藥研發(fā)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)

1、新藥研發(fā)中藥理毒理研究的技術(shù)要求 廣州藍(lán)韻醫(yī)藥研究有限公司 整理ppt 一、概述 二、資料的基本要求 三、問(wèn)題與對(duì)策 四、新藥評(píng)價(jià)的基本思路主要內(nèi)容整理ppt 一、概述 整理ppt藥理毒理在新藥研究中的地位藥理毒理與其它研究的關(guān)系新藥研究的特點(diǎn) 一、 概 述 整理ppt 為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持 為臨床研究提供參考依據(jù) 決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一一、 概 述 藥理毒理在新藥研究中的地位 1整理ppt 用于或擬用于改變或探查生理系統(tǒng)或病理狀態(tài)下，對(duì)使用者有利的物質(zhì)或產(chǎn)品。其目的是為了開發(fā)具有治療效益（有效性）和極少副作用（毒性）的新產(chǎn)品。 WHO的藥物定義整理ppt 藥理、毒理、藥學(xué)、臨床之

2、間的關(guān)系密切藥理毒理與藥學(xué) 建立在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上 藥學(xué)影響因素：純度、理化特性、劑型等 質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等 藥理與毒理 藥理通常先于毒理研究 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須依據(jù)藥效劑量 一、概述 藥理毒理與其它研究的關(guān)系 2 整理ppt 藥理毒理與臨床 藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況 - 為臨床研究提供必不可少的依據(jù) - 可依臨床需要，隨時(shí)配合進(jìn)行研究 評(píng)價(jià)新藥的安全、有效最終在臨床一、概述 藥理毒理與其它研究的關(guān)系 2 整理ppt 風(fēng)險(xiǎn)大、 周期長(zhǎng)、投入大 （藥物、動(dòng)物、人力等）一、概述 新藥研究的特點(diǎn) 3整理ppt 復(fù)雜性和多學(xué)科交叉性動(dòng)物與人的種屬差異 動(dòng)物研究的可參考性和局限性 對(duì)臨

3、床療效和安全的預(yù)測(cè)性涉及多學(xué)科的研究 對(duì)藥學(xué)、藥理和臨床的了解一、概述 新藥研究的特點(diǎn) 3整理ppt 根據(jù)臨床研究進(jìn)程，可分階段研究、申報(bào)I-II期臨床：滿足I期臨床周期的急毒、亞急性、安全藥理遺傳毒性（部分生殖毒性）作用機(jī)制III期臨床：支持III期臨床研究周期的長(zhǎng)期毒性繼續(xù)II期開始的生殖毒性研究致癌研究（大、小鼠約3年的研究）作用機(jī)制一、概述 新藥研究的特點(diǎn) 3整理ppt 二、 申報(bào)資料 的基本要求整理ppt基本原則申報(bào)藥理毒理研究涉及的項(xiàng)目新藥評(píng)價(jià)的核心化藥、生物制品、中藥申報(bào)技術(shù)要點(diǎn)藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)資料的整理二、申報(bào)資料的基本要求整理ppt圍繞新藥評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容盡量提

4、供能基本保證受試 者安全有效或?qū)L(fēng)險(xiǎn)降到最低的試驗(yàn)資料二、 申報(bào)資料的基本要求 基本原則 原 則整理ppt 16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān) 的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試

5、驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。二、 申報(bào)資料的基本要求 - 涉及的項(xiàng)目：化藥藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目整理ppt 新藥評(píng)價(jià)的核心 毒 理 學(xué) 藥 理 學(xué) 藥 學(xué) （臨床安全性） （臨床藥理學(xué)） 安全有效質(zhì)量可控整理ppt 有效或高于有效 是否有效 吸收 劑量對(duì)主要生理 為何有效 分布 系統(tǒng)的影響 （協(xié)同、相加） 轉(zhuǎn)化、排泄 其它藥理作用 量效關(guān)系 體內(nèi)變化規(guī)律 發(fā)現(xiàn)新用途 時(shí)效關(guān)系 優(yōu)選給藥方案 毒理研究參考 作用機(jī)理 臨床合理用藥 毒理研究參考 藥理毒理研究 （組方的必要性） （指導(dǎo)與參考） 藥理學(xué)一般/安全藥理學(xué) 主要藥效學(xué) 藥

