《專題細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)》PPT課件

1、 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 1整理課件臨床病例 男性， 6歲時因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾鷷r臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。2整理課件臨床病例體檢： 心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞級收縮期雜音實(shí)驗(yàn)室檢查： 血清總膽固醇(TC) 21.3 mM (2.82-5.95 mM) 甘油三酯(TG) 1.2 mM (0.56-1.7 mM) 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 0.8 mM (1.03-2.07 mM) 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 19

2、.6 mM (2.7-3.2 mM)3整理課件 心電圖示左室肥厚及心肌缺血 心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增厚、異常光 斑、主動脈狹窄 7歲時每于劇烈運(yùn)動即心絞痛發(fā)作 8歲時奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死 10歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死 臨床病例 該患者患有何種疾??？ 其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的分子機(jī)制是什么？4整理課件細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellular signal transduction) 細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信號的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過程稱為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。5整理課件第一節(jié) 信號與受體一、信號 配體：受體所接受的外界信號統(tǒng)稱為配體，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生

3、長因子、光子、某些化學(xué)物質(zhì)及其他細(xì)胞外信號。（一）物理信號1.光信號、磁場、聲、輻射等2.電信號:電信號是最重要的物理信號，指細(xì)胞膜靜息電位改 變時所引起動作電位的定向傳播，主要由于細(xì)胞內(nèi) 外離子濃度的差別以及各種電壓門控的離子通道交 互啟閉所造成，在神經(jīng)細(xì)胞中表現(xiàn)尤為突出。 3.機(jī)械信號:如磨擦力、壓力、牽張力及血液在血管中流動所 產(chǎn)生的切應(yīng)力等。6整理課件（二） 化學(xué)信號 根據(jù)作用的距離范圍：1、內(nèi)分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號：激素 （最遠(yuǎn)）2、神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)信號：神經(jīng)遞質(zhì) （最近）3、旁分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號：各種細(xì)胞因子、生長因子、 與細(xì)胞分化發(fā)育有關(guān)的因子（作用距離介于上兩者之間）（三）生物大分子

4、的結(jié)構(gòu)信號7整理課件二、受體 受體是一種蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能接受外界的信號并將這一信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的一系列生化反應(yīng)，從而對細(xì)胞的結(jié)構(gòu)或功能產(chǎn)生影響。（一） 受體的特點(diǎn) 1、 高度特異性 2、 高親和力 3、 可飽和性 4、 可逆性：非共價可逆性結(jié)合（二） 受體的分類1、細(xì)胞表面受體：可分為離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、具有酶活性的受體-水溶性化學(xué)信號分子及其他細(xì)胞表面信號分子2、細(xì)胞內(nèi)受體：位于胞漿或胞核內(nèi) - 脂溶性化學(xué)信號分子 8整理課件1、具有酶活性的受體 舉例：酪氨酸蛋白激酶相關(guān)受體結(jié)構(gòu)：配體結(jié)合區(qū)-越膜區(qū) - 激酶活性區(qū)機(jī)制： 配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合 通過蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化

5、，激活激酶活性區(qū)的酶活性 后者把使底物磷酸化，即把細(xì)胞外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi) 常見配體：如胰島素、類胰島素生長因子、血小板生長因子、表皮生長因子和集落刺激因子等（三）常見的膜受體9整理課件10整理課件2、離子通道受體配體門控通道： 其本身是一種或幾種離子的離子通道，受配體的調(diào)節(jié)作 用開放或關(guān)閉，控制離子進(jìn)出細(xì)胞。如N-乙酰膽堿受體電壓門控通道： 當(dāng)膜電位發(fā)生改變時，有些離子通道也可以開放11整理課件3、G蛋白偶聯(lián)受體： 機(jī)制： 此類受體在細(xì) 胞膜中與效應(yīng)器是分開的，必須偶聯(lián)一種結(jié)合GTP的蛋白（G蛋白），才能將信號轉(zhuǎn)給效應(yīng)器 （如圖） 結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)（配體結(jié)合區(qū)）- 跨膜區(qū)（七次跨膜） -細(xì)胞質(zhì)

