié)構(gòu)。一旦找到行之有效的先導(dǎo)化合物以后，還必須花費(fèi)大量的時(shí)間來對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成取代基種類和位置各異的許多類似化合物，以便找到藥效最佳、副作用最小的目標(biāo)藥物分子。所設(shè)計(jì)的化合物的生物活性在篩選模型中得到確認(rèn)，可以利用計(jì)算化學(xué)方法對(duì)此先導(dǎo)藥物分子作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計(jì)組合化學(xué)并行合成技術(shù)基于起始反應(yīng)原料的指定組合，可以一次合成數(shù)百至數(shù)千個(gè)預(yù)期化合物。而且，通過借助組合合成儀，可以連續(xù)、自動(dòng)完成反應(yīng)、分離、純化等過程，從而大大縮短了藥物開發(fā)的周期。組合化學(xué)在有機(jī)合成領(lǐng)域中的應(yīng)用正顯

5、得越來越重要。2、高通量藥物篩選活性數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)處理技術(shù) 傳統(tǒng)的藥物篩選方法是采用藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法 分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法(或稱篩選模型)是實(shí)現(xiàn)高通量藥物篩選的技術(shù)基礎(chǔ) 自動(dòng)化操作系統(tǒng)（藥物篩選機(jī)器人）是由計(jì)算機(jī)控制的全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室操作設(shè)備。明確藥物作用的靶分子結(jié)構(gòu)，借助計(jì)算機(jī)，通過有機(jī)化學(xué)、量子化學(xué)及立體化學(xué)計(jì)算，找出最佳的與靶分子結(jié)合的藥物分子結(jié)構(gòu)。 每100000個(gè)新化合物可能有5個(gè)進(jìn)入臨床研究，最終只有1個(gè)成為新藥。高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)處理特點(diǎn) 對(duì)藥物活性的篩選在大規(guī)模的水平上進(jìn)行的，篩選的化合物數(shù)以千萬(wàn)計(jì)真正實(shí)現(xiàn)一藥多篩。同一化合物不同模型篩選的活性數(shù)據(jù)以及由同一模型不同化合物的

6、活性數(shù)據(jù)歸納出的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系可以為藥物的發(fā)現(xiàn)提供極有價(jià)值的信息。在高通量藥物篩選中，通過活性數(shù)據(jù)處理過程確定化合物的藥物活性，并為基于信息的藥物發(fā)現(xiàn)過程準(zhǔn)備準(zhǔn)確、豐富的資料。高通量藥物篩選活性計(jì)算方法的選擇原始數(shù)據(jù)調(diào)用 以一個(gè)微孔板為一個(gè)數(shù)據(jù)單位，不同微孔板數(shù)據(jù)的分布格式和數(shù)量不同，最常見的是96孔板。 計(jì)算過程的實(shí)現(xiàn) 計(jì)算程序的調(diào)整 化合物和篩選模型數(shù)據(jù)的調(diào)用 樣品數(shù)據(jù)庫(kù)篩選模型數(shù)據(jù)庫(kù)生物活性數(shù)據(jù)庫(kù) 3、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD） CADD的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來指導(dǎo)新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn) 越來越多的靶標(biāo)分子的三維分子結(jié)構(gòu)被測(cè)定并成為藥物開發(fā)的新靶標(biāo)。通過采用分子對(duì)接、

7、構(gòu)效關(guān)系、分子類藥性和多樣性、虛擬篩選等方法進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，可提供大量可合成的、可開發(fā)成藥物的幾率高的化合物結(jié)構(gòu)。 利用計(jì)算化學(xué)方法對(duì)此先導(dǎo)藥物分子作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計(jì) http:/ 受體模型基于線雜交面變異的遺傳算法 發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)的藥效團(tuán)搜索軟件 用于先導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)http:/ 在成功地鎖定了抗SARS病毒藥物的作用靶點(diǎn)并揭示了SARS病毒感染途徑和作用機(jī)理之后，組成了包括數(shù)十萬(wàn)個(gè)化合物的抗SARS藥物虛擬篩選數(shù)據(jù)系統(tǒng)，并利用這一系統(tǒng)在擁有64個(gè)CPU的SGI超級(jí)計(jì)算服務(wù)器上，針對(duì)SARS病毒靶點(diǎn)和作用機(jī)理進(jìn)行了大規(guī)模的抗SARS藥物的虛擬篩選，找到了上百個(gè)具有潛在抗

