生命早期使用抗菌藥物長期影響及其可能應(yīng)對策略

1、生命早期使用抗菌藥物長期影響及其可能應(yīng)對策略內(nèi)容抗菌藥物破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式生命早期使用抗菌藥物對機體的長遠影響尤其突出生命早期使用抗菌藥物增加以后一些疾病的風(fēng)險對抗抗菌藥物長遠影響的干預(yù)對策抗菌藥物是一把雙刃劍針對細菌殺菌,抑菌去除病菌針對宿主治療效果 耐藥性細菌產(chǎn)生菌群紊亂二重感染毒副作用長遠影響抗菌藥物抗菌藥物對機體的不利作用短期影響 - 抗生素相關(guān)性腹瀉AAD - 耐藥菌株篩選及傳播 - 毒副作用長期影響 - 破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式 - 潛在增加一些疾病的風(fēng)險抗生素破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式抗生素引起腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞：黏液減少導(dǎo)

2、致腸上皮細胞(IEC)接受微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)刺激的增加；IEC與共生菌的相互作用改變引起緊密聯(lián)接蛋白降低，腸壁通透性增加。Mucosal Immunology 2021;3(2):100-103抗菌藥物破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式抗生素常用于治療細菌性感染，但抗生素對腸道菌群結(jié)構(gòu)以及對腸道免疫應(yīng)答的潛在影響，還了解的不多應(yīng)用抗生素能夠通過改變黏液分泌、細胞因子和抗微生物肽的產(chǎn)生，顯著地削弱IEC的屏障功能以上腸道固有免疫的紊亂可以引起Th17/Treg平衡的改變抗生素應(yīng)用引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)不平衡，增加了感染的易感性，以及其它炎癥性腸病的風(fēng)險Mucosal

3、Immunology， 2021;3(2):100-103 各種抗生素通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)降低宿主免疫功能Ubeda C, Pamer EG. Trends in Immunology. 2021;33(9):459-466ILFs-孤立淋巴濾泡 (NLRP3-炎性小體) 抗菌藥物對正常菌群與宿主共生的影響Shifting the balance: antibiotic effects on hostmicrobiota mutualism.Nature Reviews Microbiology9,233-243生命早期使用抗菌藥物對機體的長遠影響尤其突出生命早期出生至生后1-2歲是腸道菌群建

4、立和形成的關(guān)鍵時期時間窗嬰兒菌群脆弱，受影響因素多，特別是抗菌藥物Reinhardt C, et al. JPGN 2021;48:249-256光崗知足，1980腸道菌群的建立與出生后免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟同步Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2021;12:9-23腸道菌群的建立與出生后免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟同步Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2021;12:9-23外陰陰道炎沙門氏菌誘導(dǎo)結(jié)腸炎VRE腸炎難辨梭菌性腸炎(CDAD)型/型糖尿病孤獨癥哮喘濕疹自身免疫性腦炎口服抗生素上述疾病經(jīng)

5、過動物模型研究驗證與口服抗生素有關(guān)-Nature，2021;9:233-243 自然雜志(IF=36.10, 2021)生命早期使用抗菌藥物增加以后一些疾病的風(fēng)險連續(xù)7天克林霉素對健康受試者腸道菌群的長期影響 13 Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66國際微生態(tài)學(xué)會雜志(IF=6.153, 2021)Nature集團旗下試驗設(shè)計：前瞻性隨機對照試驗受試對象：8位健康受試者試驗方案：隨機分2組1-4例：連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)5-8例：正常飲食觀察指標(biāo)擬桿菌屬豐度恢復(fù)情況擬桿菌屬種株的結(jié)構(gòu)變化連續(xù)7天克林霉素顯著降低健康

6、受試者腸道擬桿菌屬豐度，產(chǎn)生的克林霉素耐藥菌株長達2年不消退 14 Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66克隆總數(shù)耐藥性克隆占比(%)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月克隆總數(shù)耐藥性克隆占比(%)克林霉素組(n=4)對照組(n=4)8例健康受試者隨機分2組，1-4位連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)，不同時間點取受試者糞便rep-PCR法測定擬桿菌屬克隆數(shù)以及克林霉素耐藥克隆數(shù)64mg/L連續(xù)7天克林霉素的選擇性壓力導(dǎo)致腸道耐藥菌株大量產(chǎn)生，長達2年無法消褪 15 Jernbe

