藥物效應(yīng)動力學(xué)理論和概述

1、藥物效應(yīng)動力學(xué)理論和概述藥物基本作用作用: 藥物對機體細胞的初始作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因（特異性）藥物效應(yīng)機體細胞對藥物作用的反應(yīng)（選擇性），表現(xiàn)為細胞功能的改變：興奮 (亢進) , 抑制(麻痹)和衰竭藥物作用的選擇性藥物對不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強度上的差異選擇性高，針對性強，應(yīng)用范圍小，不良反應(yīng)少選擇性低，針對性差，應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)多藥物作用的效果藥物作用的效果具有兩重性治療效應(yīng)不良反應(yīng)治療效果 也稱療效 用藥物治療某種疾病的良性效果，使機體恢復(fù)正常 1對因治療 ( 治本 ) 能消除原發(fā)致病因子的藥物。 2. 對癥治療 ( 治標(biāo) ) 僅能改善癥狀的藥物。 急則治其標(biāo)，緩則治其本 標(biāo)本

2、兼治。 不良反應(yīng)與用藥目的無關(guān)，并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)包括：副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)副作用治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)（1） 常用劑量下發(fā)生的。（2） 一般不太嚴重。（3） 難以避免的。（4） 可以預(yù)知的。口干唾液分泌擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品 M受體阻斷藥 毒性反應(yīng)劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反應(yīng)（三致：致癌、致畸、致突變）特點（1）劑量過大時發(fā)生的（2） 一般比較嚴重（3） 可以避免的（4） 可以預(yù)知的后遺效應(yīng)停藥后血藥濃度已降到閾水

3、平以下時殘留的藥理效應(yīng)，如長期使用糖皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下停藥反應(yīng)長期使用某藥，突然停藥時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重。又稱回躍反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)也稱過敏反應(yīng)常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合為抗原后，引起的免疫反應(yīng)其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其嚴重程度與劑量無關(guān). 機理 D + P DP （半抗原） （全抗原） 僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人， 很小量即可引起。特異質(zhì)反應(yīng) 少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物特別敏感的反應(yīng)，為藥理遺傳異常所致不是免疫反應(yīng)，是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系量效曲線量反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線安全性評價治療指數(shù)安全范圍量效關(guān)系藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定

4、范圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系，這就是劑量效應(yīng)關(guān)系 簡稱量效關(guān)系量效曲線以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)所作的曲線， 稱量效曲線 量反應(yīng)藥理效應(yīng)強弱為連續(xù)增減的量變。可以用具體數(shù)值表示。 例如：心率、血壓等。量反應(yīng)的量效曲線以效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)，可獲得直方雙曲線如將濃度取對數(shù)值，曲線為典型的對稱“S”型.量反應(yīng)量效曲線ECminEC50EmaxKD PD2效能與效價質(zhì)反應(yīng)全無，陽性陰性表示者 用累加陽性率與對數(shù)劑量（或濃度）作圖也呈典型對稱S型質(zhì)反應(yīng)量效曲線 累加量效 曲線 EDmin ED50 LD50頻數(shù)分布 曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線治療指數(shù)(TI) TI = LD50

5、/ ED50安全范圍(SM) SM ED95 LD5的距離治療指數(shù)(TI)其值越大越安全。但有時并不可靠。圖3-4 藥物A和B的效應(yīng)和毒性的量效曲線兩藥的LD50/ ED50相等，但B藥的毒性 A藥 LD/ ED9 或 LD5/ ED95 （或 距離）衡量安全性，更可靠。藥物-受體作用機制 受體配體親和力內(nèi)在活性 受體細胞膜上或細胞內(nèi)的特殊蛋白組分能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng). 配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使內(nèi)源性配體：機體內(nèi)本來存在的配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素。親和力:配體與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性：配體與受

6、體結(jié)合后，產(chǎn)生效應(yīng)的能力受體（與配體結(jié)合）的特性高度特異性：只能與化構(gòu)特異性 配體結(jié)合高度親和力（靈敏性）：藥物易與之結(jié)合，小量引起明顯效應(yīng)飽和性：說明受體有限可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）多樣性：受體亞型 k1D + R DR k2Kd = DR/DR If RT = R + DR R = RT-DRDR D RT Kd + D= 基于占領(lǐng)學(xué)說的 DRUG-RECEPTOR 相互作用EFFECTeffectMax. effect=effectDR D Max. effectRT Kd + D= D = Kd 時DR RT當(dāng)DKD時，DR/RT=100%，達最大效能，即DRmax=RT。 解

7、離常數(shù) Kd ：解離常數(shù)，引起50%最大效應(yīng)時的藥物劑量 Kd 越大，藥物與受體的親和力越小，即二者成反比。親和力指數(shù)pD2 = Kd 的負對數(shù)其值與親和力成正比激動藥 agonist 激動相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性 a=1 親和力及內(nèi)在活性對量效曲線的影響-不同藥物比較 親和力相等，內(nèi)在活性越大，效能越高拮抗藥 (antagonist) 有親和力但無內(nèi)在活性( a=0) 競爭性拮抗藥 與激動藥互相競爭同一受體，其與受體結(jié)合為可逆，可使激動藥的量效曲線平行右移。Emax不變拮抗參數(shù)（pA2）:當(dāng)激動藥與拮抗藥并用時，拮抗藥使加倍（2）濃度A2的激動藥僅引起原濃度激動藥的效應(yīng)水平。此時，拮

8、抗藥摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。意義1. pA2越大，拮抗作用越強.2. 可以判斷激動藥的性質(zhì)：如兩種激動藥被同一拮抗藥拮抗，且二者pA2相近，則說明此二激動藥是作用于同一受體.非競爭性拮抗劑對激動劑產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑特點：量效曲線右移，Emax壓低激動藥 遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥 劑量比對數(shù)濃度（激動藥 ）最大效應(yīng)（%）激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥兩種拮抗劑對激動劑量效曲線的影響 A圖：降低親和力，但不降低內(nèi)在活性；曲線平行右移，但Emax不變競爭性 B圖：親和力和內(nèi)在活性均降低；曲線右下移，Emax降低非競爭性部分激動劑與受體有一定的親和力，但內(nèi)在

9、活性有限，與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體具有激動劑和拮抗劑的雙重特性部分激動藥特點單獨存在為弱激動劑，與一定量激動劑同時存在時其效應(yīng)表現(xiàn)為：小劑量時，與激動劑協(xié)同；大劑量時，與激動劑拮抗。 作用于同一受體的藥物分類 親和力 效應(yīng)力完全激動藥 強 強（= 1）部分激動藥 強 弱（01）拮抗藥 強 無（= 0） 二類藥合用時互相競爭受體類型1. G蛋白耦聯(lián)受體2. 配體門控離子通道受體3. 酪氨酸激酶受體4. 細胞內(nèi)受體5. 其它酶類受體第一信使 多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細胞因子等細胞外信使物質(zhì)。 與細胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體引起生物學(xué)效應(yīng)。 G-蛋白 cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+第二信使 為第一信使作用于靶細胞后在細胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信使分子。 受體的調(diào)節(jié)受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式受體脫敏(receptor desensitization)：長期使用一種激動劑后，組織或細胞對其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。激動藥特異性脫敏僅對一種類型的受體激動藥的反應(yīng)性下降，而對其他類型受體激動藥的反應(yīng)性不變激動藥非特異性脫敏組織或細胞對一種類型的激動藥脫敏，而對其他類型受體激動藥的反應(yīng)性也不敏感.