系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (2)

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡Systemic Lupus Erythematosus1概 述多系統(tǒng)損害,多種自身抗體,自身免疫性病主要表現(xiàn):發(fā)熱,皮疹,脫發(fā),關(guān)節(jié)痛(炎),腎炎,漿膜炎,溶貧,WBC和PLT減少及中樞損害等病因不明, 遺傳、環(huán)境及性激素等育齡期婦女,世界性分布,我國(guó)發(fā)病率正增高2流行病學(xué)世界各地各種族, 不同種族、性別和年齡患病率不同患病率:美國(guó)51/10萬(wàn),我國(guó)70.41/10萬(wàn),非洲黑人也高年輕女性,發(fā)病高峰1540歲,男女比例1:59(老年和兒童1:2) 一級(jí)親屬有家族聚集性,部分還 患其它自免病 同卵和異卵雙生子共患機(jī)會(huì)分別 是2550和53病 因不清，多因素：遺傳環(huán)境和性激素等相互

2、作用4遺傳因素遺傳傾向及家族聚集性,近親發(fā)病率高于一般人群,同卵雙生共患頻率高于異卵同卵雙生一方患病,另一方71有ANA,87有高球主要與HLA-II(DR2,DR3和DQ)及III類(lèi)基因(C2、C4缺乏、TNF、TCR鏈)相關(guān)DR鏈的aa序列結(jié)構(gòu)可能是產(chǎn)生抗體的物質(zhì)基礎(chǔ),如抗DNA與DRB1基因亞型5藥物因素使有狼瘡素質(zhì)或潛在患者發(fā)生臨床型肯定:肼苯噠嗪,普魯卡因酰胺,異煙肼,氯丙嗪和抗驚厥藥物等可能:青霉胺,苯妥英鈉,奎尼丁,巰甲丙脯酸,他巴唑,-受體阻滯劑如心得安等可疑:四環(huán)素,青霉素,鏈霉素,磺胺,保泰松,口服避孕藥和別嘌呤醇等6環(huán)境因素日光：40光過(guò)敏。長(zhǎng)時(shí)間頻繁照同位素、X射線或熒

3、光與發(fā)病有關(guān)。藥物如四環(huán)素，食物如芹菜等增加光敏性，可能對(duì)患者不利感染: 與病毒感染有關(guān)。如患者肝、脾及白細(xì)胞可提取C型病毒抗原，但尚未分離出C型病毒其它：L-刀豆素,氯乙烯,石棉,硅石和含芳香族胺染發(fā)劑也可能有關(guān)7性激素女性多發(fā),尤其育齡婦女妊娠可誘發(fā)本病或使病情活動(dòng)男性患者可合并有女性化的Klinefelters綜合征(先天性睪丸發(fā)育不良)雌性鼠發(fā)生SLE頻率高且病情重,雄激素可使LN減輕,雌激素使病情加重和抗DNA抗體增高8發(fā)病機(jī)理遺傳素質(zhì)環(huán)境因素 免疫調(diào)節(jié)紊亂 B細(xì)胞功能亢進(jìn)及活化性激素等 Ts Th CD4CD8TCR 自身免疫耐受喪失 淋巴細(xì)胞不能正確識(shí)別自身組織 自免反應(yīng)發(fā)生9免

4、疫復(fù)合物(III型)是狼瘡組織損傷主要機(jī)制(除血細(xì)胞破壞為II型外) 抗dsDNA抗體 + 腎小球DNA(基底膜上沉淀抗原) 形成免疫復(fù)合物 旁路途徑 傳統(tǒng)途徑 激活補(bǔ)體 釋放趨化因子吸引中性粒細(xì)胞 脫顆粒釋放炎癥介質(zhì) 腎臟損害10病 理 典型:蘇木素小體,脾血管洋蔥皮樣改變和疣狀心內(nèi)膜炎洋蔥皮樣改變-脾中央動(dòng)脈周?chē)蛐男岳w維化病變蘇木素小體-HE染色下呈淡藍(lán)色均勻球狀物,類(lèi)似于LE包涵體,抗核蛋白抗體與細(xì)胞核蛋白相互作用所致11疣狀心內(nèi)膜炎 位于心瓣膜邊緣 也可累及腱索和乳頭肌 二尖瓣最常受累12腎臟病理13臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)炎/痛 55%皮膚受累 20%腎炎 5%發(fā)熱 5%其他 15%首發(fā)癥狀1