7、rg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66克林霉素組(n=4)對照組(n=4)8例健康受試者隨機分2組，1-4位連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)，不同時間點取受試者糞便rep-PCR法測定擬桿菌屬克隆數(shù)以及克林霉素耐藥克隆數(shù)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月擬桿菌屬下菌株數(shù)擬桿菌屬下菌株數(shù)克林霉素耐藥株(MIC8mg/L)研究證實各種抗生素對產(chǎn)生耐藥菌株的選擇性壓力Jernberg C, et al. Mirobiology. 2021;156:3216-3223Sullivan A, et

8、 al. Lancet Infect Dis 2001;1:101-114不同抗生素對結(jié)腸腸道菌群結(jié)構(gòu)和耐藥菌株的影響(按培養(yǎng)和MIC值)：顯著抑制；：中度抑制；：數(shù)量增加；：不同試驗結(jié)果不一致；NC：未檢出變化；+：檢出耐藥菌株國際多中心回憶性研究ISAAC：國際兒童哮喘和過敏癥研究協(xié)作組Wellington, et al. J Allergy Clin Immunol，2021;124:982-989研究目的：6-7歲兒童過敏癥患病率與出生早期抗生素應(yīng)用的關(guān)聯(lián)性研究方法：國際多中心橫切面問卷調(diào)研；29國家的71研究中心，N=193,412研究結(jié)果：0-1歲應(yīng)用抗生素與兒童期各種過敏癥發(fā)生率

9、的增加高度相關(guān)1、哮喘：OR=1.70, 95%CI 1.601.802、過敏性鼻炎結(jié)膜炎：OR=1.56, 95%CI 1.461.663、濕疹：OR=1.58，95%CI 1.331.510-1歲抗生素與兒童各種過敏癥發(fā)生率高度相關(guān)Wellington, et al. J Allergy Clin Immunol 2021;124:982-989ISAAC完成的全球29個國家的77個研究中心對6-7歲兒童進行橫切面問卷式流行病學(xué)調(diào)研，N=193,4120-1歲抗生素應(yīng)用與6-7歲兒童哮喘、過敏鼻炎、濕疹患病率相關(guān)性(全變量多因素回歸分析)95% CI1.601.8095% CI1.671.

10、9895% CI1.832.0695% CI1.461.6695% CI1.331.51前瞻性隊列研究：早期抗生素提高兒童哮喘風(fēng)險Fawziah Marra., et al. Pediatrics，2021;123:1003-1010研究目的：0-1歲抗生素應(yīng)用對兒童哮喘發(fā)生的作用研究方法：前瞻性隊列研究；1997-2003年出生兒童，記錄出生后12個月內(nèi)抗生素； N=251,817研究結(jié)果：1、嬰兒期抗生素提高兒童哮喘風(fēng)險 (調(diào)整后HR = 1.12, 95%CI 1.081.16，P4次 HR = 1.30, 95%CI 1.201.41 ，P0.0001) 3、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素風(fēng)險最高

11、(調(diào)整后 HR = 1.11, 95%CI 1.061.17 ，P0.0001)嬰兒期抗生素顯著提高兒童哮喘風(fēng)險，呈劑量依賴性Fawziah Marra., et al. Pediatrics，2021;123:1003-1010新生兒在0-12月內(nèi)抗生素暴露情況 0-1歲抗生素治療次數(shù)與兒童哮喘相關(guān)性校正后危險系數(shù)(HR)95%CI 1.07-1.15P0.0001 95%CI 1.09-1.22P0.0001 95%CI 1.20-1.41P0.0001 95%CI 1.08-1.16P4次 vs 0次12次 vs 0次34次 vs 0次權(quán)重值調(diào)整前OR調(diào)整后OR森林圖OR值及95%CIX

12、2異質(zhì)性I2異質(zhì)性前瞻性隊列研究：抗生素應(yīng)用與兒童IBDHviid A., et al. Gut；2021;60:49-54研究目的：兒童IBD與早期抗生素應(yīng)用的關(guān)聯(lián)性研究方法：前瞻性隊列研究；調(diào)查丹麥全國1995-2003年出生兒童，隨訪至 2005年，IBD患兒診斷117例(50例CD和67例UC) ，分析抗生素對IBD發(fā)生的奉獻； N=577,627(3,173,117人年)研究結(jié)果：抗生素顯著提高兒童罹患IBD風(fēng)險1、相對風(fēng)險比(RR)=1.84, 95%CI 1.083.152、每次抗生素可使IBD風(fēng)險增加12%3、抗生素對CD的歸因奉獻率為55%(95%CI 24%68%)4、3個