6、代動(dòng)力學(xué) 整理ppt - 致癌性 遺傳毒性 生殖毒性 局部耐受性、過(guò)敏、 依賴性、免疫毒性 光敏和其它試驗(yàn)等 了解毒性反應(yīng)劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等， 為臨床方案提供參考、預(yù)測(cè)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù) 措施、保證受試者用藥安全 毒理學(xué)局部用藥毒性全身用藥毒性急性毒性長(zhǎng)期毒性特殊毒性目的整理ppt法規(guī)的原則性指導(dǎo)原則的局限性科學(xué)技術(shù)發(fā)展與認(rèn) 知水平的提高 二、 申報(bào)資料的基本要求 整理ppt 明確共性與不同、避免漏項(xiàng)，保證資料的可評(píng)價(jià)性申報(bào)的種類 中藥、化學(xué)藥品、新生物制品、新輔料藥物的類別 試驗(yàn)？文獻(xiàn)資料？用藥特點(diǎn) 靜脈、局部給藥 特殊情況 考慮藥物特點(diǎn),依專業(yè)知識(shí)和要求增減

7、 - 改鹽、改劑型、復(fù)方、人群二、 申報(bào)資料的基本要求 整理ppt 注意不同類別的某些技術(shù)要點(diǎn)中藥、化學(xué)藥和生物制品的要求差別（試驗(yàn)/文獻(xiàn)）需根據(jù)具體情況要求 - 化藥可不進(jìn)行試驗(yàn)：不改變給藥途徑的劑型：膠囊- 片劑；大-小針（除注射劑安全試驗(yàn)） - 給藥途徑改變，如局部-全身、 肌注-靜脈，可能需 進(jìn)行藥代、毒性等試驗(yàn) - 改變酸根、堿基、特殊劑型的毒性研究依情況定 - 中藥局部外用，不含毒性藥材，一般可不進(jìn)行長(zhǎng)毒， 但應(yīng)注意局部刺激、過(guò)敏，光敏。如果出現(xiàn)全身毒性、 應(yīng)考慮長(zhǎng)毒 二、 申報(bào)資料的基本要求 整理ppt 二、 申報(bào)資料的基本要求 化藥、生物制品、中藥 申報(bào)技術(shù)要點(diǎn)簡(jiǎn)介整理ppt總

8、結(jié)了藥品注冊(cè)管理的經(jīng)驗(yàn)借鑒了國(guó)際藥品注冊(cè)管理要求針對(duì)了藥品注冊(cè)面臨的新問(wèn)題結(jié)合了我國(guó)醫(yī)藥發(fā)展的實(shí)際情況考慮了科學(xué)性、可操作性、前瞻性仍需要與時(shí)俱進(jìn)新頒布的藥品注冊(cè)管理辦法整理ppt 化學(xué)藥品申報(bào) 技術(shù)要點(diǎn)簡(jiǎn)介二、 申報(bào)資料的基本要求 - 化學(xué)藥品 整理ppt 需要進(jìn)行藥理毒理試驗(yàn) - 創(chuàng)新藥注冊(cè)分類1：未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥 及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的 有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中 的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組 份的藥物；（5） 新的復(fù)方制劑?；瘜W(xué)藥品：

9、以主要藥效為例，了解基本思路整理ppt 主要藥效試驗(yàn)有特殊說(shuō)明- 改途徑、改鹽注冊(cè)分類2：改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。注冊(cè)分類4：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 。 證明改變后藥效比原藥品更具有優(yōu)越性 -比較主要藥效學(xué)試驗(yàn)化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路整理ppt 可以用文獻(xiàn)綜述代替藥效試驗(yàn) - 有條件限制注冊(cè)分類3：已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市 銷售的藥品，包括：（1）在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑；（2） 在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。 替代的理由- 制劑完全仿制 如果

