水腫臨床用藥

1、水腫臨床用藥臨床藥理學(xué) 第5版主 編 李 俊第三十章 水腫的臨床用藥3第1節(jié) 概述第2節(jié) Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運子抑制藥第3節(jié) Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運子抑制藥第4節(jié) 腎遠曲小管和集合管對Na+的再吸收及Na+通道抑制藥 4.1 醛固酮受體阻斷藥 4.2 阻滯腎小管上皮細胞Na+通道的利尿藥第5節(jié) 碳酸酐酶抑制藥第6節(jié) 滲透性利尿藥目 錄4 尿液的生成是通過腎小球濾過、腎小管和集合管的重吸收及分泌而實現(xiàn)的，利尿藥通過作用于腎單位的不同部位，增加Na+和水的排出，而產(chǎn)生利尿作用。第1節(jié) 概述5 腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)及利尿藥和脫水藥的作用部位 6血液中的成分除蛋白質(zhì)和血細胞外，均可經(jīng)腎小球濾過而形成原

2、尿。正常人每日原尿量可達180L，但排出的終尿僅為12L，說明約99的原尿在腎小管被重吸收。一、腎小球濾過7有些藥物作用于腎小球，如強心苷、氨茶堿、多巴胺等，可以通過加強心肌收縮力、擴張腎血管、增加腎血流量和腎小球濾過率，使原尿生成增加，但由于腎臟存在球-管平衡的調(diào)節(jié)機制，終尿量并不能明顯增多，利尿作用很弱。目前常用的利尿藥不是作用于腎小球，而是主要直接作用于腎小管，通過減少對水、電解質(zhì)的重吸收而發(fā)揮利尿作用。一、腎小球濾過81. 近曲小管 原尿中約85NaHCO3、40NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可濾過的有機溶質(zhì)通過近曲小管特定的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)被重吸收，60的水被動重吸收以維持近曲小管液體滲

3、透壓的穩(wěn)定。在目前應(yīng)用的利尿藥中，只有碳酸酐酶抑制藥主要在近曲小管中起作用。 二、腎小管重吸收92. 髓袢降支細段 降支細段只吸收水，由于此段髓質(zhì)高滲，水被滲透壓驅(qū)動而重吸收。 近曲小管和髓袢降支細段上皮細胞頂質(zhì)膜存在水通道water channel蛋白或稱水孔蛋白aquaporin, AQP，因此對水的通透性大。水孔蛋白是特異通透水分子的孔道， 現(xiàn)在認為水依滲透壓的被動轉(zhuǎn)運主要是通過水通道。103. 髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部 原尿中約35的Na+在此段被重吸收。髓袢升支粗段對NaCl的重吸收依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運子，袢利尿劑選擇性阻斷該轉(zhuǎn)運子。 114. 遠曲小管 濾液

4、中約10%的NaCl在遠曲小管被重吸收，主要通過Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運子。與升支粗段一樣遠曲小管相對不通透水，NaCl的重吸收進一步稀釋了小管液。噻嗪類利尿藥通過阻斷Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運子而產(chǎn)生作用。另外，Ca2+通過頂質(zhì)膜上的Ca2+通道和基側(cè)質(zhì)膜上的Na+-Ca2+交換子而被重吸收，甲狀旁腺激素可以調(diào)節(jié)這個過程。125. 集合管 集合管重吸收原尿中25的NaCl，重吸收的機制與其他節(jié)段不同。主細胞頂質(zhì)膜通過別離不同的通道轉(zhuǎn)運Na+和排出K+，進入主細胞內(nèi)的Na+通過基側(cè)質(zhì)膜的Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運進入血液循環(huán)。由于Na+進入細胞的驅(qū)動力超過K+的分泌，因而Na+的重吸收要超過K+的分

5、泌，可產(chǎn)生顯著的管腔負電位。該負電位驅(qū)動Cl-通過旁細胞途徑吸收入血。13 常用利尿藥的分類、作用部位及機制 機制藥物 主要作用部位分類 螺內(nèi)酯氨苯喋啶遠曲小管及集合管競爭醛固酮受體，間接抑制Na+-K+交換直接抑制Na+-K+交換低效利尿藥 呋噻咪布美他尼依他尼酸髓袢升枝粗段皮質(zhì)和髓質(zhì)部抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，抑制Na+、Cl-的重吸收高效利尿藥乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶留K+利尿藥同高效利尿藥噻嗪類氯塞酮遠曲小管近段(皮質(zhì)部)中效利尿藥 排K+利尿藥排K+利尿藥14也被稱為高效利尿藥(袢利尿藥) 代表藥物：呋噻咪、依他尼酸利尿酸、布美他尼第2節(jié) Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)