13、月內(nèi)抗生素對CD的歸因奉獻率為22%(95%CI 13%45%)抗生素應(yīng)用次數(shù)與兒童IBD發(fā)生風(fēng)險每次歸因貢獻相對風(fēng)險比(RR)95%CI 0.92-2.9395%CI 1.03-4.1895%CI 1.27-5.9795%CI 1.34-6.4095%CI 1.04-1.2195%CI 1.06-1.3295%CI 2.14-24.9995%CI 1.18-7.3195%CI 1.69-15.5395%CI 1.49-18.87每次歸因貢獻相對風(fēng)險比(RR)克隆氏病(CD)炎癥性腸病(IBD)Hviid A., et al. Gut；2021;60:49-54對抗抗菌藥物長遠影響的干預(yù)對策合

14、理使用抗菌藥物到控制使用用感染微生態(tài)學(xué)理論，提高對感染的認識抗菌藥物與耐藥菌株篩選？更高級別耐藥細菌新型抗菌藥物耐藥細菌抗菌藥物 耐藥菌的出現(xiàn)是人類不合理使用抗生素的直接后果，并且細菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠遠快于人類新藥開發(fā)的速度，如不遏止，人類將進入“后抗生素時代，也即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的人們面對細菌性感染束手無策的黑暗時代。全世界在行動-2021年世界衛(wèi)生日主題中國在行動我國抗菌藥物使用量及使用率位于全球第一我國是世界上細菌耐藥率增長最快的國家 - 據(jù)衛(wèi)生部有關(guān)統(tǒng)計顯示：我國人均年消費抗菌藥量在138克左右，這一數(shù)字是美國的10倍，全球第一 - 我國兒童抗菌藥物食用量是歐美興旺國家兒童的2.4

15、倍 全球細菌耐藥明顯增加2021年衛(wèi)生部開展抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動2021年衛(wèi)生部：關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知衛(wèi)生部?抗菌藥物臨床應(yīng)用管理方法?2021年8月1日起施行對抗抗菌藥物長遠影響的干預(yù)對策合理使用抗菌藥物到控制使用用感染微生態(tài)學(xué)理論，指導(dǎo)對感染的診斷、治療和預(yù)防 -重新認識感染的發(fā)生、開展 -重視菌群在防御感染中的作用 -重視菌群的免疫包括抗在感染免疫中的作用 -調(diào)整對感染性疾病的治療策略 -探索益生菌在感染性疾病中的作用 -探索益生菌在消除抗菌藥物對人體影響的作用李蘭娟 ?感染微生態(tài)學(xué)?第2版，2021，人民衛(wèi)生出版社自然界中-微生物與人類-人類與

16、微生物的戰(zhàn)斗人體針對微生物的武器抗菌藥物，是微生物產(chǎn)生的，不是人類創(chuàng)造的，人類僅僅發(fā)現(xiàn)了它們。 -Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2021;46:155-164人體中微生物菌群數(shù)量是人體細胞的10倍 -絕大多數(shù)情況下，細菌是不致病的抗菌藥物和益生菌ProbioticsAntibiotics 人類最早發(fā)現(xiàn)的細菌是有益菌1864年，法國路易巴斯德，乳酸桿菌-“微生物學(xué)之父 人類使用有益菌1917年，大腸桿菌Nissle的歷史比抗菌藥物1929年，英國弗萊明早10年 然而近100年來，我們太重視抗菌藥物antibiotics 了，忽略了益生菌probiotic

17、s 控制感染性疾病細菌首次提出糾正抗生素致菌群失調(diào)的治療策略 37 Ubeda C. Pamer EG. Trends in Immunology (IF=10.403) 2021;33(9):459-466腸道菌群攜帶的宏基因組是后天獲得的，驅(qū)動了兒童免疫系統(tǒng)的成熟發(fā)育；抗生素廣泛應(yīng)用嚴重打亂了長期進化形成的腸道菌群與人體穩(wěn)態(tài)的“交談模式出生早期抗生素增加個體以下疾病的易感性哮喘等過敏癥消化道炎癥性疾病益生菌制劑與抗生素聯(lián)用，可糾正抗生素對腸道菌群的破壞免疫學(xué)進展(IF=10.403, 2021)Cell旗下免疫學(xué)分冊外源性益生菌成為治療腸道菌群失調(diào)的重要手段之一 38 Walker AW,