6、區(qū)（有G蛋白結(jié)合部位） 12整理課件Activation of cAMP-dependent protein kinase, PKA 13整理課件G蛋白：1、概念：又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白，一般是指任何可與鳥苷酸結(jié)合的蛋白質(zhì)的總稱。 2、結(jié)構(gòu)與分類：(1)異三聚體G蛋白 結(jié)構(gòu)：由、等3個不同的亞單位構(gòu)成的異聚體。 （GDP- GTP-、） 分類（依據(jù)亞單位的結(jié)構(gòu)與活性）： Gs家族：具s亞單位（對效應(yīng)蛋白起激活作用）：3種Gi家族：具i亞單位（對效應(yīng)蛋白起抑制作用）：9種Gq家族：尚不清楚，7種亞單位14整理課件 作用機(jī)制： 配體與受體結(jié)合 受體蛋白空間構(gòu)象改變，與G蛋白亞單位相接觸 -GDP轉(zhuǎn)變成

7、為-GTP，與、亞單位分離 -GTP作用于效應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外信號傳遞 -GTP轉(zhuǎn)變成為-GDP，與效應(yīng)器分離，重新與、 亞單位相結(jié)合恢復(fù)靜息狀態(tài)。另： 亞單位的濃度對G蛋白的作用強(qiáng)度起反向調(diào)節(jié)作用 被G蛋白結(jié)合的效應(yīng)蛋白（如離子通道、酶分子）種類 取決于細(xì)胞的類型和亞單位的類型。 15整理課件(2)小分子G蛋白2100028000d, 小G蛋白超家族成員至少有50余種只有G 功能（如Ras 蛋白的活化需接頭蛋白和尿苷酸釋放因子的中介;而其失活則需要GTP酶激活蛋白的幫助 ）位于細(xì)胞內(nèi)16整理課件（四）細(xì)胞內(nèi)受體 胞內(nèi)受體多為DNA結(jié)合蛋白，存在于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制相

8、應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)。包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體等。 在沒有激素作用時，熱休克蛋白(Hsps) 與受體形成復(fù)合物，阻止了受體向細(xì)胞核的移動及其與DNA的結(jié)合。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，受體構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致熱休克蛋白與其解聚，暴露出受體核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，從而激素-受體復(fù)合物向內(nèi)轉(zhuǎn)移，并結(jié)合于DNA上特異基因鄰近的激素反應(yīng)元件(HRE)上(見圖)，激活或抑制靶基因，調(diào)節(jié)機(jī)體的生長、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)。 不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件（見表)。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動子區(qū)域的基本錄因子及其它的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開放或關(guān)閉

9、其下游基因。17整理課件 細(xì)胞內(nèi)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理 （A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員 18整理課件激素反應(yīng)元件 (HRE)激素DNA序列（雙股）糖皮質(zhì)激素5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5甲狀腺素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5*X代表任一核苷酸19整理課件 目前已知通過細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素（T3及T4）和1,25-（OH）2-VD3等，上述激素除甲狀腺素外均為類固醇化合物。 核內(nèi)受體-雄激素、孕激素、

10、雌激素、甲狀腺素受體 胞液內(nèi)受體-糖皮質(zhì)激素20整理課件第二節(jié) 重要的細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一、腺苷酸環(huán)化酶與cAMP：這是偶聯(lián)G蛋白受體作用機(jī)制的一個典型例子 1、腺苷酸環(huán)化酶（AC）的結(jié)構(gòu)及作用（1）AC的結(jié)構(gòu)： 氨基-M1-C1-M2-C2-羧基（M1、M2為疏水區(qū)域，各6個越膜區(qū)域）（C1、C2為細(xì)胞質(zhì)區(qū)域，能結(jié)合ATP并具酶活性） AC共有6個亞型，受到不同的調(diào)控并分布于不同組織。21整理課件（2）作用： 2、cAMP的作用方式及調(diào)控（1）作用方式： 在嗅覺上皮細(xì)胞中可調(diào)控離子通道的通透性 在絕大多數(shù)細(xì)胞中，特異性地激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）PKA激活CREB（cAMP反應(yīng)

11、元件結(jié)合蛋白，是一些基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子）CREB結(jié)合于相關(guān)基因的CRE區(qū)，在其他特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下，啟動基因的表達(dá)，表達(dá)的蛋白產(chǎn)物對細(xì)胞產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。（如促糖原分解，特異蛋白合成細(xì)胞分化） 催化ATP分解形成cAMP作為第二信號（在G蛋白的作用下AC被激活）22整理課件cAMPPKA 靶蛋白 磷酸化靶基因 轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶受體2受體 M受體GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway23整理課件（2）調(diào)控： 環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAMP進(jìn)行降解生成5-AMP，使cAMP水平下降，適當(dāng)終止cAMP的作用。 24整理課件二、