6、運子抑制藥 15呋噻咪furosemide，速尿【藥理作用】 利尿作用：快、強、短作用部位：髓袢升枝粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部16抑制髓袢升枝粗段Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運子，使Na+、Cl-重吸收，從而影響腎臟的稀釋和濃縮功能。 作用機制：增加K+排泄-Na+排出增加，促進K+-Na+交換。同時因利尿使體液減少，促進腎素和醛固酮分泌增多，K+排泄。易引起低血鉀、低鹽綜合征。17擴張血管：擴張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎血流量。擴張小靜脈，降低左心室充盈壓，減輕肺水腫。擴張血管機制可能與促進前列腺素E合成，抑制其分解有關(guān)18【臨床用途】1. 嚴重水腫2. 急性肺水腫和腦水腫治療急性肺水腫機制： 舒

7、張血管外周阻力心臟負荷 利尿血容量回心血量左室舒張末期壓 治療腦水腫機制：由于利尿后血液濃縮，血漿滲透壓增高，而利于腦水腫的消除19【臨床用途】3.急慢性腎功能衰竭4.加速毒物排出5.高血鉀癥和高血鈣癥增加鉀排出,抑制Ca2+的重吸收，降低血鉀和血鈣。20【不良反響】水與電解質(zhì)紊亂：表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯血癥、低血鎂等。耳毒性：大劑量時可引起聽力下降，或暫時性耳聾甚至永久性耳聾。應(yīng)防止與對聽神經(jīng)有損害的氨基苷類抗生素合用。21【不良反響】胃腸道反響：惡心、嘔吐、腹瀉、大劑量可出現(xiàn)胃腸道出血。高尿酸血癥：與體內(nèi)尿酸競爭排泄系統(tǒng)。過敏反響：皮疹、嗜酸性細胞增多，偶有間質(zhì)性腎炎。偶致骨

8、髓抑制。22 中效能利尿藥物。 藥物：氫氯噻嗪、氯噻嗪、氫氟噻嗪、環(huán)戊噻嗪等，代表藥物是氫氯噻嗪。第3節(jié) Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運子抑制藥(噻嗪類及類噻嗪類)其他類似噻嗪類的利尿藥有吲噠帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗，它們雖無噻嗪環(huán)但有磺胺結(jié)構(gòu)，它們的利尿作用與噻嗪類相似。23【體內(nèi)過程】 本類藥脂溶性較高，口服吸收迅速而完全，口服后12h起效，46h血藥濃度達頂峰。所有的噻嗪類均以有機酸的形式從腎小管分泌，因而與尿酸的分泌產(chǎn)生競爭，可使尿酸的分泌速率降低。一般36h排出體外。 氫氯噻嗪hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻24【體內(nèi)過程】 氯噻嗪相對脂溶性小，因此常采用相對大的劑量，

9、且其吸收緩慢，而作用時間較長。吲噠帕胺主要經(jīng)過膽汁排泄，但仍有足夠的活性形式經(jīng)過腎去除，從而發(fā)揮它在遠曲小管的利尿作用。 氫氯噻嗪hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻25【藥理作用】利尿作用：溫和、持久 作用部位：遠曲小管近段 作用機制：抑制遠曲小管近段的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運載體，使Na+、Cl-重吸收，從而影響腎臟的稀釋功能。對濃縮功能無影響。26 氫氯噻嗪hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻抗利尿作用：機制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP，遠曲小管對水通透性，使水重吸收增加。因其排Na+、Cl-，使血漿滲透壓下降，減輕病人渴感而減少飲水量，使尿量減少。27降壓作用

10、根底降壓藥之一用藥早期因利尿降低血容量而降壓，是由于小動脈平滑肌細胞內(nèi)Na+濃度減少，使Na+-Ca2+交換減弱，細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，并減弱了血管平滑肌細胞膜受體對去甲腎上腺素等內(nèi)源性縮血管物質(zhì)的反響性。28【臨床用途】各種輕、中度水腫：首選。 是慢性心功能不全的主要治療藥之一。對肝性水腫與螺內(nèi)酯合用療效增加 高血壓?。号c其他降壓藥合用。尿崩癥：輕癥效果好，重癥療效差。29 【不良反響】電解質(zhì)紊亂：低血鉀癥較多見。代謝異常： 血糖升高。抑制胰島素的分泌，以及組織利用G.S減少血糖，糖尿病患者應(yīng)慎用。 高脂血癥。TG、LDL，HDL，高脂血癥患者不宜使用。 高尿酸血癥。競爭性抑制尿酸排出，痛

11、風患者慎用。30 【不良反響】偶見過敏反響：皮疹、皮炎、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。31常用的噻嗪類或類噻嗪類利尿藥劑量和藥理特性比較藥物每日口服劑量（mg）藥理特性（與氫氯噻嗪比較）氫氯噻嗪50100本類藥的原形藥物吲噠帕胺2.510利尿強度相等，對碳酸酐酶抑制作用強氯噻酮50100利尿作用相等，作用持久，對K+影響小美托拉宗2.510利尿作用強，作用持久喹乙宗50100與美托拉宗相似32這類藥物也稱作保鉀利尿藥potassium-sparing diuretics它們在集合管和遠曲小管產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用。它們或者通過直接拮抗醛固酮受體如螺內(nèi)酯、依普利酮或者通過抑制阻滯腎小管上皮

