藥理學(xué)34性激素類藥與避孕藥.pptx

1、第34章 性激素類藥與避孕藥Chapter 34 The Gonadal Hormones and Contraceptives 學(xué)習(xí)目的與要求: 1. 熟悉性激素的分泌調(diào)節(jié)、作用、 用途和不良反應(yīng)。 2. 掌握雌激素、孕激素的臨床應(yīng)用。 3. 掌握口服避孕藥的分類和不良反應(yīng)。提要 性激素的分泌調(diào)節(jié)及作用機(jī)制 雌激素類藥及抗雌激素類藥 孕激素類藥及抗孕激素類藥 雄激素藥和同化激素類藥 避孕藥性激素 gonadal hormones 定義：為性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。臨床用其人工合成品及衍生物。 性激素的分泌調(diào)節(jié)：受下丘腦-腺垂體的調(diào)節(jié)。性激素對下丘腦及腺垂體的分泌功能有反饋調(diào)

2、節(jié)作用，以維持性激素的動態(tài)平衡。包括三種途徑：長反饋、短反饋、超短反饋。 The gonadal hormones include estrogens, progestins, and androgens.性激素分泌調(diào)節(jié)丘腦 腺垂體 性腺軸性激素的作用機(jī)制 性激素與其相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用，現(xiàn)認(rèn)為性激素的受體存在于細(xì)胞核內(nèi)。性激素與其受體結(jié)合后，作用于DNA，影響轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生效應(yīng)。 The gonadal hormones are endogenous hormones that produce numerous physiological actions. The therapeu

3、tic use of the gonadal hormones is widespread.The most common uses are hormone replacement therapy 天然雌激素：主要是由卵巢分泌的雌二醇（estradiol），從孕婦尿中提取的雌酮（estrone）和雌三醇（estriol）等，多為estradiol的肝臟代謝產(chǎn)物。 人工合成雌激素：如炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌 醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiol valerate）等。另外，具有雌激素樣作用的非甾體類藥物，如己烯雌酚（diethylstilbestro

4、l）和己烷雌酚（hexestrol）等。 雌激素類藥及抗雌激素類藥雌激素類藥1對未成年女性，雌激素能促進(jìn)女性性征的發(fā)育和性器官的最后成熟。2對成年婦女，繼續(xù)保持女性性征。在黃體酮協(xié)同作用下，使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生周期性變化，形成月經(jīng)周期，并增強(qiáng)子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。還可使陰道上皮增生，淺表層細(xì)胞角化。雌激素類藥 生理及藥理作用3較大劑量的雌激素可抑制排卵。也可抑制乳汁分泌。此外，還有對抗雄激素的作用。4影響水鹽代謝。增加骨骼的鈣鹽沉積，加速骨骺閉合。對青春期生長發(fā)育有促進(jìn)作用?？山档吞悄土?，影響血脂，降低低密度脂蛋白和膽固醇，增加高密度脂蛋白。 雌激素類藥 生理及藥理作用 Estradiol口服

5、吸收率低，故須注射給藥。其代謝物大部分以結(jié)合型經(jīng)腎排出，部分經(jīng)膽汁排泄，并可形成肝腸循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率50%以上。 炔雌醇和己烯雌酚等合成品在肝內(nèi)破壞較慢，口服效果較好，作用較持久。 雌激素的酯化物及其油溶液制劑肌內(nèi)注射吸收緩慢，可延長作用時間。炔雌醚口服一次作用可維持710天。雌激素類藥 體內(nèi)過程1卵巢功能不全和閉經(jīng) 2功能性子宮出血 3絕經(jīng)期綜合征4回乳5晚期乳腺癌 6前列腺癌7避孕 8其他 老年性骨質(zhì)疏松、青春期痤瘡等。 雌激素類藥 臨床應(yīng)用1常見食欲不振、惡心。從小劑量開始，逐漸增量，可減輕反應(yīng)。2長期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過度增生及子宮出血。故有子宮出血傾向及子宮內(nèi)膜炎者慎用。3大

6、劑量引起水鈉潴留而導(dǎo)致水腫。肝功能不良者可致膽汁淤積性黃疸。4. 高血壓、腎功能不良者慎用或禁用。雌激素類藥 不良反應(yīng) Clomifene與diethylstilbestrol的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，為三苯乙烯衍生物 Clomifene有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，為雌激素受體的部分激動藥。它能促進(jìn)腺垂體分泌促性腺激素，誘發(fā)排卵。 臨床用于功能性不孕癥、功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、乳房纖維囊性疾病和晚期乳腺癌等。 長期大劑量應(yīng)用可引起卵巢肥大，一般停藥后可恢復(fù)。卵巢囊腫者禁用?？勾萍に仡愃?氯米芬（clomifene） Tamoxifen有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性。能抑制乳腺癌細(xì)胞