10、輔料改動(dòng)-有效和安全的影響（生物利用度，毒性）？化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路整理ppt 不要求提供藥效試驗(yàn) - 有條件限制注冊(cè)分類5：改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。注冊(cè)分類6：已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 注重考慮處方組成、安全范圍、工藝 如改變輔料？ 1）生物利用度較低 明顯提高 2）作用強(qiáng)度高的藥 療效或安全化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路整理ppt 原則：創(chuàng)新藥物進(jìn)行常規(guī)的研究改變途徑或結(jié)構(gòu)，側(cè)重比較研究屬注冊(cè)分類1中“用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑”報(bào)送消旋體與單一異構(gòu)體比較研究屬注冊(cè)分類1中的“新的復(fù)方制劑”，

11、需增加拆方比較研究有的分類盡管不要求試驗(yàn)，但特殊情況（如輔料改變）建議進(jìn)行比較研究化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路整理ppt注冊(cè)分類1： - 明確了對(duì)毒代動(dòng)力學(xué)的要求 - 光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體的比較毒理學(xué)（急毒）。根據(jù)消旋體安全可能需提供單一異構(gòu)體3個(gè)月內(nèi)或其它毒性（如生殖毒性）注冊(cè)分類2：首創(chuàng)改途徑，必要時(shí)與原途徑比較PK、局部毒性或長(zhǎng)毒 注冊(cè)分類3：境外上市改途徑，應(yīng)重視輔料對(duì)吸收或毒性影響，必要時(shí)進(jìn)行PK或相關(guān)毒性化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求整理ppt 注冊(cè)分類4： 改酸根、堿基（或者金屬元素）與已上市藥比較PK、一般藥理和急毒，以反映差異；必要時(shí)提供長(zhǎng)毒和其它藥理

12、毒理研究。注冊(cè)分類5： 速、緩、控釋制劑應(yīng)與普通制劑（最好為原發(fā)廠家產(chǎn)品）比較單或多次給藥的PK化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求整理ppt 生物制品 藥理毒理學(xué)研究的 特殊性與考慮要點(diǎn)二、 申報(bào)資料的基本要求 - 生物制品 整理ppt（1）多肽、蛋白質(zhì)大分子物質(zhì)（2）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與活性（3）生產(chǎn)的特殊性-不同的制備方法（4） 質(zhì)量控制的特殊性（5） 種屬的特異性與免疫原性（6） 生物制品無(wú)仿制品種 生物制品某些特殊的考慮整理ppt 基本原則 治療用生物制品涉及面廣，需個(gè)案處理、 科學(xué)設(shè)計(jì)，必要時(shí)與藥審部門溝通 - 涉及15項(xiàng)分類。 - 特殊情況：注冊(cè)分類7、10、15：側(cè)重比較研究 （必要時(shí)：PK

13、） - 結(jié)合質(zhì)量研究（活性檢測(cè)），有充分依據(jù)證實(shí) 一致可申請(qǐng)減免研究。生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點(diǎn)主要藥效學(xué)研究整理ppt - 15項(xiàng)分類的 急毒、長(zhǎng)毒基本要求 - 特殊情況：注冊(cè)分類7、10、15（仿已上市或制備方法不同、 有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）：一種相關(guān)動(dòng)物、1月長(zhǎng)毒（含一般藥理）注冊(cè)分類2、15 （單抗和有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）：視情況注冊(cè)分類8、13、14（微生態(tài)、改劑型、改途徑）：有條件的申請(qǐng)減免某些項(xiàng)目，應(yīng)結(jié)合其它研究并保證安全。毒理研究生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點(diǎn)整理ppt 中藥 藥理毒理學(xué)研究的 特殊性與考慮要點(diǎn)二、 申報(bào)資料的基本要求 - 中藥 整理ppt藥理毒理綜述資料傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑可以免

14、藥理毒理局部用藥、注射制劑安全性藥代動(dòng)力學(xué)強(qiáng)調(diào)了中藥的多樣性和復(fù)雜性，應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)進(jìn)行必要的研究。申請(qǐng)減免應(yīng)充分說(shuō)明理由。新增加和明確的中藥管理和技術(shù)內(nèi)容整理ppt 注冊(cè)分類1“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑” 藥理毒理方面要求同化學(xué)一類藥注冊(cè)分類2“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑”和注冊(cè)分類4“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材、新的藥用部位制成的制劑” 與第1項(xiàng)不同的是無(wú)需提供藥代動(dòng)力學(xué)注冊(cè)分類3“中藥材的代用品” 未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的按2要求，應(yīng)與被替代藥材進(jìn)行藥效、毒理的對(duì)比試驗(yàn)； 代用品為單一成份應(yīng)提供藥代注冊(cè)分類5“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從

