《雌激素及抗雌激素類藥物》教學(xué)課件最新ppt

1、雌激素及抗雌激素類藥物第二節(jié) 抗雌激素類藥物 抗雌激素類藥物是一類具有抑制或減弱雌激素作用的化合物。常用藥物有：氯米芬及他莫昔芬。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERM)對(duì)子宮和乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗作用，對(duì)骨及脂代謝則表現(xiàn)為激動(dòng)作用。 常用藥物：氯米芬 (clomiphere，克羅米芬)氯菧酚胺他莫昔芬(tamoxifen )雷洛昔芬(raloxifene )托瑞米芬(toremifene)一、來源和化學(xué)他莫昔芬屬于三苯乙烯衍生物，這類化合物可呈現(xiàn)雌激素和抗雌激素的多樣生物活性?？偟恼f來，順式結(jié)構(gòu)(Z)的藥物表現(xiàn)為抗雌激素

2、效應(yīng)，而反式結(jié)構(gòu)(E)化合物則表現(xiàn)為雌激素活性。托瑞米芬也是一個(gè)在R2位上以氯替代的三苯乙烯類化合物。雷洛昔芬具有苯并噻吩核，對(duì)ER、ER的親和力都很大。氯米芬是三苯乙烯化合物，均能與ER、ER結(jié)合。二、體內(nèi)過程口服易吸收，一般在給藥后48h血藥濃度達(dá)峰值。主要在肝代謝，部分藥物的代謝產(chǎn)物仍具有一定的藥物活性，故t1/2較長(zhǎng)，他莫昔芬=411d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=57d。代謝產(chǎn)物主要從腸道排出，部分從腎排除。三、藥理作用選擇性ER調(diào)節(jié)活性，不同的藥物對(duì)不同部位的ER起到不同的作用（激動(dòng)或拮抗）。ER拮抗作用：抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)；對(duì)抗內(nèi)源性E對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?

3、氯米芬)；ER激動(dòng)作用：刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)；（他莫昔芬）對(duì)抗骨吸收；降低總膽固醇、LDL；(雷洛昔芬)對(duì)男性能刺激Gn分泌，增強(qiáng)精子的生成。 (氯米芬)四、臨床應(yīng)用(一)乳腺癌他莫西芬單獨(dú)應(yīng)用治療ER陽性乳腺癌能減少晚期乳腺癌的發(fā)生率；對(duì)ER陽性的乳腺癌有效率為50%，對(duì)ER、PR陽性者有效率為60%70%。(二)骨質(zhì)疏松雷洛昔芬降低長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端和椎骨的骨丟失率，使椎骨骨折率降低50%。與長(zhǎng)期E2影響有關(guān)的因素導(dǎo)致乳腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度 生殖內(nèi)分泌學(xué)(第五版)p782乳腺密度血漿E2骨骼密度初產(chǎn)晚絕經(jīng)后體重增加晚絕經(jīng)腰臀比HRTP+E初潮年齡12HRT單EOOX年齡35來自NSABP(national s

4、urgical adjuvant breast and bowel project)研究結(jié)果：13388名婦女隨機(jī)分為安慰劑組和他莫西芬組(20mg/d)，入選的標(biāo)準(zhǔn)為中度到高度乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)者，每5年乳腺癌發(fā)病率：安慰劑組為 47/1000，他莫西芬組為 23/1000，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.50。(三) 促排卵氯米芬能對(duì)抗內(nèi)源性E對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫倥怕选?四)改善男性生殖功能促進(jìn)Gn分泌，促進(jìn)精子生成，評(píng)價(jià)男性生殖系統(tǒng)功能。氯米芬實(shí)驗(yàn)：先測(cè)定LH、FSH和T的基礎(chǔ)值，開始時(shí)每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服藥后第9、10天，分別測(cè)定血漿LH、FSH及睪丸酮，采血間隔20分鐘，每天采

5、取血標(biāo)本3次，將3次的血混合后測(cè)定。結(jié)果分析：正常人LH增加72-245；FSH增加45130；睪丸酮增加22-40。 五、常用藥物氯米芬(clomiphere)他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬(laloxifen)氯米芬氯米芬(clomiphere)，枸櫞酸氯菧酚胺，具有順式、反式2種同分異構(gòu)體。【體內(nèi)過程】 口服后胃腸道吸收好，在肝中代謝，經(jīng)膽汁緩慢排泄，原形藥及代謝物都經(jīng)腸道排出。血漿t1/2長(zhǎng)，約57d，因其大部分與血漿蛋白結(jié)合。存在腸肝循環(huán)，并在脂肪組織中有蓄積。E-異構(gòu)體吸收少，比順式Z-異構(gòu)體消除迅速 【藥理作用】 有中度抗雌激素活性和微弱雌激