5、4臨床特點(diǎn)多樣性,遷延性,反復(fù)發(fā)作性非特異性癥狀:80發(fā)熱,常首發(fā),為中高熱,熱型不定,無(wú)寒戰(zhàn),H可迅速降溫,80中重度乏力,部分體重下降關(guān)節(jié)痛/炎:88100,最常首發(fā),活動(dòng)表現(xiàn)之一，全身大小關(guān)節(jié)，最常為膝、PIPJ和腕,對(duì)稱性、一過(guò)性、隱襲性,一半伴晨僵,多不留關(guān)節(jié)畸形,關(guān)節(jié)積液少見(jiàn)或量少15SLE的關(guān)節(jié)畸形特征性手畸形: MCP屈曲,尺側(cè)偏移及半脫位,拇指指間關(guān)節(jié)過(guò)伸不痛,無(wú)活動(dòng)性炎癥,非侵蝕性,可逆性X線無(wú)關(guān)節(jié)狹窄及破壞原因:關(guān)節(jié)旁組織(關(guān)節(jié)囊,韌帶和肌腱)受累16皮膚粘膜表現(xiàn)皮損：80出現(xiàn),多在暴露部位特異性：急性(碟形皮疹、彌漫性充血性斑丘疹和大皰性表皮松解癥),亞急性(銀屑病樣皮

6、疹和多發(fā)環(huán)形紅斑),慢性(盤(pán)狀紅斑和脂膜炎) 非特異性：光過(guò)敏,紫癜,毛細(xì)血管擴(kuò)張,雷諾現(xiàn)象,網(wǎng)狀青斑,脫發(fā),粘膜潰瘍,皮膚色素增多或脫失,蕁麻疹性血管炎和血栓性靜脈炎等17 蝶形紅斑典型皮損兩側(cè)對(duì)稱,雙面頰和鼻梁部位不規(guī)則水腫性紅斑,初期鮮紅,逐變暗紅,面滑,可有鱗屑病情緩解消退,遺留棕黑色色素沉著,較少萎縮1819 盤(pán)狀紅斑面頸部和頭皮散在分布，圓形或環(huán)形、 覆蓋鱗屑的隆起性紅斑毛囊栓突出,中央萎縮瘢痕可伴色素脫失和毛擴(kuò)皮疹消退后留瘢痕20 小血管及毛細(xì)血管受累，可出現(xiàn)一系列皮膚表現(xiàn)，如甲周紅斑，凍瘡樣紅斑，網(wǎng)狀青斑及雷諾現(xiàn)象等21 脫 發(fā)常見(jiàn),是疾病活動(dòng)標(biāo)志有四種形式 狼瘡發(fā) 斑禿 稀發(fā)

7、 全禿22 腎臟病變蛋白尿,血尿,白細(xì)胞尿及管型尿,浮腫,高血壓,腎功不全和酸堿紊亂II型：輕蛋白尿和/或血尿,無(wú)高血壓,偶輕腎功不全。預(yù)后最好III型：蛋白尿,多血尿,25%腎病綜合征,無(wú)高血壓,偶輕腎功不全,可轉(zhuǎn)化IV或V型,預(yù)后一般,對(duì)治療反應(yīng)良好IV型：中到重度蛋白尿,血尿或管型尿,50%腎病綜合征,可高血壓,多數(shù)有輕-重度腎功不全,預(yù)后最差V型：大量蛋白尿,半數(shù)鏡下血尿,可高血壓,75%腎病綜合征,持續(xù)多年較少嚴(yán)重腎功損,預(yù)后尚可23 肺及胸膜病變發(fā)生率50%,胸膜炎,肺間質(zhì)纖維化,狼瘡性肺炎和肺血管病變胸膜炎最常見(jiàn),多雙側(cè),胸液量少,滲出液為主,易胸膜粘連和肥厚,補(bǔ)體低肺間質(zhì)纖維化