8、SARS活性的化合物。經(jīng)過DDDC專家的認(rèn)真分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在不到一個(gè)月的時(shí)間里，發(fā)現(xiàn)了19個(gè)有抗SARS活性的潛在藥物。二、計(jì)算機(jī)在中藥方劑研究中的應(yīng)用 聚類分析法分析中藥成分選取合適的方法去提取藥材的特征數(shù)據(jù),以多維特征空間表達(dá)出來,再把中成藥樣本所得數(shù)據(jù)投影到這個(gè)特征空間上,根據(jù)點(diǎn)群的分布進(jìn)行歸類。方法：在同一萃取及氣相色譜條件下, 觀察所得不同藥材會(huì)得到不同特征色譜圖,其數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)可滿足聚類分析的要求。分析程序如下:把有個(gè)色譜峰的目標(biāo)藥材色譜圖表達(dá)于一個(gè)維特征空間,然后把能與藥材色譜峰配對(duì)的中成藥色譜峰投影到這維特征空間上,配對(duì)的準(zhǔn)則是看中成藥色譜峰的保留時(shí)間是否介于某目標(biāo)藥材色譜峰的保

9、留時(shí)間加減1%的范圍內(nèi)。如此重復(fù)分析不同的中成藥樣本,按所得投影點(diǎn)群的分布,判斷哪些樣本含有這目標(biāo)藥材成分。2、中藥三維結(jié)構(gòu)重建多目標(biāo)的三維表面重建技術(shù),實(shí)現(xiàn)了中藥材的多種顯微結(jié)構(gòu)在同一場(chǎng)景中的結(jié)構(gòu)重建和顯示,從而獲得對(duì)重建對(duì)象的各種組織的立體結(jié)構(gòu)及其相互關(guān)系的直觀、形象的認(rèn)識(shí)。 1） 硬件配置中藥材的連續(xù)截面圖象由掃描儀進(jìn)行數(shù)字化并輸入計(jì)算機(jī);586微計(jì)算機(jī)進(jìn)行預(yù)處理并把圖象數(shù)據(jù)傳輸給工作站;重建物體的三維顯示基于三維圖形工作站實(shí)現(xiàn)。2）軟件實(shí)現(xiàn)為了從中藥材的截面圖象序列重建其三維組織結(jié)構(gòu),必須進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理、多目標(biāo)識(shí)別、表面逼近、三維顯示4個(gè)步驟。數(shù)據(jù)預(yù)處理：把兩兩相鄰的一組原始截面圖象處

10、理成滿足重建要求的一組數(shù)字圖象 。多目標(biāo)識(shí)別：把同一目標(biāo)分散在不同截面上的各個(gè)輪廓識(shí)別出來并一一匹配。三維表面生成：三維表面生成是指從截面圖象輸入到建立三維線框模型的過程 三維顯示：三維顯示實(shí)際是在二維屏幕上顯示三維物體的投影,而投影中包含了被人眼感知的深度信息。3、中藥復(fù)方的計(jì)算機(jī)模擬研究 中藥復(fù)方的特點(diǎn)是多靶酶、多靶點(diǎn)及多種組分起作用 。在中藥復(fù)方的制作過程中也伴隨著復(fù)雜的物理和化學(xué)變化,可能形成各種復(fù)合物。 復(fù)方組分間的相互作用組分同溶劑的相互作用組分同多種靶酶的相互作用多種組分同一種靶酶的相互作用組分間形成的復(fù)合物同靶酶的相互作用溶劑對(duì)這些相互作用的影響 北大九源藥物分子設(shè)計(jì)系統(tǒng)(PU