6、素活性。1 對(duì)下丘腦垂體軸功能良好并能產(chǎn)生足夠雌激素的患者可誘發(fā)其排卵。競(jìng)爭(zhēng)性阻抑雌激素與受體的結(jié)合，對(duì)抗內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，使促性腺激素分泌增加。在垂體水平阻斷雌激素對(duì)促性腺激素釋放的抑制作用；在下丘腦阻斷雌激素對(duì)促性腺激素釋放激素的負(fù)反饋?zhàn)饔茫?GnRH釋放增加。2促性腺激素釋放增加，可促進(jìn)男性精子生成。 【臨床應(yīng)用】 治療無排卵不孕癥和男性不育癥。WHO將無排卵婦女分3類:WHO：內(nèi)源性Gn降低，內(nèi)源性E產(chǎn)生很低；WHO：無排卵或稀發(fā)排卵、各種月經(jīng)失調(diào)、Gn相對(duì)正?；蚱?、有明顯內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生證據(jù)的婦女；WHO：卵巢早衰。氯米芬對(duì)WHO無排卵效果最好。【不良反應(yīng)】 最常見卵巢增大、囊

7、腫形成、潮熱、腹部和盆腔不適或疼痛。偶有惡心、嘔吐、乳房脹痛、異常于宮出血、體重增加、頭暈，短暫視覺障礙，偶見皮膚過敏，肝功能異常和黃疸等?！窘勺C】卵巢囊腫、婦科腫瘤患者、孕婦、肝腎功能不全者禁用。多囊卵巢患者，應(yīng)給予低劑量，以防卵巢進(jìn)一步增大或形成囊腫。發(fā)現(xiàn)有視覺障礙應(yīng)停止治療?！局苿┡c用法】 1.無排卵不孕癥：月經(jīng)周期第5日開始服用，50mg/d，連用5日，閉經(jīng)者可在任何時(shí)間開始服用；若不發(fā)生排卵，100mg/d，連續(xù)5日，36個(gè)療程。2.少精癥：25mg/次，1次/日，連服25日，停藥5日后，重復(fù)療程，一般312個(gè)療程。 他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺 【體內(nèi)過程】 口服36

8、小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，藥物從血中清除呈雙相，t1/2為7天。被肝P450酶系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物，主要有N-去甲基他莫昔芬及單羥他莫昔芬，后者對(duì)雌激素受體親和力較母體大100倍。它們與葡糖醛酸結(jié)合后隨膽汁排出，有肝腸循環(huán)，大部分從腸道排出，少量經(jīng)腎外排。 【藥理作用】 其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，具有Z、E兩種異構(gòu)體，是雌激素部分激動(dòng)劑，E具輕度雌激素樣作用，Z有明顯抗雌激素作用。作為雌二醇的競(jìng)爭(zhēng)者與雌激素受體結(jié)合，此藥受體復(fù)合物可在細(xì)胞核內(nèi)阻止染色體基因開放，使轉(zhuǎn)錄過程不能進(jìn)行，從而抑制激素依賴性乳癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，對(duì)雌激素受體水平高者可獲得較好療效，水平低者則無效。他莫昔芬還具有抗腫瘤，逆轉(zhuǎn)多藥抗

9、藥性，抗氧化及膜穩(wěn)定作用，心保護(hù)以及抗真菌，抗病毒等作用。 【臨床應(yīng)用】 常用于晚期、復(fù)發(fā)及不能手術(shù)治療的乳腺癌，尤其是作為絕經(jīng)期高齡患者的首選藥物，既往用過化療者不影響其療效。對(duì)軟組織及骨轉(zhuǎn)移的效果較好而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者較差。乳癌術(shù)后應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)。對(duì)子宮體癌和乳腺小葉增生有一定療效。對(duì)內(nèi)分泌治療有效者，對(duì)本藥的療效亦較好，反之則較差?！静涣挤磻?yīng)】 治療初期出現(xiàn)一過性骨和腫瘤疼痛加重。一般產(chǎn)生面部潮紅、惡心、嘔吐、暫時(shí)性白細(xì)胞和血小板減少。偶見月經(jīng)不規(guī)則、陰道出血、外陰瘙癢、子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)膜癌及皮炎等。長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變和角膜渾濁。極個(gè)別病例出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、肺栓塞、血栓形成等。托瑞米芬（