8、-進(jìn)行呼困, 薄層CT對(duì)診斷有意義血管病變- 肺動(dòng)脈高壓和壞死性血管炎狼瘡性肺炎1%-4%,可發(fā)熱、呼困和低氧血癥,病情活動(dòng),兩肺底斑片狀浸潤(rùn)影,抗生素?zé)o效,H有效,進(jìn)展快,預(yù)后差, 50%死亡,主死因呼衰和肺栓塞2425 心血管病變心包炎-最常見(jiàn),可無(wú)癥狀或有短暫心包摩擦音,也可大量積液,多滲出液,很少心包填塞或縮窄,常伴胸液心肌炎-心臟增大,心率快,心律失常,心肌酶升高,充血心衰,心電圖ST-T改變 疣性心內(nèi)膜炎-無(wú)癥狀,無(wú)雜音和無(wú)血液動(dòng)力學(xué)障礙 瓣膜病變-嚴(yán)重時(shí)有二尖瓣及主動(dòng)脈瓣狹窄或關(guān)閉不全,有明顯收縮期或舒張期雜音26 神經(jīng)和精神病變癲癇-中樞受累最常見(jiàn)表現(xiàn),大發(fā)作多見(jiàn),其他有腦膜炎

9、,偏癱,蛛網(wǎng)膜下出血和橫貫性脊髓炎等中樞損害提示病情危重和預(yù)后差,如有昏迷、意識(shí)障礙、定向力障礙，計(jì)算力差、注意力渙散及記憶喪失提示器質(zhì)性腦病其他神經(jīng)病變有周?chē)窠?jīng)病變,運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ),眼瞼下垂,復(fù)視,眼球震顫及頭痛等精神癥狀有思維障礙,輕度躁狂,抑郁癥和其他精神病癥表現(xiàn)27 消化系統(tǒng)病變癥狀較多(25-40%) ,但無(wú)特異性食欲不振(11- 50%) 、惡心嘔吐或腹痛腹瀉，消化潰瘍(4-21%),急性腹膜炎,胰腺炎(2-8%),胃腸出血,腸壞死,穿孔或腸梗阻 輕中度肝大或脾大,肝酶升高及黃疸腹痛：30%,應(yīng)考慮腹膜炎,消化潰瘍,伴腸梗塞的腸系膜血管炎,胰腺炎和炎性腸病等腹水不常見(jiàn), 原因有狼瘡漿

10、膜炎,充血心衰和低蛋白血癥28腸系膜血管炎多間斷腹痛數(shù)月后急腹癥(伴惡心,嘔吐,腹瀉,胃腸出血和發(fā)熱),急性發(fā)病可腸系膜血栓形成和梗塞,常合并APS危險(xiǎn)因素: 外周血管炎和中樞受累 病情重,可有腸道節(jié)段性壞死,并發(fā) 膿毒血癥和腸穿孔 腹平片:節(jié)段性腸擴(kuò)張,液平面,“指 紋癥”,腸狹窄,假性腸梗阻等29 血液系統(tǒng)病變發(fā)生率50%,貧血最多(80%),包括溶貧和其他原因貧血, 無(wú)貧血但Coomb試驗(yàn)陽(yáng)性10% 多1-2系減少,WBC低占50%-60%, PLT低占25%-50%(嚴(yán)重5%-10%),而全血細(xì)胞低少見(jiàn)WBC下降與疾病活動(dòng),藥物,自身抗體如抗WBC及骨髓功能下降等因素有關(guān)PLT下降主因

11、抗PLT抗體及藥物因素等30實(shí)驗(yàn)室檢查31 SLE主要自身抗體 抗細(xì)胞核成分抗SSA(30-35%)抗SSB(10-15%)抗Sm(20-30%)抗U1RNP(32%)抗ds-DNA(40-80%)抗組蛋白(60-70%)抗RA33抗P(15%)抗Ku(3-10%)抗胞漿成分 抗磷脂抗體(50%) 抗線粒體(罕見(jiàn)) 抗紅細(xì)胞表面膜(50%)抗淋巴細(xì)胞表面膜(70%)抗血小板 抗后天性大皰性表皮松解 抗神經(jīng)原(70%)32ANA檢測(cè)及臨床意義滴度1:80意義大,與病情活動(dòng)并非完全一致,抗ds-DNA抗體則滴度隨活動(dòng)升降不同熒光圖譜臨床意義不同均質(zhì)型-組蛋白,dsDNA周邊型dsDNA,核層蛋白

