藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)

1、 藥物代謝動力學(xué) Pharmacokinetics 藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)簡稱藥動學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)藥物的體內(nèi)過程 藥物的體內(nèi)過程是指藥物經(jīng)過給藥部位進入直至排出機體的過程。藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代謝 (Metabolism)排泄 (Excretion)體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)一、藥物的轉(zhuǎn)運 藥物的轉(zhuǎn)運方式 藥物的吸收、分布和排泄本質(zhì)上是藥物分子在體內(nèi)跨過各部位生物膜的轉(zhuǎn)運（跨膜轉(zhuǎn)運）。被動轉(zhuǎn)

2、運(passive transport)主動轉(zhuǎn)運(active transport)其他轉(zhuǎn)運方式。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運 1被動轉(zhuǎn)運 指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進行的跨膜轉(zhuǎn)運。包括簡單擴散(simple diffusion)和濾過(filtration)。 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)藥物通過細(xì)胞膜的方式藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特 點： 轉(zhuǎn)運速度與脂溶度（lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度 (pK

3、a) 有關(guān)藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型)離子障（ion trapping） 分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)問 題某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運的特點為不需要載體不消耗能量（ATP）無飽和現(xiàn)象不同藥物同時轉(zhuǎn)運時無競爭性抑制現(xiàn)象當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運的藥物分子在膜兩側(cè)的濃度相等時達到動態(tài)平衡。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)藥物跨膜轉(zhuǎn)運主要影響因素 藥物跨膜轉(zhuǎn)運主要受到藥物的溶解性和解離性等

4、理化特性的影響。 溶解性是指藥物具有的脂溶性和水溶性。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運必須先融入生物膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，然后達到膜的另一側(cè)。 化學(xué)物質(zhì)具有脂與脂相融，水與脂難融的特點，因此脂溶性強的藥物容易跨膜轉(zhuǎn)運；而水溶性強的藥物難于跨膜轉(zhuǎn)運。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)主動轉(zhuǎn)運 2主動轉(zhuǎn)運 指藥物不依賴膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運，可以由生物膜的濃度低的向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運，形成藥物在特殊部位的高濃度聚積，因而又稱為逆濃度梯度轉(zhuǎn)運或上山轉(zhuǎn)運。 少數(shù)藥物和生命活動的關(guān)鍵離子（如Na+、Ca+、K+）依賴機體特有的載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（酶或離子泵）消耗能量ATP進行主動轉(zhuǎn)運形成濃度勢能。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)主動轉(zhuǎn)運的特點需要載體，載體對

5、藥物有特異性和選擇性；需要消耗能量；受載體轉(zhuǎn)運藥物的最大能力的限制，因而有飽和現(xiàn)象；同一載體同時轉(zhuǎn)運不同藥物時，有競爭性抑制現(xiàn)象；當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運完畢后轉(zhuǎn)運即停止。 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)其他轉(zhuǎn)運方式 3其他轉(zhuǎn)運方式 藥物還可通過易化擴散(facilitated diffusion)、胞吞(endocytosis)或胞飲(pinocytosis)、膜孔濾過(filtration through pores)、離子對轉(zhuǎn)運(ion-pair transport)等方式轉(zhuǎn)運。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)二、藥物的體內(nèi)過程 (一)吸收 藥物的吸收是指藥物由給藥部位進入血液循環(huán)的過程。 除靜脈給藥直接進入血

6、液循環(huán)外，其他血管外給藥途徑都需要吸收。常用給藥途徑吸收快慢順序依次為：氣霧吸入腹腔注射舌下含服直腸給藥肌肉注射皮下注射口服給藥皮膚貼劑。臨床上起效最快的是靜脈注射，常用于急救；最簡便、安全和常用的是口服給藥，常用于門診病人。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)(1) 口服給藥 (Oral ingestion) 吸收部位主要在小腸停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富 pH5-8，對藥物解離影響小藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)首過消除(First pass eliminaiton) 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)(二)分布(distribution) 藥物吸收后隨血液循環(huán)到達各組織器官中的過程稱為分布。脂溶