7、的生長，其作用機(jī)制可能是tamoxifen在乳腺癌細(xì)胞內(nèi)能與estradiol競爭性與雌激素受體結(jié)合，抑制依賴雌激素才能持續(xù)生長的腫瘤細(xì)胞。 臨床常用于治療乳腺癌，對絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌有特效。最常見不良反應(yīng)包括潮紅、惡心、嘔吐等。 抗雌激素類藥他莫西芬（tamoxifen）天然孕激素主要由黃體分泌的黃體酮 （progesterone）。臨床上常用的為人工合成品，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩類： 17-羥孕酮類，如甲羥孕（medroxyprogesterone）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）、已酸孕酮（hydroxyprogesterone caproate）；

8、 19-去甲睪酮類，如炔諾酮（norethisterone）、雙醋炔諾酮（etynodiol diacetate）、炔諾孕酮（norgestrel）等。 孕激素類藥及抗孕激素類藥孕激素類藥1促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生 2抑制子宮收縮3促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育 4抑制排卵 5利尿6升高體溫孕激素類藥生理及藥理作用 l Progesterone口服后，經(jīng)胃腸和肝內(nèi)迅速破壞，故需內(nèi)注射或舌下給藥。 l 大部分與血漿蛋白結(jié)合。其代謝產(chǎn)物主要是孕二醇，多與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排出。 l 人工合成的 norethisterone、megestrol等，在肝臟破壞較慢，可以口服。Medroxyprogesterone和meg

9、estrol的微結(jié)晶混懸液和hydroxyprogesterone caproate的油溶液肌內(nèi)注射，由于局部吸收緩慢而發(fā)揮長效作用。孕激素類藥體內(nèi)過程1功能性子宮出血 2痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥 3先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn) 4子宮內(nèi)膜腺癌 5前列腺肥大和前列腺癌孕激素類藥臨床應(yīng)用 較少，偶見惡心、嘔吐、頭暈、乳房脹痛及腹痛等。 長期應(yīng)用，可使子宮內(nèi)膜萎縮，月經(jīng)量減少，并易發(fā)生陰道真菌感染。 大劑量19-去甲睪酮類可致肝功能障礙。大劑量progesterone可引起胎兒生殖器畸形。孕激素類藥不良反應(yīng) 凡能干擾孕酮合成和阻斷孕酮作用的藥物統(tǒng)稱為抗孕激素類藥。 包括：孕酮受體阻斷藥，如米非司酮（mifep

10、ristone）、孕三烯酮（gestrinone）；3-羥甾脫氫酶（3-SDH）抑制藥，如達(dá)那唑（danazol）、曲洛司坦（trilostane）、環(huán)氧司坦（epostane）和阿扎斯?。╝zastene）。孕激素類藥及抗孕激素類藥抗孕激素類藥 Mifepristone為norethisterone的衍生物，為孕激素受體的阻斷藥。 Mifepristone能拮抗progesterone對子宮內(nèi)膜的作用，導(dǎo)致內(nèi)膜脫落和月經(jīng)出現(xiàn)，發(fā)揮抗著床作用。還可抑制垂體促性腺激素的合成、分泌并抑制排卵。另外，還具有抗糖皮質(zhì)激素活性及較弱的雄激素活性。 主要用于抗早孕、房事后避孕和誘導(dǎo)分娩。 不良反應(yīng)少，少數(shù)

11、患者可發(fā)生子宮嚴(yán)重出血，偶有腹痛、惡心、嘔吐、皮疹等?？乖屑に仡愃幟追撬就╩ifepristone） 天然的雄激素主要是由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的睪酮（testosterone）。 臨床多用人工合成的睪酮衍生物，如甲睪酮（methyltestosterone）、丙酸睪酮（testosterone propionate）、氟甲睪酮（fluoxymesterone）及苯乙酸睪酮（testosterone phenylacetate）等。 雄激素藥和同化激素類藥雄激素類藥1生殖系統(tǒng) 促進(jìn)男性生殖器官和第二性征的發(fā)育。2同化作用 促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成（同化作用），抑制蛋白質(zhì)的分解（異化作用），使肌肉增長，體重

12、增加，降低氮質(zhì)血癥。3骨髓造血功能 較大劑量的雄激素可以刺激骨髓造血功能，特別是紅細(xì)胞生長加速。雄激素類藥 生理及藥理作用 Testosterone口服吸收后大部分在肝內(nèi)迅速破壞而失效。 臨床用其油劑肌內(nèi)注射，用其片劑植于皮下，緩慢吸收，作用可長達(dá)6周。 其主要代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合，隨尿排出。 Methyltestosterone不易被肝臟破壞，可口服，也可舌下給藥。雄激素類藥 體內(nèi)過程1睪丸功能不足2功能性子宮出血3乳腺癌、卵巢癌和子宮肌瘤 4再生障礙性貧血雄激素類藥 臨床應(yīng)用 女性患者長期應(yīng)用可引起男性化。 偶見膽汁淤積性黃疸。 因雄激素有水鈉潴留作用，故腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力