12、斑點(diǎn)型ENA核仁型-RNA多聚酶1,PM-Scl, RNP 33 抗ds-DNA抗體針對(duì)細(xì)胞核內(nèi)脫氧核糖核酸的自身抗體陽(yáng)性率40-90%, 活動(dòng)期80-90%,非活動(dòng)期0.5g/d或(+)或 管型:可為RBC,Hb, 顆粒管型或混合型368.神經(jīng)系統(tǒng)異常:非藥物性或代謝紊亂如尿毒癥、酮癥酸中毒或電解質(zhì)紊亂所致: 癲癇，或 精神病 9.血液學(xué)異常: 溶貧伴網(wǎng)織紅增多或WBC4 109/L,至少2次, Ll.5109/L,至少2次或 PLTl00l09/L (除外藥物影響)10.免疫學(xué)異常: LE陽(yáng)性或抗ds-DNA抗體陽(yáng)性或抗Sm抗體陽(yáng)性或梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性11.ANA:免疫熒光ANA滴度異常或

13、相當(dāng)于該法的其他試驗(yàn)滴度異常,并排除藥物性狼瘡 4項(xiàng)診斷(敏感性和特異性均96)37 診斷標(biāo)準(zhǔn)(ARA1997)第10項(xiàng)的免疫學(xué)異常:LE陽(yáng)性或梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性 抗磷脂抗體陽(yáng)性血清IgG或IgM型ACL抗體陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)的LA陽(yáng)性,或梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性至少6個(gè)月并經(jīng)梅毒螺旋體固定試驗(yàn)或熒光抗體吸附試驗(yàn)證實(shí)其他同ARA1982標(biāo)準(zhǔn)38亞急性皮膚紅斑狼瘡播散性,非結(jié)痂,無(wú)粘著性鱗屑,毛囊角質(zhì)栓,角化過(guò)度和色素改變,常有光過(guò)敏(90%),不分布面部分鱗屑性丘疹(銀屑病樣)型和環(huán)狀紅斑型全身癥狀輕,腎受累罕見(jiàn) 多數(shù)ANA(+),而dsDNA 多陰性 2/3抗SSA陽(yáng)性 大多DR3(+),預(yù)后較好3

14、940治 療41NSAIDs適于低熱, 關(guān)節(jié)癥狀, 皮疹, 心包炎或胸膜炎胃潰瘍、血液和腎受累慎用療程不宜過(guò)長(zhǎng)布洛芬、雙氯芬酸、尼美舒利和美洛昔康等均可選擇42抗瘧藥物(優(yōu)點(diǎn))降低重要臟器受損發(fā)生率減少H帶來(lái)的高脂, 防動(dòng)脈硬化(TG和CH均降20%)降低抗心磷脂抗體陽(yáng)性者的血栓形成不抑制骨髓造血功能可減少M(fèi)TX對(duì)肝毒性長(zhǎng)期用對(duì)減少H劑量,維持病情穩(wěn)定及增加對(duì)日光抵抗力有重要作用43抗瘧藥物(適應(yīng)癥) 一般治療(1) 非致命性器官受累的活動(dòng)狼瘡急、慢性皮膚型和亞急性皮膚狼瘡(2) 繼發(fā)SS(3) H所致的高脂血癥和血栓形成傾向(4) 伴有APS的血栓形成44特異性治療皮膚:盤(pán)狀皮損,紅斑,黏膜

15、皮膚潰瘍,脫發(fā)關(guān)節(jié)痛/炎中樞神經(jīng)系統(tǒng):認(rèn)知障礙和疲乏漿膜炎:輕度胸膜炎和心包炎血液系統(tǒng):輕度貧血和白細(xì)胞減少45糖皮質(zhì)激素急劇發(fā)病的多系統(tǒng)受損,不能控制的非感染性高熱,明顯血細(xì)胞減少,腎炎,中樞病變,間質(zhì)肺炎及重度肝炎小劑量0.5mg/(kg.d):無(wú)重要臟器受損的活動(dòng)期中等量0.5-0.75mg/(kg.d):高熱或1個(gè)重要臟器輕損大劑量1mg/(kg.d):惡性高熱或1個(gè)以上重要器官嚴(yán)重受損46用激素注意:1mg/(kg.d)時(shí),無(wú)危及生命情況時(shí),劑量一般不再增加急性或活動(dòng)期分次服,穩(wěn)定期改晨起頓服,并逐漸減量不以自身抗體高低或蛋白尿多少來(lái)決定激素用量及時(shí)間47 甲強(qiáng)龍沖擊治療適應(yīng):急腎衰

