第11章APC與抗原的處理及遞呈

1、T cells 不能識別天然抗原YYBYYYYYYYBYTYT活化增殖分化、產(chǎn)生抗體無增殖無CK產(chǎn)生BCR交聯(lián)YBYBYBYBYBYBYBT、B細(xì)胞在識別抗原上的區(qū)別 T cells只能識別經(jīng)過APC加工處理并由MHC遞呈的抗原肽 T細(xì)胞和B細(xì)胞表位的特性比較抗原分子表面抗原分子任意部位表位位置 構(gòu)象表位，線性表位線性表位表位類型515Aa，57個(gè)單糖，5-7個(gè)核苷酸8-12Aa（CD8+T.cell）12-17Aa（CD4+T.cell）表位大小天然的多肽、多糖、脂多糖、有機(jī)化合物主要是線性短肽表位性質(zhì)無需必需MHC分子BCRTCR表位受體B細(xì)胞表位T細(xì)胞表位區(qū)別點(diǎn)第十一章 抗原遞呈細(xì)胞與抗

2、原的處理及遞呈學(xué)習(xí)要求:1.掌握:抗原提呈細(xì)胞（APC）的概念和特點(diǎn)；2.理解:(1)樹突狀細(xì)胞的分化及主要功能；(2)單核吞噬細(xì)胞對抗原的處理及提呈；(3)APC對內(nèi)、外源性抗原的處理及MHC分子在APC提呈抗原中的作用。3.了解B細(xì)胞對抗原的處理及提呈第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類與特點(diǎn)APC：即抗原遞呈細(xì)胞，指能夠攝取、加工、處理抗原，并把抗原信息提呈給T細(xì)胞的一類特化的細(xì)胞群。根據(jù)膜分子的表達(dá)特點(diǎn)和功能差異分:專職APC：表達(dá)MHC-和協(xié)同刺激分子。包括： 樹突狀細(xì)胞(DC) 單核巨噬細(xì)胞 活化的B細(xì)胞非專職APC：內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞等及表達(dá)MHC-的靶細(xì)胞 。

3、 是目前所知的功能最強(qiáng)的APC，因其具有許多分枝狀突起故名. 一、 樹突狀細(xì)胞（DC）DC：突起很長，表面滯留抗原肽最大特點(diǎn)是能夠顯著刺激初始T細(xì)胞增殖，而巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞僅刺激已活化的T細(xì)胞或記憶T細(xì)胞，因此，DC是機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動者。 DC還表達(dá)豐富的免疫識別受體，能敏感地識別入侵的病原體，通過快速地釋放大量CK參與固有免疫應(yīng)答，故DC也被視為連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁”。一、 樹突狀細(xì)胞（DC）（一）DC的來源（二）DC的分化、發(fā)育、成熟及遷移骨髓DC前體血流非淋巴組織分化非成熟DC定居非成熟的DC有很強(qiáng)的攝取、加工和處理抗原的能力，但刺激初始T細(xì)胞、提呈抗原能力弱在攝取抗

4、原或某些炎性細(xì)胞因子刺激下遷移至淋巴結(jié)，成為成熟DC，攝取和加工處理能力變?nèi)酰岢誓芰υ鰪?qiáng)成熟后從非淋巴組織遷移到次級淋巴器官，從而激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。上皮組織、胃腸道、泌尿道、及實(shí)質(zhì)臟器的間質(zhì)（非淋巴組織）樹突狀細(xì)胞遷移成熟過程中生物學(xué)特性的變化非淋巴樣組織中的DC：為未成熟DC。包括間質(zhì)性DC和LC。主要是攝取、加工和處理抗原的能力較強(qiáng)。淋巴樣組織中的DC：包括IDC、FDC和胸腺中的DC。 （1）IDC:分布在外周T細(xì)胞區(qū)，為成熟DC；高表達(dá)MHC、分子，其抗原提呈能力強(qiáng)于其它APC，在啟動和激發(fā)初次免疫應(yīng)答中起主要作用； （2）FDC：分布在淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)和淋巴濾泡內(nèi)，不表達(dá)MHC分子，