15、中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑” 無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)，除常規(guī)藥理毒理，另提供三致試驗(yàn) 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求整理ppt 注冊(cè)分類6“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑” 三種情況： 傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑: 工藝、處方、功能主治屬傳統(tǒng)，處方中藥材具法定標(biāo)準(zhǔn)，且主治病證在國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)中未收載 一般可免藥理、毒理研究，但含法定毒性及現(xiàn)代毒理證明為有毒藥材，或含有十八反、十九畏，應(yīng)進(jìn)行毒理試驗(yàn)。 現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑：主要藥效、急毒和長(zhǎng)毒。含無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，按分類2要求。若方中含天然藥物、有效成分或化學(xué)藥品，則應(yīng)研究其藥理、毒理相互作用。 天然藥物制成的復(fù)方制劑：多組分藥效、毒

16、理相互影響，即拆方研究。若含無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，應(yīng)按分類2要求。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求整理ppt 注冊(cè)分類7“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的制劑”。 除“中藥注射劑”外，包括水針、粉針、大輸液間相互改變。需提供藥效、一般藥理、急/長(zhǎng)毒、制劑安全試驗(yàn)。含非法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、天然藥物 - 三致試驗(yàn)注冊(cè)分類8“改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑” 新的給藥途徑的藥理毒理。注冊(cè)分類9 和10“改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑” ；“改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑” 試驗(yàn)說(shuō)明新制劑的特點(diǎn)。適應(yīng)證原則上應(yīng)同原制劑。 改變劑型或工藝有不同要求，如引起質(zhì)的改變，應(yīng)比較新制劑和原制劑的

17、藥理毒理。否則可減免申報(bào)資料。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求整理ppt 注冊(cè)分類 11、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。 可不提供藥理毒理資料其它 - 補(bǔ)充申請(qǐng)第6項(xiàng)改變生產(chǎn)工藝，不應(yīng)導(dǎo)致藥用 物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，必 要時(shí)應(yīng)比較藥效、急毒 - 補(bǔ)充申請(qǐng)第20項(xiàng)完善說(shuō)明書的安全內(nèi)容，應(yīng)提 供毒理研究或文獻(xiàn)資料。 - 增加新的適應(yīng)證或功能主治，需延長(zhǎng)用藥周期 或增加劑量，應(yīng)提供藥效學(xué)和一般毒 性。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求整理ppt藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)整理ppt 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理試驗(yàn) 藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)整理ppt非臨床藥

18、理學(xué)研究涉及的內(nèi)容主要藥效學(xué)（含作用機(jī)制）一般（安全）藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理試驗(yàn)整理ppt 主要藥效學(xué) （含作用機(jī)制）二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-主要藥效整理ppt 來(lái)源：原料、制劑、批號(hào)配制：純度、含量（效價(jià)）、溶媒、終濃度、儲(chǔ)存基本情況：來(lái)源、種屬、品系、合格證、飼養(yǎng)條件動(dòng)物情況：體重、性別、數(shù)量、實(shí)驗(yàn)環(huán)境：飼養(yǎng)和居住條件、溫度、光線基本情況：儀器設(shè)備和試劑來(lái)源、批號(hào)二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-主要藥效 受試藥物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)儀器整理ppt 動(dòng)物模型：選擇依據(jù)（敏感、專家動(dòng)物）給藥途徑：擬臨床途徑給藥時(shí)間：反映最佳療效給藥體積：根據(jù)不同動(dòng)物的限量要求劑量設(shè)計(jì)：