16、(IV型LN),中樞損害,大量心包積液, PLT減少,溶貧等禁忌:嚴(yán)重感染,營(yíng)養(yǎng)不良,高血壓,高血脂,水腫,心功不全,冠心病,糖尿病,活動(dòng)消化潰瘍,精神病,腎上腺皮質(zhì)功亢,角膜潰瘍?cè)缙?骨折及創(chuàng)傷修復(fù)期方法：500-1000mg/d或15mg/(kg.d)+5%GS 100-200ml 緩慢滴(1-2h),連續(xù)3-5天,后改pred (0.5-1.0)mgkg。 療程間隔期5d以上48甲強(qiáng)龍沖擊治療注意事項(xiàng)防胃腸出血,高血壓,感染和電解質(zhì)紊亂等只能解決急性期的癥狀,療效不能持久,必須與CTX沖擊療法配合使用,否則病情易反復(fù) 49激素減量原則和方法依病情、劑量和持續(xù)時(shí)間及不良反應(yīng),因人而異每月減

17、少量40mg/d,病情穩(wěn)定后,每周或每2周減5-10mg/d至30mg/d, 然后每2-4周減2.5-5mg/d至15mg/d, 再隔日緩慢減藥提倡隔日減藥: 較少骨質(zhì)疏松、庫(kù)欣及感染,利于生長(zhǎng)和及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情活動(dòng)50有威脅生命表現(xiàn)(如腎炎、肺出血、中樞血管炎和自免性溶貧等),應(yīng)用大劑量激素?zé)o效有重要臟器受累(如腎等),經(jīng)大劑量激素療效不佳有重要臟器受累,經(jīng)大劑量激素治療有效,但一旦下撤,又復(fù)發(fā)有重要臟器受累,但有應(yīng)用激素禁忌證,如糖尿病和高血壓等免疫抑制劑51環(huán)磷酰胺沖擊治療治療重癥SLE最有效藥物之一能有效誘導(dǎo)疾病緩解,逆轉(zhuǎn)病變發(fā)展,改善遠(yuǎn)期預(yù)后氯乙醛-免疫抑制活性主要成分標(biāo)準(zhǔn)沖擊療法:0.

18、5-1.0g/m2，每月1次。多數(shù)6-12月可緩解病情,進(jìn)人鞏固階段,病情好轉(zhuǎn)后改為1次/2-3個(gè)月,累積劑量50)生育年齡患者避免用,不宜與CTX聯(lián)合使用50歲以上女性患者可選用55大劑量免疫球蛋白沖擊適應(yīng)癥常規(guī)大劑量 H 或免抑劑無(wú)效與H或免抑劑聯(lián)合用以加強(qiáng)療效,或在治療中,患者免疫功能低下,并發(fā)全身嚴(yán)重感染抗磷脂綜合征的妊娠者救治嚴(yán)重危及生命的SLE尤適于感染,高熱,血管炎及抗ds-DNA升高者56標(biāo)準(zhǔn)方法每日劑量0.4g/kg,靜滴,連續(xù)5d為1療程注意事項(xiàng)老年人,特別是合并動(dòng)脈粥樣硬化者不宜用,防血栓和栓塞有過(guò)敏史、抗IgA抗體選擇性缺乏癥及小兒注射麻疹和小兒麻痹等疫苗期間慎用或忌用 57治療新措施免疫調(diào)節(jié)劑:反應(yīng)停,驍悉,來(lái)氟米特,FK506性激素:脫氫表雄甾酮(達(dá)那唑),Tamoxifen,溴隱亭生物制劑:抗CD40配體和抗B7單抗,CTLA-4免疫球蛋白,LJP394,抗IL-10單抗,抗C5單抗 CTLA=細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxic T lymphocyte associated antigen） 骨髓干細(xì)胞移植 58治療新措施(續(xù))反應(yīng)停-激活單核巨噬細(xì)胞,降低TNF-,可治頑固性皮膚損害