5、高表達(dá)FcR和CR，可將Ag-Ab復(fù)合物或Ag-Ab-補(bǔ)體復(fù)合物滯留于細(xì)胞表面，被B細(xì)胞的BCR識別，參與再次體液免疫應(yīng)答的激活過程和誘導(dǎo)、維持免疫記憶。循環(huán)中的DC ：包括存在于輸入淋巴管和淋巴液中的隱蔽細(xì)胞和血液DC 。組織分布 （淋巴DC）朗格漢斯細(xì)胞（LC）隱蔽細(xì)胞M濾泡樣DC（FDC）并指狀DC(IDC)濾泡樹突細(xì)胞（FDC），通過其表面CR1、CR2、FcR固定和濃縮抗原，把未經(jīng)加工處理的抗原遞呈給B細(xì)胞；B細(xì)胞也可作為APC直接識別天然抗原。1.根據(jù)來源的分類 2.根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類 3.根據(jù)組織分布的分類請問DC可以根據(jù)哪些特征進(jìn)行分類？（三）DC的功能1.抗原遞呈與免疫激

6、活：為T細(xì)胞活化提供第一信號和第二信號，啟動免疫應(yīng)答。（三）DC的功能2.免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)Th1分化介導(dǎo)抗體類別轉(zhuǎn)換促進(jìn)T、B活化（分泌CK）Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-IL-4IL-2IFN-IL-4、5、6IL-10、13細(xì)胞免疫體液免疫（三）DC的功能3.誘導(dǎo)免疫耐受：DC對T細(xì)胞在胸腺中的陰性選擇起重要作用，排除自身反應(yīng)性T細(xì)胞二、 單核-巨噬細(xì)胞（macrophage, M）具有強(qiáng)大的吞噬功能（大吞噬細(xì)胞），攝取顆粒性抗原。不能活化初始T細(xì)胞，僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞。靜止?fàn)顟B(tài)下表達(dá)MHC和協(xié)同刺激分子的水平較低。三、B淋巴細(xì)胞組成性表達(dá)MHCII類分

7、子，以胞飲、受體兩種方式攝取抗原，主要加工和遞呈可溶性抗原。通過BCR高效攝取抗原，具有濃集抗原的作用。但初次應(yīng)答遞呈抗原能力弱，再次應(yīng)答時(shí)遞呈抗原能力特別強(qiáng)。B細(xì)胞遞呈抗原功能對于Th活化及B細(xì)胞對TD抗原應(yīng)答產(chǎn)生抗體具有重要的作用?；靖拍羁乖幚恚旱鞍踪|(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的過程?？乖岢剩篗HC分子與抗原肽結(jié)合，將其展示于細(xì)胞表面供T細(xì)胞識別的過程。內(nèi)源性抗原：細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)抗原，包括自身抗原和非己抗原-MHC分子提呈。外源性抗原：由細(xì)胞外攝入細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原，包括非己抗原和自身抗原-MHC分子提呈。第二節(jié) 抗原處理和提呈抗原的處理和提呈經(jīng)典途徑：MHC類分

8、子提呈內(nèi)源性Ag-CD8+TMHC類分子提呈外源性Ag-CD4+T非經(jīng)典途徑-交叉提呈脂類抗原的CD1分子提呈途徑抗原處理和提呈的途徑一、內(nèi)源性抗原的加工提呈又稱為MHC類途徑。所有有核細(xì)胞均可以通過此途徑加工處理和提呈抗原。過程：（1）內(nèi)源性抗原的加工、處理與轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）MHC類分子的生成與組裝；（3）MHC類分子荷肽與提呈；1. 內(nèi)源性抗原的加工、處理與轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔CytosolTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1

9、TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜細(xì)胞質(zhì)TAP-1TAP-2PeptideLMP8-10個(gè)氨基酸殘基的抗原肽6-30個(gè)氨基酸殘基的多肽2. MHC類分子的生成與組裝Endoplasmic reticulumTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2P

10、eptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide3. 抗原肽-MHC復(fù)合物的形成與抗原肽的遞呈轉(zhuǎn)運(yùn)給溶酶體降解 表達(dá)到細(xì)胞表面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide 內(nèi)源性蛋白抗原蛋白酶體降解TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至ER內(nèi)形成抗原肽-MH