13、衰竭患者慎用。孕婦及前列腺癌患者禁用。雄激素類藥 不良反應(yīng) 同化激素類藥如苯丙酸諾龍（nandrolone phenylpropionate）、司坦唑醇（stanozolol）及美雄酮（methandienone，去氫甲睪酮）等。 主要用于蛋白質(zhì)吸收不足或分解亢進(jìn)或蛋白質(zhì)損失過多的患者。也可用于糖皮質(zhì)激素引起的負(fù)氮平衡。 長期應(yīng)用可引起水鈉潴留，女性患者可發(fā)生男性化，偶見膽汁淤積性黃疸。腎炎、心力衰竭及肝功能不良者慎用。孕婦、高血壓及前列腺癌患者禁用。雄激素藥和同化激素類藥同化激素類藥 避孕藥（contraceptives）是指阻礙受孕或防止妊娠的一類藥物。 目前應(yīng)用的主要女性避孕藥，如按規(guī)定

14、用藥，其避孕率可達(dá)99%以上。避孕藥1短效口服避孕藥 從月經(jīng)周期第5d開始，每晚服藥1片，連服22天，不能間斷。一般于停藥后24天就可以發(fā)生撤退性出血，形成人工月經(jīng)周期。2長效口服避孕藥 是以長效雌激素類藥物quinestrol為主，配伍不同孕激素類如norethisterone或chlormadinone等而成的復(fù)方片劑。每月服一次，成功率為98.3%。主要抑制排卵的避孕藥 3長效注射避孕藥復(fù)方甾體長效注射劑：如hydroxyprogesterone caproate complex injections， 單純孕激素長效注射劑：將methyljorogesterone（150 mg）做成微

15、晶水混懸液，首次在月經(jīng)周期第5天注射，每3個月注射1次。 Although oral contraceptives are used primarily to prevent pregnancy, they also have significant health benefits beyond contraception4.緩釋劑 將孕激素（progesterone、medroxyprogesterone、megestrol、norgestrel和gestrinone等）放在以硅橡膠為材料制成的膠囊、陰道環(huán)、宮內(nèi)避孕器內(nèi)，分別植入皮下，或置入陰道和宮腔內(nèi)，使藥物緩慢釋出，發(fā)揮長效避孕作用。5

16、.多相制劑 如northisterone雙相片、三相片和norgestrel三相片。1類早孕反應(yīng)2子宮不規(guī)則性出血或閉經(jīng) 3乳汁減少、乳房腫塊 4凝血功能亢進(jìn) 可誘發(fā)血栓性靜脈炎、肺栓塞等，應(yīng)予注意。主要抑制排卵的避孕藥 不良反應(yīng)肝藥酶誘導(dǎo)劑,如phenobarbital、phenytoin sodium及rifampicin等,可加速甾體避孕藥在肝內(nèi)代謝，進(jìn)而影響避孕效果。2. 長期口服廣譜抗生素，如ampicillin，可減少腸道菌叢，而抑制腸道中雌激素結(jié)合物的水解，妨礙雌激素腸道重吸收，可能影響避孕效果。3抗凝血藥，如雙香豆素類，合用可降低雙香豆素類藥的抗凝血作用。4避孕藥可使三環(huán)類抗抑

17、郁藥代謝減慢,合用時宜減少后者劑量。主要抑制排卵的避孕藥 藥物相互作用 也稱探親避孕藥，主要使子宮內(nèi)膜發(fā)生各種功能和形態(tài)變化，使之不利于受精卵著床。 一般于同居當(dāng)晚或事后服用，14日以內(nèi)必須連服14片，如超過14日，應(yīng)接服I號或II號口服避孕藥。 主要優(yōu)點(diǎn)是其應(yīng)用不受月經(jīng)周期的限制，均可影響受精卵著床。抗著床避孕藥 gossypol是棉花根、莖和種子中所含的一種黃色酚類物質(zhì)。 作用于睪丸細(xì)精管的生精上皮，使精子數(shù)量減少，直至無精子，停藥后可逐漸恢復(fù)。 不良反應(yīng)較少見。極少人發(fā)生低血鉀無力癥狀。長期使用能產(chǎn)生永久性不育，因而限制其推廣使用。男性避孕藥 棉酚（gossypol）本章參考及推薦閱讀文獻(xiàn)： 1. McDonnell D P and Norris J D. Connections and Regu