12、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信號體系膜受體被激活 激活G蛋白活化磷脂酶C（PLC） 催化細(xì)胞膜上的4，5-磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解生成： 二酰甘油（DAG） 1，4，5-肌醇三磷酸（IP3） （IP3使胞內(nèi)Ca2+庫中的Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中） 25整理課件Activation of PKC through G protein coupled receptor 26整理課件1、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）細(xì)胞膜上的PKC受DAG作用而活化，對Ca2+親和力加強(qiáng) 使底物蛋白酶磷酸化（2）DAG的去向：重新利用（經(jīng)循環(huán)反應(yīng)后） 被DAG脂酶分解27整理課件2、IP3動員細(xì)胞內(nèi)C

13、a2+的釋放：（1）IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體，使其的Ca2+通道開放， Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。- Ca2+的釋放機(jī)制 （2）Ca2+的作用機(jī)制：通過活化鈣結(jié)合蛋白進(jìn)行。 舉例：鈣調(diào)素（CaM）（無活性）+Ca2+ Ca2+CaM （有活性）復(fù)合物 激活蛋白激酶或磷酸酶作用于 底物蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝 28整理課件三、鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP(酪氨酸激酶類受體)1.GC的分類：（1）膜結(jié)合性GC： 是一種跨膜蛋白，起受體作用，其主要配體為神經(jīng)肽 受體域：接受第一信號的刺激 催化域：分解GTP成為cGMP(第二信號)（2）可溶性GC： 存在于細(xì)胞質(zhì)中 由兩個亞單位（均含有一個酶活性

14、部位）組成； 需由NO（第二信號）激活，可將GTP分解成為cGMP。 29整理課件2、cGMP的作用：（1）直接作用于離子通道：如視網(wǎng)膜光感受器，使Na離子通道 開放，Na離子入胞，使膜去極化，產(chǎn)生光感效應(yīng)。 （2）直接作用于cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）：作用于靶蛋白， 調(diào)節(jié)胞內(nèi)代謝（促糖原合成，加快DNA復(fù)制細(xì)胞分裂） （調(diào)控機(jī)制同cAMP） 30整理課件四、一氧化氮（NO）信號（第二信號） 某種信號途徑（如G蛋白偶聯(lián)受體） 胞內(nèi)Ca2+庫釋放（間接） 配體閘門通道（直接） 導(dǎo)致Ca2+濃度 上升NO合酶活性上升 催化精氨酸轉(zhuǎn)化形成NO和瓜氨酸 NO調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝：如可以提高cGMP濃度

15、而產(chǎn)生一系列代謝反應(yīng) 近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)傳遞、血壓生理調(diào)控和血小板凝聚的抑制等生理功能。 31整理課件Nitric Oxide Signaling Pathway 32整理課件五、蛋白激酶使底物磷酸化：受體類型/效應(yīng)器： 偶聯(lián)G 蛋白受體 酪氨酸激酶類受體（GC） 偶聯(lián)G 蛋白受體 AC 第二信號： cAMP cGMP NO Ca2+ IP3 DAG 蛋白激酶： PKA PKG Ca2+CaM依賴性蛋白激酶 PKC 底物蛋白磷酸化 生物學(xué)效應(yīng)配體閘門通道 PLC （同一類受體可產(chǎn)生多種第二信號；不同種類受體可產(chǎn)生同一第二信號。 表明細(xì)胞內(nèi)的不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并非獨(dú)立存在

16、，而是存在著多種交互的聯(lián)系） 33整理課件級聯(lián)反應(yīng)： 即催化某一反應(yīng)的蛋白質(zhì)由上一步反應(yīng)的產(chǎn)物激活或抑制。優(yōu)點(diǎn)： 通過單一種類的化學(xué)分子便可調(diào)節(jié)一系列酶促反應(yīng) 使信號逐級放大34整理課件第三節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病35整理課件受體?。?因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。 一、受體異常與疾病受體下調(diào)或減敏： 受體數(shù)量減少或靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱受體上調(diào)或增敏： 受體數(shù)量增加或在缺乏配體時自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w 反應(yīng)性增強(qiáng)36整理課件遺傳性受體病自身免疫受體病繼發(fā)性受體異常家族性高膽固醇血癥家族性腎性尿崩癥甲狀腺素抵抗綜合征重癥肌無力自