11、C 類分子復(fù)合物經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上供CD8+T細(xì)胞識別，完成抗原提呈過程。小結(jié)：MHC 類分子提呈過程二、外源性抗原的加工與遞呈途徑（MHC類途徑）概念：外源性抗原加工產(chǎn)生的肽最終由MHC分子遞呈，又稱為MHC類途徑。過程：抗原的攝取、加工與處理；MHC類分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)；MHC類分子荷肽與抗原肽的遞呈；YY吞飲吞噬B細(xì)胞膜 BCR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用Y補(bǔ)體受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用YFc R介導(dǎo)的內(nèi)吞作用外源性抗原的攝取1. 外源性抗原的攝取、加工內(nèi)體Increasein acidityCell surfaceto 溶酶體內(nèi)吞蛋白抗原在內(nèi)體中外源性抗原的降解10-30個(gè)氨基酸殘基的多肽片段2. MH

12、C 類分子的生物合成和轉(zhuǎn)運(yùn)在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成，/二聚體與Ii鏈結(jié)合。Ii鏈：Ia相關(guān)恒定鏈，其作用有：（1）促進(jìn)MHC II類分子二聚體的組裝和折疊；（2）促進(jìn)MHC II類分子進(jìn)入內(nèi)體;（3）阻止MHC II類分子與ER中新合成的肽或內(nèi)源性抗原肽結(jié)合。Ii鏈CLIPCLIP：Ii鏈中81-104位氨基酸殘基的特殊肽段結(jié)構(gòu)，能與所有MHC類分子的抗原結(jié)合槽以不同親和力結(jié)合，稱為類分子相關(guān)的恒定多鏈肽。3. MHC類分子荷肽與遞呈荷肽：MHC分子與抗原肽結(jié)合的過程， 在MC中進(jìn)行。MC即MHC 類區(qū)室（MHC class compartment)，富含MHC類分子的空泡，富含外源性抗原肽和HLA

13、-DM分子的內(nèi)體。 內(nèi)體Cell surface內(nèi)吞MHC類分子荷肽（1）MHC類分子進(jìn)入M C（內(nèi)體）蛋白水解酶降解Ii鏈，留CLIP與II類分子的抗原肽結(jié)合槽結(jié)合。（2）Ii分子鏈逐漸降解MIIC compartmentSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMHLA-DR（） HLA-DM分子催化CLIP降解,抗原肽與MHC分子結(jié)合Exported to the cell surface (t1/2 = 50hr)Sent to lysosomes for degradation 外源性抗原的遞呈小結(jié)：MH

14、C 類分子提呈過程APC識別攝取外源性抗原形成內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體/與溶酶體融合抗原被降解為多肽轉(zhuǎn)運(yùn)至MCIi鏈被降解，CLIP 殘留在HLA-DM作用下CLIP被置換形成穩(wěn)定的抗原肽-MHC類分子復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至APC膜表面將外源性抗原提呈給CD4+T細(xì)胞。MHC/類分子抗原提呈途徑的比較 MHC類分子途徑 MHC類分子途徑 抗原來源 內(nèi)源性抗原 外源性抗原抗原降解場所 胞質(zhì)蛋白酶體 內(nèi)體、溶酶體 抗原與MHC分子結(jié)合部位 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 溶酶體及內(nèi)體中MC參與的MHC分子 MHC-類分子 MHC-類分子 伴侶分子 TAP、鈣聯(lián)素 Ii鏈、鈣聯(lián)素 處理和提呈抗原的細(xì)胞 所有有核細(xì)胞 專職APC識別和應(yīng)答細(xì)胞

15、 CD8+T(主要是Tc) CD4+T(主要是Th) (三）非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對抗原的交叉提呈） 抗原的交叉提呈(cross-presentation)也稱為交叉致敏（cross-priming）。 外源性抗原經(jīng)APC攝取、加工和處理并通過MHC類途徑提呈給CD8+T細(xì)胞(CTL) 。 內(nèi)源性抗原在某些情況下也能通過MHC類途徑加以提呈給CD4+T細(xì)胞。 目前認(rèn)為抗原的交叉提呈參與了機(jī)體對于病毒（如皰疹病毒）、細(xì)菌（如李斯特菌）感染和大多數(shù)腫瘤的免疫應(yīng)答過程，但該途徑并非抗原提呈的主要方式。（四）脂類抗原的CD1分子提呈途徑脂類抗原不能被MHC限制的T淋巴細(xì)胞識別；脂類抗原可與表達(dá)于APC表面的CD1分子結(jié)合而被提呈。CD1是一類MHC樣分子，包括CD1a-e