12、細胞管腔膜上的Na+通道氨苯蝶啶、阿米洛利而起產(chǎn)生作用。 第4節(jié) 腎遠曲小管和集合管對Na+的再吸收及Na+通道抑制藥33螺內(nèi)酯spironolactone又稱安體舒通antisterone是人工合成的甾體類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。螺內(nèi)酯是醛固酮的競爭性拮抗藥。一、醛固酮受體阻斷藥34醛固酮從腎上腺皮質(zhì)釋放后，進入遠曲小管細胞，并與胞漿內(nèi)鹽皮質(zhì)激素的胞漿受體結(jié)合成醛固酮-受體復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)位進入胞核誘導(dǎo)特異DNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生醛固酮誘導(dǎo)蛋白，進而調(diào)控Na+、K+轉(zhuǎn)運。螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物坎利酮canrenone結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，結(jié)合到胞漿中的鹽皮質(zhì)激素受體，阻止醛固酮-受體復(fù)合物的核

13、轉(zhuǎn)位，而產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用。一、醛固酮受體阻斷藥35氨苯蝶啶triamterene和阿米洛利amiloride 雖化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，卻有相同的藥理作用。它們均作用于遠曲小管末端和集合管，通過阻滯管腔Na+通道而減少Na+的重吸收。同時由于減少Na+的重吸收，使管腔的負電位降低，因此驅(qū)動K+分泌的動力減少，抑制了K+分泌，從而產(chǎn)生排Na+、利尿、保K+的作用。此二藥的作用并非競爭性拮抗醛固酮，它們對腎上腺切除的動物仍有保鉀利尿作用。二、阻滯腎小管上皮細胞Na+通道的利尿藥36螺內(nèi)酯氨苯喋啶部位：遠曲小管和集合管遠曲小管和集合管機制：競爭對抗醛固酮直接抑制Na+-K+交換特點：作用弱，起效慢，維持時

14、間長用途：醛固酮增多的頑固性水腫如肝硬化和腎病綜合癥水腫；各種輕度水腫 37選擇性醛固酮受體拮抗劑，于2002年9月獲美國FDA批準。依普利酮口服給藥后約經(jīng)1.5小時到達血藥峰濃度，半衰期為46小時，吸收不受食物的影響。其副作用較小，對高血壓、心力衰竭等的療效較好，具有廣闊的臨床使用前景。依普利酮eplerenone38依普利酮抗醛固酮受體的活性約為螺內(nèi)酯的兩倍。依普利酮可顯著地降低實驗性充血性心力衰竭Wistar大鼠的血管過氧化物形成，從而改善血管的收縮和舒張功能。另一方面它對醛固酮受體具有高度的選擇性，而對腎上腺糖皮質(zhì)激素、黃體酮和雄激素受體的親和性較低，從而克服了螺內(nèi)酯的促孕和抗雄激素等

15、副作用。依普利酮eplerenone39 乙酰唑胺【作用與作用機制】 乙酰唑胺通過抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收。由于Na+在近曲小管可與HCO3-結(jié)合排出，近曲小管Na+重吸收會減少，水的重吸收減少。但集合管Na+重吸收會大大增加，使K+的分泌相應(yīng)增多Na+-K+交換增多。因而碳酸酐酶抑制藥主要造成尿中HCO3-、K+和水的排出增多。由于碳酸酐酶還參與集合管酸的分泌，因此集合管也是這類藥物利尿的另一個次要部位。第5節(jié) 碳酸酐酶抑制藥carbonic anhydrase inhibitor40【臨床應(yīng)用】治療青光眼 減少房水的生成，降低眼內(nèi)壓，對多種類型的青光眼有效，是乙酰唑胺應(yīng)用

16、最廣的適應(yīng)證。Dorzolamide和brinzolamide是兩個新的碳酸酐酶抑制藥，眼局部應(yīng)用能夠降低眼內(nèi)壓。急性高山病 堿化尿液 通過采用乙酰唑胺堿化尿液可促進尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)如阿司匹林的排泄。但只在使用初期有效，長時間服用乙酰唑胺要注意補充給予碳酸氫鹽。41糾正代謝性堿中毒。其他 乙酰唑胺可用于癲癇的輔助治療、伴有低血鉀癥的周期性麻痹，以及嚴重高磷酸鹽血癥，以增加磷酸鹽的尿排泄等。42第6節(jié) 滲透性利尿藥osmotic diuretics本類藥又稱脫水藥，指能提高血漿滲透壓而使組織脫水的藥物。藥物包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。特點： i.V后迅速提高血漿滲透壓。 經(jīng)腎小球濾過，但不易被腎小管重吸收， 可在腎小管形成高滲透壓而具有滲透利尿作用。 在體內(nèi)不易被代謝。43甘露醇(20%的高滲水溶液)【藥理作用】 脫水作用：作用強，靜注能迅速提高血液滲透壓