17、身免疫性甲狀腺病 損傷性：膜磷脂分解代償性：ligand37整理課件LDL-R1、合成障礙2、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙3、與配體結(jié)合障礙4、內(nèi)吞缺陷數(shù)目1. 家族性高膽固醇血癥 因編碼LDL受體的基因突變，使細(xì)胞表面LDL受體減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動脈粥樣硬化。38整理課件(1) LDL受體的代謝核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體39整理課件(2)表現(xiàn)常染色體顯性遺傳LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動脈粥樣硬化40整理課件(1) 機(jī)制Ach運(yùn)動神經(jīng)末梢 Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受體抗 n-Ach受體抗體2. 重癥肌無力 因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。受累橫紋肌稍行活動后即

18、疲乏無力，休息后恢復(fù)。(2) 表現(xiàn)41整理課件二、G蛋白異常與疾病GTPGDP效應(yīng)蛋白通道載體PLC42整理課件GTPGDPGs+GTPACcAMP外毒素使Gs精aa201核糖化ATPCl-、H2O1、霍亂43整理課件編碼Gs 的基因(GNAS1)突變(1) 機(jī)制 3040垂體腺瘤 GTP酶抑制，Gs 持續(xù)激活 AC活性， cAMPGH分泌2、肢端肥大癥和巨人癥(2)表現(xiàn)肢端肥大身材高大44整理課件三、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾?。ㄒ唬㎞O與缺血-再灌注損傷心肌缺血 NO合酶 NO cGMP PKG45整理課件DNAIg輕鏈基因的 B序列NF-B 最先從B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) 與Ig輕鏈基

19、因的B序列特異結(jié)合核因子（二）核因子- B與炎癥B序列存在于多種基因的啟動子和增強(qiáng)子中46整理課件RTNFa酸性神經(jīng)鞘磷脂酶神經(jīng)鞘磷脂神經(jīng)酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBIkBNF-kB基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì)47整理課件（一）非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM, II 型） 受體前 胰島素 受體 異常對胰島素反應(yīng)性 受體后四、多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙48整理課件遺傳性自身免疫性高胰島素血癥 繼發(fā)性下調(diào) 1、胰島素受體異常數(shù)量 親和力 TPK活性 （甘a.a1008突變?yōu)轭Ra.a）繼發(fā)性49整理課件絲/蘇aa激酶活性2、受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常PI3K抑制IRS-1,IRS-2下調(diào)50整理課件生物化學(xué)因

20、素機(jī)械性因素血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC)（二）高血壓病51整理課件52整理課件第四節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與藥物研發(fā)1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）及其靶向抑制劑 與人類腫瘤相關(guān)的癌基因和抑癌基因其80編碼蛋白激酶， PTK的過度表達(dá)與腫瘤的生成相關(guān)。 PTK抑制劑： 天然PTK抑制劑: erbstatin和lavendustin 化學(xué)合成PTK抑制劑: tyTphostin及其衍生物、新型高效表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、4-毗咯并2,3-d嘧啶類化合物、ATP競爭性EGFR抑制劑以及苯胺-吡唑并4,3-d嘧啶類化合物等。一、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及靶向抗癌藥53整理課件2.蛋白激酶C(PKC)及其靶向抑制劑 細(xì)胞內(nèi)PKC激活后，能引起一系列下游級聯(lián)反應(yīng)，最終阻止多種細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的啟動；降低PKC活性，能顯著促進(jìn)不同細(xì)胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。 UNC-01是特異性PKC抑制劑，能激活caspase，引起白血病和結(jié)腸癌細(xì)胞調(diào)亡，且可增強(qiáng)化療藥物特異性殺傷p53突變腫瘤的效力；體內(nèi)試驗(yàn)顯示，它對異體移植瘤，如人上皮癌、纖維肉瘤、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌等均有療效。54整理課件3.法尼基轉(zhuǎn)移酶及其靶向抑制劑 法尼基化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中幾個關(guān)鍵蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)