19、 體內(nèi)：3個(gè)劑量 - 量效關(guān)系或測(cè)定ED50值 體外： 5個(gè)劑量 - 量效曲線或IC50值 劑量單位的表示二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-主要藥效 試驗(yàn)方案整理ppt觀察指標(biāo)：針對(duì)特點(diǎn)、定量或半定量指標(biāo)觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮藥效的基本過(guò)程試驗(yàn)對(duì)照：空白、模型、陽(yáng)性藥、溶媒試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)測(cè)數(shù)據(jù) 、統(tǒng)計(jì)方法 試驗(yàn)結(jié)論：客觀、真實(shí)、專家分析參考文獻(xiàn)：原文、譯文二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-主要藥效 試驗(yàn)方案整理ppt作用機(jī)制的研究 涉及范圍與目的研究階段研究的方法研究的結(jié)論二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理- 作用機(jī)制 整理ppt目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)， 根據(jù)藥物特點(diǎn)增加有關(guān)系統(tǒng)的觀察技

20、術(shù)要求：基本同藥效研究劑量設(shè)置：參考主要藥效劑量 ，一般2-3個(gè)劑量給藥途徑：擬臨床途徑或在體研究動(dòng)物：盡量使用清醒動(dòng)物二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理- 一般藥理一般藥理基本要求整理ppt 可考慮免做安全性藥理研究的藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）細(xì)胞毒類的藥物用于治療晚期癌癥病人生物技術(shù)產(chǎn)品，有高特異性結(jié)合受體靶點(diǎn)，評(píng)價(jià)安全性藥理學(xué)終點(diǎn)往往作為毒理學(xué)或/和藥效學(xué)的一部分，可減免。若為創(chuàng)新的治療類型的生物技術(shù)產(chǎn)品和/或這些產(chǎn)品沒(méi)有高特異性受體結(jié)合的靶點(diǎn)應(yīng)考慮做。二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理- 一般藥理ICH指南整理ppt 了解藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 了解不同種屬動(dòng)物

21、之間的差異 解釋藥效和毒性作用 為毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與結(jié)果分析提供依據(jù) 為臨床研究設(shè)計(jì)提供參數(shù) 評(píng)價(jià)有效、安全的重要組成部分之一 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-藥代動(dòng)力學(xué) 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的整理ppt 創(chuàng)新藥 新制劑（速、緩、控釋制劑） 改變途徑的制劑（可能明顯影 響安全性和有效性） 改酸根或堿基二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)涉及的新藥范圍整理ppt藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥-時(shí)曲線、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（CLs）、消除速度（Ke）等

22、藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征蛋白結(jié)合或藥物的相互影響口服制劑 - 生物利用度研究 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容整理ppt 動(dòng)物：要求嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物，至少 一種動(dòng)物與藥效、毒性試驗(yàn)一致盡量在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)口服給藥不宜用兔等食草動(dòng)物有些情況可考慮使用一種動(dòng)物二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-藥代動(dòng)力學(xué) 考慮要點(diǎn)整理ppt 生物樣品研究與分析的基本要求 靈敏度：至少能檢測(cè)出35個(gè)半衰期的血藥濃度 或能檢測(cè)出 Cmax 的1/101/20 濃度 專一性：內(nèi)源性物質(zhì)和代謝物不應(yīng)干擾樣品測(cè)定 能證明所測(cè)藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物 精密度：日內(nèi)和日間

23、的變異系數(shù)（RSD10%） 回收率：藥物的生物樣品回收率70% 標(biāo)準(zhǔn)曲線：分別制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿 中的標(biāo)準(zhǔn)曲線，求出相關(guān)系數(shù)。 生物樣品的穩(wěn)定性：樣品的予處理、貯存、凍融影響等 內(nèi)源性的藥物：注意內(nèi)源性物質(zhì)的干擾二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-藥代動(dòng)力學(xué) 整理ppt血漿蛋白結(jié)合率 - 藥物血漿蛋白結(jié)合程度和量-效關(guān)系 體外或體內(nèi)給藥后取樣的體外方法 動(dòng)物和人的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn) 至少設(shè)置3個(gè)濃度，每一濃度至少3次試驗(yàn) 藥物代謝的相互影響 探討藥物對(duì)藥物代謝酶的影響，如對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的誘導(dǎo)或抑制 多種藥物同時(shí)使用的藥物間相互作用二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-藥代動(dòng)力學(xué)