10、toremifen），氯三苯氧胺 為他莫西芬的衍生物。其結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理與TMX非常相似，對(duì)動(dòng)物和人體腫瘤的抑制活性類似，甚至高于TMX。該藥于1988年由芬蘭首次上市 ?！倔w內(nèi)過程】口服易吸收，3h達(dá)血藥濃度峰值，t1/2=5d,在體內(nèi)去甲基代謝，代謝產(chǎn)物主要從消化道排出體外?！舅幚碜饔谩勘酒返目谷橄侔┳饔弥饕c其抗雌激素作用有關(guān)。本品通過與雌激素競(jìng)爭(zhēng)腫瘤中的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。降低雌二醇誘發(fā)的一些絕經(jīng)后婦女的陰道角化指數(shù)，產(chǎn)生抗雌激素作用；也可減少促性腺激素（FSH和LH）的血清濃度，又具有雌激素樣作用。 【適應(yīng)癥】適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺

11、癌。 最近國(guó)際乳腺癌研究組報(bào)道了二個(gè)補(bǔ)充托瑞米芬和三苯氧胺隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)絕經(jīng)前后、淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組，口服三苯氧胺20mgd和托瑞米芬60mgd，中位隨訪期5.5年。受試者共1035人可評(píng)價(jià)，其中75原始腫瘤ER(+)，腋窩淋巴結(jié)平均數(shù)量為3個(gè)，81的人接受過化療。結(jié)果，兩組具有相似的5年無病生存率(DFS)和總生存率(OS)。托瑞米芬組和三苯氧胺組5年DFS分別為72和69，OS分別為85和81，托瑞米芬組值高于三苯氧胺組，兩組中ER(+)者結(jié)果相似，兩組副作用相似，只有很少病人出現(xiàn)嚴(yán)重血栓栓塞性疾病和腦血管病，共有9例繼發(fā)子宮內(nèi)膜癌，生活質(zhì)量相似。得出結(jié)論，托瑞米芬對(duì)乳腺癌術(shù)后

12、輔助治療有效，而且安全，患者更易耐受托瑞米芬。 【不良反應(yīng)】輕微，多為激素樣反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為面部潮紅（20%），其他常見的不良反應(yīng)有多汗（14%）、惡心（8%）、白帶增多（8%）、頭暈（4%）、水腫（3%）、疼痛（2%）和嘔吐（2%）。發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)包括：陰道出血、胸痛、乏力、背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱，亦有血栓栓塞和部分病例轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。罕見不良反應(yīng)有：皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和僵硬。大約有3%患者因不良反應(yīng)停止治療，如惡心、嘔吐、眩暈、高鈣血癥和陰道出血，在治療開始

13、時(shí)發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與患者的骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。 【毒理研究】遺傳毒性：致突變作用。生殖毒性：妊娠婦女給予本品可能導(dǎo)致胎兒損害。抑制孕卵著床，誘發(fā)流產(chǎn)等。致癌性：小鼠給藥2年，1.0-30mg/kg/天，結(jié)果，卵巢、睪丸腫瘤、骨瘤和骨肉瘤的發(fā)生率增加。【禁忌癥】患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁止長(zhǎng)期服用枸櫞酸托瑞米芬。 雷洛昔芬（易維特 ）【藥理作用】雌激素受體調(diào)節(jié)劑在子宮和乳腺組織呈現(xiàn)拮抗雌激素作用，抑制乳腺上皮和子宮內(nèi)膜增生。在骨、脂代謝方面呈現(xiàn)興奮作用，具有擬雌激素作用。雷洛昔芬與鈣制劑合用能預(yù)防骨的丟失，保持骨密度并有降血脂作用。 【臨床應(yīng)用】對(duì)未發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后的婦女起到很好的預(yù)防作用，而且還可有效提高骨質(zhì)量和骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。【不良反應(yīng)】雷洛昔芬臨床中最常見的不良反應(yīng)是血管擴(kuò)張（潮熱）和小腿痛性痙攣。在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的研究中，其血管擴(kuò)張發(fā)生率分別為24.3和9.7，小腿痛性痙攣發(fā)生率分別為5.5和7.0。該藥可引起靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓，與安慰劑組相比，其風(fēng)險(xiǎn)增加3