7、度 局部 pH 和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運蛋白量血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結(jié)合藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)藥物血漿蛋白結(jié)合率與競爭結(jié)合 血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物在長期用藥時可能發(fā)生具有臨床意義的藥物相互作用。 極少數(shù)血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢和安全范圍窄的藥物，如華法林和磺胺或阿司匹林的相互作用 。 兩種藥物競爭共同的血漿蛋白結(jié)合位點時,可能引起游離血藥濃度增加,作用和毒性增強。 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué) 體內(nèi)藥物 以游離型(free)和結(jié)合型(binding)兩種形式進行轉(zhuǎn)運或儲存，兩者間處于動態(tài)平衡。 游離型藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運及發(fā)揮藥理活性；結(jié)合型藥物是藥物在體內(nèi)儲存的形式并暫時失

8、去藥理活性。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)藥物分布的屏障 藥物在體內(nèi)的分布的不均勻性還表現(xiàn)在某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運而形成特殊的屏障，如血腦屏障(blood-brain barrier)血眼屏障(blood-ocular barrier)胎盤屏障(placental barrier)等。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)血腦屏障 在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。(由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成) 高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時，對藥物通透性可增加。 治療流行性腦膜炎和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，應(yīng)選用脂溶性高的藥物；相反把藥物季胺化,可阻止其進入中樞神

9、經(jīng)系統(tǒng), 減少藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué) 胎盤屏障 胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。 藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴散。 大多數(shù)藥物均能進入胎兒。 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)(三)生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)代謝部位： 主要在肝臟 其它如胃腸、肺、皮膚、腎藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)Phase I藥物結(jié)合藥物無活性 活性或藥物親脂 親水 排 泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)生物轉(zhuǎn)化后其

10、藥理活性的改變 藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變。大多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性減弱或無活性，稱為滅活(inactivation) 少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后可以被活化(activation)藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)肝藥酶 肝藥酶存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的一組能轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物質(zhì)的混合功能酶的系統(tǒng)，由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細(xì)胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)組成。 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)肝藥酶的特性選擇性低，能催化多種藥物轉(zhuǎn)化；變異性較大，常因遺傳、年齡、營養(yǎng)和疾病等機體狀態(tài)的影響而存在明顯的個體差異；酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。藥理學(xué)4藥物代謝

11、動力學(xué)影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素 1藥酶的誘導(dǎo) 2藥酶的抑制 3遺傳的多態(tài)性 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制 無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)(四)排泄 排泄 藥物及其代謝物經(jīng)機體的排泄或分泌器官排出體外的過程稱為藥物的排泄。這些器官主要是腎臟，其次是肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺等。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)1.腎臟排泄 藥物及代謝物經(jīng)腎臟排泄時先是經(jīng)腎小球濾過(glomerular filtratio

12、n)或和腎小管主動分泌(active tubule secretion)進入腎小管腔內(nèi)，此時，非離子化藥物可再透過生物膜由腎小管被動重吸收(passive tubule reabsorption)。 腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)的基底膜對分子量小于20000的物質(zhì)可自由濾過，因此，除了血細(xì)胞成分、血漿蛋白及其與之結(jié)合的藥物等較大分子的物質(zhì)之外，絕大多數(shù)游離型藥物和代謝物都可經(jīng)腎小球濾過。脂溶性高、極性小、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物容易經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞重吸收入血；藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)影響腎臟排泄的因素尿液pH值: 藥物的解離度重吸收藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué) 由腎小管主動分泌排泄的常用藥物 弱酸性藥物有丙磺舒、

13、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。 弱堿性藥物有阿米洛利、嗎啡、5羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)消除速率的類型 藥物的吸收、分布和轉(zhuǎn)化的速率都存在一級速率和零級速率兩種類型。但吸收進入體內(nèi)的藥物在分布達到動態(tài)平衡之后，轉(zhuǎn)化消除的速率決定血藥濃度的高低和效應(yīng)。因此，以下主要以消除速率為例說明其規(guī)律及相關(guān)的問題。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)1.一級速率 單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。2.零級速率 單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除。 藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)一級動力學(xué)

14、與零級動力學(xué)的關(guān)系 極少數(shù)藥物(如苯妥英、水楊酸、乙醇等)在用量大時，超過機體的消除速率的消除最大速率（極限），單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度只能按恒定的極限量消除，即零級動力學(xué)消除。隨著血藥濃度的降低，零級動力學(xué)消除可轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)消除。藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué) 血漿藥物濃度消除一半所需時間一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零級消除動力學(xué): t1/2 = 0.5 C0/k一級消除動力學(xué): t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率) = -Ke/2.303時間（h）時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變藥理學(xué)4藥物代謝動力學(xué)t1/2的意義機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；一次用藥后經(jīng)過5個t1/2后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，每間隔一個t1/2用藥一次，則給藥5個t1/2