24、 整理ppt結(jié)果與分析：詳述方法學(xué)提供數(shù)學(xué)模型和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中有關(guān)吸收,分布,代謝和排泄試驗(yàn)的研究結(jié)果對(duì)出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的AUC重疊；不同動(dòng)物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較大的結(jié)果進(jìn)行分析 。對(duì)臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計(jì)提出建議。二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理-藥代動(dòng)力學(xué) 整理ppt 毒理試驗(yàn) 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)整理ppt 急性（單次給藥）毒性 長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性 致突變（遺傳毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（過(guò)敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴性等試驗(yàn)）毒理研究范圍毒理試驗(yàn) 整理ppt用藥劑量大重視預(yù)試驗(yàn)：毒性范圍較窄委托其它單

25、位研究 - 學(xué)科之間的銜接 - 提供必要的相關(guān)資料GLP要求毒理研究-共性問(wèn)題毒理研究的共性整理ppt 多大劑量/暴露量在動(dòng)物上產(chǎn)生毒性作用？ 多大劑量/暴露量在動(dòng)物上未產(chǎn)生毒性作用？ 所用的動(dòng)物相關(guān)模型是否能預(yù)示人體毒性？ 毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間？ 單次和多次給藥的作用是否不同？ 毒性反應(yīng)是否可逆？ 毒性靶器官或靶系統(tǒng)？ 所表現(xiàn)出的毒性是否是該類化合物可預(yù)期的？ 是否產(chǎn)生毒性代謝物？ 是否對(duì)毒性產(chǎn)生 適應(yīng)性調(diào)節(jié)？ 以上答案構(gòu)成了支持起始和后續(xù)臨床研究的毒理學(xué)基礎(chǔ)毒理研究-共性問(wèn)題根據(jù)臨床醫(yī)生的需要，毒理學(xué)研究需要回答以下問(wèn)題整理ppt 化學(xué)藥品：原料、制劑生物制品：制劑中藥：原料、制劑、浸

26、膏一種動(dòng)物同藥效試驗(yàn) 嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一種相關(guān)動(dòng)物 相關(guān)的、表達(dá)人受體的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或同種蛋白毒理研究-共性問(wèn)題 受試藥物試驗(yàn)動(dòng)物整理ppt 急性（單次給藥）毒性 毒理研究- 急毒 整理ppt指動(dòng)物單次給藥后引起50動(dòng)物死亡的劑量。LD50值的意義是：LD50越小表示藥物的急性毒性越大。 動(dòng)物：小鼠、大鼠等 動(dòng)物與分組：一般5組；每組10只 雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查毒理研究- 急毒 LD50試驗(yàn)整理ppt 指動(dòng)物單次大劑量給藥或在24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與

27、藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量 動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物20只；大動(dòng)物4只 雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查毒理研究- 急毒 最大耐受量試驗(yàn)整理ppt 該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量，所以該劑量被稱為最大給藥量。 具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn)。 低毒藥物，口服給藥：5g（或ml）/kg 動(dòng)物數(shù)一般 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食46小時(shí)，觀察14天，如無(wú)死亡，則無(wú)必要進(jìn)行更高劑量 如動(dòng)物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可

28、選擇較低劑量毒理研究- 急毒 最大給藥量試驗(yàn)限量試驗(yàn)整理ppt 長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性 毒理研究- 長(zhǎng)毒 整理ppt觀察動(dòng)物在給予超過(guò)臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（3-4倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等預(yù)測(cè)臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風(fēng)險(xiǎn)為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù) 毒理研究- 長(zhǎng)毒 長(zhǎng)期毒性研究目的整理ppt通常長(zhǎng)毒始于主要藥效、安全藥理、單次給藥毒性、初步藥代動(dòng)力學(xué)（如果已經(jīng)可獲得）等試驗(yàn)之后了解臨床適應(yīng)

29、證和用藥特點(diǎn)對(duì)合理設(shè)置給藥方案也是不可缺少的治療還是輔助治療藥物根據(jù)藥物特點(diǎn)，考慮動(dòng)物的選擇有些藥物側(cè)重比較毒理學(xué)的研究，如新的劑型、改變酸根或堿基、改變給藥途徑等。毒理研究- 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 基本原則整理pptl動(dòng)物的種類 常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊）l 動(dòng)物的年齡與數(shù)量 大鼠試驗(yàn)3月內(nèi)：6-8周齡； 3月：5-6周齡 犬：一般選用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年 根據(jù)試驗(yàn)周期長(zhǎng)短確定每組動(dòng)物數(shù)。原則：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求； 大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求； 一般大鼠為10-30只，雌雄