11、JYDDS)用于中藥復(fù)方研究的基于分子間相互作用的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，包括：草藥成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)受體三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)代謝庫(kù)具有生物活性數(shù)據(jù)的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)(MDDR)為核心的知識(shí)庫(kù)系統(tǒng)以分子對(duì)接(包括軟對(duì)接、柔性對(duì)接及組合對(duì)接)為核心的分子間相互作用計(jì)算機(jī)模塊三、藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)的開發(fā) 植物活性數(shù)據(jù)庫(kù)植物中的活性成分是植物產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。 植物來源的藥物約占全部藥物的1/3;全世界3/4人口的醫(yī)藥保健依靠植物;美國(guó)1/3處方藥來自植物。 只有明確其活性成分或有效部位(群),才能對(duì)中藥進(jìn)行有效的提取、純化、質(zhì)控、制成現(xiàn)代化制劑。 天津藥物研究院在科技部生命中心支持下,收集、整理了1982年以來分散在各書

12、刊上的植物活性成分,建立了動(dòng)態(tài)型的數(shù)據(jù)庫(kù)。本庫(kù)現(xiàn)收錄植物活性成分3222個(gè)。每個(gè)成分由14項(xiàng)數(shù)據(jù)(中文名、英文名、異名、化學(xué)物質(zhì)名、登錄號(hào)、結(jié)構(gòu)圖形、分子式、分子量、化學(xué)分類、植物來源、物化性狀、生物活性、專利狀況及參考文獻(xiàn))、22個(gè)相關(guān)字段、1000余字符組成(且中、英文并錄)。根據(jù)數(shù)據(jù)的特點(diǎn),由一個(gè)主庫(kù)和七個(gè)子庫(kù)組成,通過號(hào)關(guān)聯(lián),用戶可以通過號(hào)查到全部信息,也可以單途徑或任意組合的多途徑檢索所需信息。2、中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的開發(fā)和研究 各類結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)已成為新藥開發(fā)的必備工具，各大制藥公司都非常重視結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的開發(fā)和研究。 開發(fā)中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究，從分子

13、水平出發(fā)去研究中藥以及中藥新藥的開發(fā)都具有非常重要的意義 開發(fā)了包含6500個(gè)中藥有效成分的二維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(3DMSDT， 3D Molecular Structure Database of Traditional Chinese Drug),并配套開發(fā)了數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和維護(hù)系統(tǒng)以及二維和三維分子顯示系統(tǒng)。整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)既可單獨(dú)運(yùn)行，也可和PKUDDS實(shí)現(xiàn)無(wú)縫連結(jié)。中藥有效成分的相關(guān)數(shù)據(jù)主要從報(bào)道的文獻(xiàn)中采集。文獻(xiàn)的范圍包括重要的有關(guān)中草藥有效成分的中醫(yī)藥典籍以及十余種與中藥有關(guān)的中文雜志。中藥植物的不同用藥部位所包含的有效成分分子結(jié)構(gòu)、異名、化學(xué)名、物理性狀、植物來源、藥理藥效、文獻(xiàn)出處等等。

14、對(duì)所有的結(jié)構(gòu)，同時(shí)提供了二維結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)。1） 3D-MSDT 的后端支持和前端開發(fā) 3D-MSDT的后端支持選用關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的描述和管理，具體的數(shù)據(jù)庫(kù)管理支持系統(tǒng)則選用SQLSever。 DrugStruDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的所有結(jié)構(gòu)有關(guān)的信息DrugPropDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的所有與結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)的性質(zhì)信息DrugNameDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的化合物名稱信息；分子的三維結(jié)構(gòu)，以mol文件格式儲(chǔ)存； 2）數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性質(zhì)的簡(jiǎn)單檢索 中草藥有效成分庫(kù)中進(jìn)行的名稱、分子式、活性等簡(jiǎn)單字符串匹配檢索；數(shù)據(jù)庫(kù)查詢語(yǔ)言SQL查詢 設(shè)計(jì)了友好的用戶界面，使用戶不用了解SQL