18、 Lawley TD. Pharmacological Research. 2021;xxx:xxx-xxx 致病菌(如, 難辨梭菌)腸桿菌益生菌(好菌)微生態(tài)選用窄譜抗生素補充益生菌(好菌)補充益生元攝入糞便菌群 39 益生菌改善抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)Koning CJM, et al. Am J Gastroenterol 2021;103:178-189n=9/253n=1/61抗生素對健康人大便次數(shù)和頻率的影響38例健康受試者隨機分兩組， 對照組(n=19)口服阿莫西林500mg, bid; 1-7天；益生菌組(n=19)口服阿莫西林(500mg, bid; 1-7天)和益生菌制劑

19、(5*109cfu/粒, bid; 1-14天)，測定第0、7、14、63天腸道代謝酶活性和代謝產(chǎn)物SCFA含量 ：連續(xù)2天大便次數(shù)3次/天：和同時發(fā)生-葡糖苷酶* P0.05：連續(xù)2天Bristol大便性狀評分5分：或任一發(fā)生n=6/336 40 - 削弱抗生素對腸黏膜營養(yǎng)代謝和吸收的干擾Koning CJM, et al. Am J Gastroenterol 2021;103:178-189n=6/336n=9/253n=1/61抗生素對健康人腸道代謝營養(yǎng)功能的影響mg/60min/g糞便-葡糖苷酶短鏈脂肪酸(酪酸)mmol/g糞便38例健康受試者隨機分兩組， 對照組(n=19)口服阿莫

20、西林500mg, bid; 1-7天；益生菌組(n=19)口服阿莫西林(500mg, bid; 1-7天)和益生菌制劑(5*109cfu/粒, bid; 1-14天)，測定第0、7、14、63天腸道代謝酶活性和代謝產(chǎn)物SCFA含量 益生菌組(n=19)對照組(n=19) 41 中國實用兒科雜志有利于對照有利于益生菌合計(95%CI)RCTs研究益生菌組對照組事件合計事件合計權(quán)重相對危險比RR相對危險比RRM-H,固定模型,95%CIM-H,固定模型,95%CI2021年薈萃分析：益生菌降低AAD風(fēng)險(64%) 7 RCTs (n=1114)RR = 0.36 (0.27-0.48)NNT =

21、6.37 (5.06-8.03)外源性益生菌促進新生鼠腸粘膜分化成熟和腸道菌群建立 42 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969實驗設(shè)計CD-1新生鼠初生第5天胃飼人腸源性益生菌(羅伊氏乳桿菌，108cfu/50l PBS/日) 胃飼1天，持續(xù)喂養(yǎng)至28天收集小鼠糞便觀察指標(biāo)：益生菌的腸道定植、絨毛膜上皮細胞移動性、隱窩深度、糞便菌群多樣性主要研究發(fā)現(xiàn)：外源性益生菌不在腸道永久性定植，一過性發(fā)揮作用益生菌促進腸上皮遷移、增殖分化益生菌促進新生鼠腸道菌群的建立和菌種多樣性益生菌促進新生鼠腸上皮細胞能動性、增殖分化和腸道菌

22、群多樣性外源性益生菌在新生鼠腸道內(nèi)不定值，停留5-8小時后排出 43 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969未處理蘭色熒光：示小鼠絨毛膜上皮細胞核； 紅色熒光：示益生菌羅伊氏乳桿菌；CD-1新生鼠初生第8天胃飼人腸源性益生菌(羅伊氏乳桿菌，108cfu/50l PBS/日)胃飼1次，胃飼后第4小時和第24小時采用FISH技術(shù)和熒光染色法測定小鼠回腸上皮絨毛膜的羅伊氏乳桿菌；益生菌后4小時益生菌后24小時人腸原籍乳桿菌在新生鼠小腸的定植情況益生菌可促進腸上皮細胞的遷移 44 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969蘭色熒光：示小鼠絨毛膜上皮細胞核； 紅色熒光：示益生菌羅伊氏乳桿菌；益生菌對新生鼠腸上皮細胞能動性的作用對照組羅伊氏乳桿菌17938羅伊氏乳桿菌6475肌動蛋白定量* P0.05; * P0.01;* P0.001遷移比例(%)遷移比例(%)遷移比例(%)益生菌可顯著提高新生鼠糞便菌群多樣性 45 Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2021;26:1960-1969益生菌胃飼1次后對新生鼠糞便菌群多樣