30、各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期長(zhǎng)數(shù)量應(yīng)增加，考慮恢復(fù)期數(shù)量。毒理研究- 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 試驗(yàn)動(dòng)物整理ppt給藥時(shí)間與頻率 - 臨床給藥周期的3-4倍。反復(fù)、長(zhǎng)期或植入的藥， 按最長(zhǎng)給藥時(shí)間，即嚙齒 6月；非嚙齒 9月 - 連續(xù)給藥、周期短 - 每天給藥；1個(gè)月- 6天/周 - 每天給藥時(shí)間應(yīng)一致 - 保證動(dòng)物攝入量的準(zhǔn)確性 中藥如給藥體積大，可將藥物分成 2次/日 - 不提倡采用摻食給藥，除非有穩(wěn)定性、均一性毒理研究- 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 給藥方案整理ppt給藥途經(jīng) 擬訂的臨床給藥途徑 替代途徑給藥劑量與容積 給藥劑量應(yīng)根據(jù)不同毒性的試驗(yàn)要求 根據(jù)動(dòng)物體重增長(zhǎng)調(diào)整 給藥容積

31、不宜過(guò)大，大鼠ip 1ml/100g； iv 3組 原則： 高劑量 - 動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（3月的，1/3動(dòng)物檢查中期主要指標(biāo)； 如發(fā)現(xiàn)異常可適當(dāng)增加檢查次數(shù)。毒理研究- 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 給藥方案整理ppt毒物代謝動(dòng)力學(xué)（TK）試驗(yàn)考慮要點(diǎn) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究在毒理學(xué)研究中的延伸。評(píng)價(jià)藥物的全身暴露（Exposure）狀態(tài)結(jié)合于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，測(cè)定AUC、Cmax 和Ct通過(guò)了解藥物暴露時(shí)與毒性劑量和時(shí)間的關(guān)系：評(píng)價(jià)毒理學(xué)的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全的相關(guān)性；結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步的臨床前毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息；評(píng)價(jià)動(dòng)物的耐受量，有助于解釋不同動(dòng)物種類、劑量和性別之間毒性的差異。毒理研究

32、- 毒代 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 給藥方案整理ppt 毒理研究- 致突變 致突變（遺傳毒性）整理ppt致突變（遺傳毒性）目前建立的遺傳毒性試驗(yàn)是研究機(jī)體遺傳物質(zhì)受外源性化學(xué)物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時(shí)對(duì)有機(jī)體產(chǎn)生的遺傳毒性作用。該研究方法不適用于生物制品。這些物質(zhì)不會(huì)直接與DNA或其它染色體發(fā)生相互作用。遺傳毒性試驗(yàn)包括體外和體內(nèi)檢測(cè)系統(tǒng)。兩者應(yīng)結(jié)合進(jìn)行研究。體外檢測(cè)系統(tǒng)包括細(xì)菌回復(fù)突變、微核試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變等；體內(nèi)試驗(yàn)包括骨髓微核試驗(yàn)、顯性致死試驗(yàn)等。毒理- 致突變 整理ppt 毒理研究- 生殖毒性 生殖毒性試驗(yàn)整理ppt 生殖毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響，推測(cè)對(duì)人可能的生殖毒性研究分為三段 I段（一般生殖毒性）：是評(píng)價(jià)對(duì)成年動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，評(píng)價(jià)藥物對(duì)配子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和著床的影響 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動(dòng)物在胚胎器官形成期給藥，評(píng)價(jià)藥物對(duì)親體、胚胎、胎仔發(fā)育影響 III段（圍產(chǎn)期毒性）：在妊娠動(dòng)物分娩前后給藥，評(píng)價(jià)胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對(duì)妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔發(fā)育的影響。根據(jù)臨床用藥次數(shù)、適應(yīng)證和擬用人群決定是否進(jìn)行該試驗(yàn)創(chuàng)新藥，一般可在申報(bào)臨床研究前先提供II段試驗(yàn)對(duì)于可能只給一